Alix Boc Université du Québec à Montréal Bif7002 – Séminaire de Bioinformatique

Détection des transferts horizontaux de gènes : modèles et algorithmes appliqués à l’évolution des

espèces et des langues

Alix Boc

Université du Québec à Montréal

Bif7002 – Séminaire de Bioinformatique

BIF7002 – Séminaire de Bioinformatique Alix Boc

BIF7002 – Séminaire de Bioinformatique 2 Alix Boc

Sommaire

Reconstruction des arbres phylogénétiques

Transferts horizontaux de gènes

Détection des transferts de gènes complets

Détection des transferts de gènes partiels

Application en biolinguistique

Travaux futurs

Inf7212 - Introduction aux systèmes informatiques

Bif7002 - Séminaire Bioinformatique Alix Boc

Reconstruction des arbres phylogénétiques

Bif7002 - Séminaire Bioinformatique 4 Alix Boc

L’arbre phylogénétique

Inf7212 - Introduction aux systèmes informatiques

racine

ancêtres virtuels

espèces

branches

Reconstruction d’un arbre phylogénétique

AAATGATCTGCGTCAATATTATAA

GCCTGATCCTCACTACTGTCATCTTAA

ATAGGGCCCGTATTTACCCTATAG

AACTGGTCCACCCTTATACTAAAAGACGCCTCACTAGGAAGCTAA

AACTGATCTGCTTCAATAATTTAA

AAATGATCTGCGTCAATATTA---------------------TAA

GCCTGATCCTCACTA------------------CTGTCATCTTAA

ATA---------------------GGGCCCGTATTTACCCTATAG

AACTGGTCCACCCTTATACTAAAAGACGCCTCACTAGGAAGCTAA

AACTGATCTGCTTCAATAATT---------------------TAA

Alignement de séquences

• ClustalW (Higgins et al., 1994)• DiAlign (Morgenstern, 1999)• ….

• Distances • Maximum de parcimonie• Maximum de vraisemblance• Approche Bayesienne


Définitions : reconstruction d’un arbre phylogénétique

Application d’une méthode de reconstruction (méthodes de distances)

0 4 2 4 4

4 0 4 4 2

2 4 0 4 4

4 4 4 0 4

4 2 4 4 0

• Neighbor Joining• ADDTREE• Unweighted Neighbor Joining• Circular order reconstruction• Weighted least-squares• BioNJ• ….

Application d’un modèle d’évolution (méthodes de distances)

• Uncorrected Distances• Jukes Cantor• Tajima-Nei• Kimura 2 parameters• Tamura• Jin-Nei Gamma• ….


Bif7002 - Séminaire de Bioinformatique 7 Alix Boc

Problématique

Les modèles en réseau


Le transfert horizontal de gènes (Hallett et Lagergren, 2001, Boc et Makarenkov, 2003)

L’hybridation (Huson, 1998, Bryant et Moulton, 2004)

L’homoplasie et la convergence de gènes (Legendre et Makarenkov, 2002)

La duplication ancestrale et la perte partielle de gènes (Delwiche et Palmer, 1996)

1 2 3

4 5

Certains mécanismes d’évolution ne peuvent être représentés que par des modèles en réseau.

Sp1 Sp2 Sp3Sp4

Root

Le transfert horizontal de gène


Quelques méthodes pour la detection de transferts horizontaux de gènes

Hein (1993); Hein et al. (1995, 1996)

Haseler et Churchill (1993)

Page (1994); Page et Charleston (1998)

Charleston (1998)

Hallett et Lagergren (2001)

Mirkin, Fenner, Galperin et Koonin (2003)

V’yugin, Gelfand et Lyubetsky (2003)

Boc et Makarenkov (2003); Makarenkov et al. (2006)

C. Than, D. Ruths et L. Nakhleh (2008)


Détection des transferts complets

(Boc et al., 2010)



Rhodobacter

Hydrogenovibrio L2

Chromatium L

Thiobacillus fe1

Nitrobacter

Xanthobacter

Rhodobacter

Xanthobacter

Nitrobacter

Chromatium L

Thiobacillus fe1

Hydrogenovibrio L2

Arbre d’espèces Arbre de gène (e.g., rbcL)

Données : arbres phylogénétiques d’espèces et de gène sur le même ensemble d’espèces.

Trouver : nombre minimal de déplacements de sous-arbres dans l’arbre d’espèces permettant de le transformer en l’arbre de gène (=> scénario de réconciliation).

Contraintes : incorporer les règles d’évolution et maintenir la complexité algorithmique polynomiale (le problème SPR, subtree pruning and regrafting, a été montré NP-complet par Hein et al., 1996).


Exemples de règles d’évolution

Root

Root

Lineage 2Lineage 1

LGT1

LGT2

Les transferts sur la même lignée sont interdits.

Les transferts croisés sont interdits.


Le transfert entre les branches (z,w) et (x,y) de l’arbre

d’espèces T sera permis si et seulement si le sous-arbre

regroupant les deux sous-arbres affectés, et enraciné par la

branche (z,b) dans T1, est présent dans l’arbre de gène.

La contrainte de sous-arbres permet de prendre en

compte automatiquement toutes les règles d’évolution.

Règles d’évolution : 2 exemples Contrainte de sous-arbres

Cette dissimilarité mesure la différence topologique entre deux tables de

bipartitions décrivant deux arbres. Elle est définie comme suit :

où d(a,b) est la distance de Hamming entre les vecteurs de bipartitions a et b

ex: bd(T,T’)= ((2 + 1 + 2) + (2 + 1 + 1))/2 = 4.5.

d(i,j) - distance entre i et j dans l’arbre d’espèces. (i,j) - distance entre i et j dans l’arbre de gène.

Critères d’optimisation

min)),(),(( 2 i j

jijidQ

Moindres carrés


Dissimilarité de bipartitions

2/)))),();,(( ( ))),();,(( (( ''

BTb BTaBTa BTb

abdabdMinMinbadbadMinMinbd

1

3

64

25

4

5

23

16

a d

a 0

1

1

1

0

1

2

b 0

0

1

1

0

1

1

c 0

0

1

0

0

1

2

2

0

1

1

0

1

0 e

1

0

1

0

0

1

0

f

1

0

0

0

1

0

1 d

b c fe

T T’

La distance topologique de Robinson et Foulds (1981)

entre deux arbres phylogénétiques est égale au

nombre minimal d’opérations élémentaires de fusion et

de séparation de noeuds nécessaires pour transformer

un arbre en un autre.

Ex : la distance de Robinson et Foulds entre les arbres

T et T1 est égale à 2.

Robinson et Foulds

A

B

DC

E

A

B

DE

CT1T

Algorithme


Algorithme


Inférer les arbres d’espèces et de gène T et T’ sur le même ensemble d’espèces;

Enraciner T et T’ selon des évidences biologiques ou en utilisant un outgroup ou un midpoint;

Si (il existe des sous-arbres identiques avec au moins deux feuilles dans T et T’) alors Réduire la taille du problème en les réduisant à une seule espèce dans T et T’;

Sélectionner le critère d’optimisation : OC = LS (moindres-carrés), RF (distance de Robinson et Foulds), QD (distance des quartets) ou BD (dissimilarité de bipartitions);

Calculer la valeur initiale de OC entre T et T’;T0 = T;k = 1;

Tant que (OC ≠ 0){

Trouver l’ensemble de tous les THG éligibles à l’étape k (noté E_THGk); L’ensemble E_THGk contient seulement les transferts satisfaisant la contrainte de sous-arbre;

Tant que (les THG satisfaisants les conditions des Théorèmes 2 et 1 existent) { Si (il existe des THG appartenant à E_THGk et satisfaisant les conditions du Théorème 2) alors

Effectuer les opérations SPR correspondant à ces THG;

Si (il existe des THG appartenant à E_THGk et satisfaisant les conditions du Théorème 1) alors Effectuer les opérations SPR correspondant à ces THG;

}Effectuer toutes les opérations SPR correspondant aux THG satisfaisant la contrainte de sous-arbres;Calculer la valeur de OC pour identifier la direction de chaque THG;

k = k + 1;Décrémenter la taille du problème en réduisant en une arête tous les sous-arbres identiques dans Tk et T’;Calculer la valeur de OC entre Tk et T’;

}

Éliminer tous les transferts inutiles;

Algorithme : exemple


Scénario trouvé :

1 - transfert de A vers D2 - transfert de E vers B3 - transfert de C vers F

À chaque transfert est associé :• la nouvelle valeur des moindres carrés• la nouvelle distance de Robinson et Foulds• la nouvelle dissimilarité de bipartitions

L’exemple ci-dessous montre comment l’arbre d’espèces T et transformé en l’arbre de gène T1.

A

F

E

D

C

B

A

C

F

E

B

D

A

F

B

E

C

D

A

B

F

C

E

D

1

2 3

Validation


A

F

E

D

C

B

A

E

F

C

D

B

E

F

A

D

C

B

A

B

E

D

C

F

A

F

E

D

C

B

A

F

E

D

C

B

A

F

E

D

C

B

A

F

E

D

C

B80%

60%

HGT-

Detection

Déterminer le pourcentage d’apparition de chaque THG pour plusieurs réplicats de

l’arbre de gène. Les réplicats sont générés à partir des séquences.

arbre d’espèces T

n-1 réplicats de l’arbre de gène.

n scénarios de réconciliation.

La robustesse de chaque transfert est estimée par le nombre d’apparitions

dans la liste de scénarios.

Le premier arbre de gène estla référence T’.

NJ or PhyML

Validation des transferts horizontaux


))/( 100%))(

(( )(_11 1 '

T'Tij

k,ij

NkNjNi

NNN

tσtBSHGT

ijTT

Trois stratégies possibles :

1. Les séquences utilisées pour construire les arbres d’espèces et de gène sont répliquées.

2. Seules les données de séquences utilisées pour construire l’arbre de gène sont répliquées.

3. Le bootstrap des transferts peut être calculé entre deux topologies d’arbres seulement.

sinon. 0,

gène deet espècesd' arbres lespour minimalcoût de scénario le dansest si 1, , )(

'j

Ti

Tktt

k,ijσ

où NT et NT’ sont, respectivement, le nombre d’arbres d’espèces et de gène générés à partir des réplicats et Nij est le nombre de scénarios de coût minimal obtenus quand l’algorithme est appliqué à l’arbre d’espèces Ti et l’arbre de gène Tj’.

Simulations Monte-Carlo


10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Number of transfers

Det

ecti

on r

ate

(%)

RF

QD

LS

BD

LatTrans

a) 60-70% confidence

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Number of transfers

Det

ecti

on r

ate

(%)

RF

QD

LS

BD

LatTrans

b)70-80% confidence

30

35

40

45

50

55

60

65

70

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Number of transfers

Det

ecti

on r

ate

(%)

RFQD

LSBD

LatTrans

c)80-90% confidence

55

60

65

70

75

80

85

90

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Number of transfers

Det

ecti

on r

ate

(%)

RF

QD

LS

BD

LatTrans

d) 90-100% confidence

Comparaison de la stratégie basée sur BD avec LatTrans (Hallett et Lagergren, 2001).

Taux de détection en fonction du nombre de transferts.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Number of transfers

Ru

nn

ing

tim

e (s

ec)

a)

0

5

10

15

20

25

30

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Number of leaves

b)

Ru

nn

ing

tim

e (s

ec)

Exemple : évolution du gène rpl12e (Matte-Tailliez et al., 2002 )


Transferts horizontaux du gène rpl12e

Pyrobaculum aerophilum

Aeropyrum pernix

Sulfolobus solfataricus

Pyrococcus furiosus

Pyrococcus abyssi

Pyrococcus horikoshii

Methanococcus jannaschii

Methanobacterium thermoautotrophicum

Archaeoglobus fulgidus

Methanosarcina barkeri

Haloarcula marismortui

Halobacterium sp.

Thermoplasma acidophilum

Ferroplasma acidarinanus


Aeropyrum pernix


Pyrococcus furiosus

Pyrococcus abyssi







Halobacterium sp.



Arbre d’espèces Arbre du gène rpl12e

Hypothèse : des transferts du gène rpl12e seraient survenus entre les groupes des Crenarchaeota et des Thermoplasmatales (Matte-Tailliez et al., 2004).


Scénario de réconciliation retrouvé pour le gène rpl12e


Aeropyrum pernix


Pyrococcus furiosus

Pyrococcus abyssi







Halobacterium sp.



10

100

100

100

30

5594

100

100

100

72

1

3

2

4

5

74%

69%

60%

60%

55%


Détection des transferts partiels



A B C D E F

Root

A B C D E F

Root

A B C D E F

Root

Partial Transfer Complete Transfer

4

3

2

1

5

4

3

2

1

5

6

7


Transfert partiel versus transfert completContexte d’évolution

Les bactéries et les archées peuvent évoluer dans différentes conditions en s’échangeant des parties gènes, ce qui mène à la création des gènes mosaïques.

Un gène mosaïque est un allèle composé de sous-séquences provenant des espèces ou des souches différentes.

Généralisation : appliqué à l’échelle d’un génome, on peut estimer le taux de transferts horizontaux (complets et partiels) entre les espèces.

Transfert partiel : première approche


Nouvelle fonction d’optimisation qui tient compte de l’existence de plusieurs chemins et du taux de gène transféré.

Formule originale :

Formule modifiée :

min)),(()),()()1((),()(

2

)(

2

)( )(

Sij ijpathk

kij

jbpathk

kjb

Sij ijpathk iapathk

kia

kij jiljilllLQ

où (i,j) est la distance originale entre i et j; est la taille de l’arête k du chemin (ij); est la fraction

de gène transférée (0 ≤ ≤ 1);

kijl

Q (d(i, j )j

(i, j ))2

i

min

Transfert partiel : deuxième approche


A GGTAAAAGACTACCGTCTTACTTACTACACTCCAGATTATGTTGTAAAGGATACTGATATCCTA

B TTCCGTATGACTCCACAACCAGGTGTTCCACCTGAAGAGTGTGCTGCTGCTGTAGCTGCAGAAT

C CAGGTACATGGACAACTGTATGGACTGATGGACTAACAAGTCTTGACCGTTACAAAGGACGTTG

D TATCGAGCCAGTTCCAGGTGAAGATAACCAATACGTTTGTTACGTAGCTTACCCAATCGATCTC

E GAAGGATCAGTTACTAACCTATTCACTTCAATTGTAGGTAACGTATTTGGATTCAAGGCTCTAC

F TACGTCTTGAGGATCTACGTATTCCTCCTGCTTACTGTAAGACTTTCGTAGGACCTCCTCACGG

i Window size w j

Multiple sequence alignment (MSA) of size l

A

FE

DC

B

A

F

EDCB

Tree inference (e.g., using PhyML)

A

FEDCB

Partial gene tree

Species tree

HGT scenario

Set of species X

HGT inference (e.g., using HGT-Detection)

50%

90%

Algorithme

Étape 1. Inférons un arbre phylogénétique T pour un esemble d’espèces X.

Étape 2. Pour i variant de 1 à |l-w|, inférons l’arbre de gène T’ en utilisant les sous-séquences situées dans la fenêtre coulissante entre i et |i+w|. Appliquons HGT-Detection sur T et T’.

Étape 3. Établissons une liste de transferts

prédits. Les transferts entrelacés (Si,j+w .. Sj,j+w) seront considérés comme un unique transfert affectant les sites de i à |j+w|.

Complexité

)))4)_(()(

(( nInfPhyloCs

wlrO

Transfert partiel : simulations Monte-Carlo


0102030405060708090

100

1 2 3 4 5

Number of transfers

HG

T d

etec

tio

n r

ate

(a)

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5

Number of transfers

Fal

se p

osi

tive

(F

P)

rate

(b)

0102030405060708090

100

8 16 32 64

Number of species

Fal

se p

osi

tive

(F

P)

rate

1 2 3 4 5

(d)

0102030405060708090

100

8 16 32 64

Number of species

HG

T d

etec

tio

n r

ate

1 2 3 4 5

(c)

8 16 32 64 8 16 32 64

Taux de détection et taux de faux positifs en fonction du nombre de feuilles et du nombre de transferts horizontaux partiels.

Exemple : Étude de l’évolution du gène rbcL (Delwiche et Palmer, 1996)


Exemple : Étude de l’évolution du gène rbcL (Delwiche et Palmer 1996)


Mn oxidizing bacterium (S|85-9a1)

Rhodobacter Sphaeroides IXanthobacter

Alcaligenes 17707 chromosomalAlcaligenes H16 plasmidAlcaligenes H16 chromosomal

Cyanidium

PorphyridiumAntithamnion

Ahnfeltia

Cryptomonas

EctocarpusOlistodiscus

Cylindrotheca

ProchlorococcusHydrogenovibrio L2

Chromatium L

Pseudomonas

Thiobacillus ferrooxidans fe1Nitrobacter

Thiobacillus ferr. 19859Thiobacillus denitrificans I

endosymbiont

AnabaenaSynechococcus

Anacystis

ProchlorothrixSynechocystis

ProchloronCyanophora

ChlorellaBryopsis

ChlamydomonasEuglena

Pyramimonas

ColeochaeteMarchantiaPseudotsuga

NicotianaOryza

-Proteobacteria

b-Proteobacteria

-Proteobacteria

Red and Brown Plastids

Cyanobacteria

g-Proteobacteria

g-Proteobacteria

b-Proteobacteria

-Proteobacteriag-Proteobacteria

Cyanobacteria

Green Plastids

Glaucophyte Plastid

b-Proteobacteria

b-Proteobacteria

Green Type(FORM I)

Red Type (FORM I)

79

83100

100

100

83

94

68

6484

52

100

57

99

66

67

60

99

100

91

99

9750 steps

Hydrogenovibrio L1

Chromatium A46 g-Proteobacteria

64

56100

74

10081

76

98

7342

49

64

65

5132

88

60

22

Les nouveaux algorithmes ont été appliqués à l’étude de l’évolution du gène rbcL initialement décrite dans Delwiche et Palmer (1996).

Résultats : étude de l’évolution du gène rbcL (Delwiche et Palmer 1996)



Cyanidium

PorphyridiumAhnfeltiaAnthithamnion

CryptomonasEctocarpusOlistodiscusCylindrotheca

CholrellaBryopsis

ChlamydomonasEuglenaPyramimonas

ColeochaeteMarchantiaPseudotsugaNicotianaOryza

SynechocystisProchlorothrix

Anacystis

SynechococcusAnabaena

Prochlorococus

NitrobacterMn oxidizing bacteriumXanthobacterRhodobacter Sphaeroïde I

Hydrogenovibrio L1

Chromatium A

Thiobacillus ferr. 19859Thiobacillus fe1

PseudomonasendosymbiontThiobacillus denitificans IAlcaligenes 17707 ChromosomalAlcaligenes H16 ChromosomalAlcaligenes H16 plasmid

Green Plastids

Glaucophyte plastid

Cyanobacteria

g-Proteobacteria

b-Proteobacteria

-Proteobacteria

Red & Brown algae

Hydrogenovibrio L2

Chromatium L

1 76.2%

2 81.2%

4

3

5

6

8

61.4%

82.2%

48.5%

42.6%

763.4%

51.5%

9 97%


Cyanidium

PorphyridiumAhnfeltiaAnthithamnion

CryptomonasEctocarpusOlistodiscusCylindrotheca

CholrellaBryopsis

ChlamydomonasEuglenaPyramimonas

ColeochaeteMarchantiaPseudotsugaNicotianaOryza

SynechocystisProchlorothrix

Anacystis

SynechococcusAnabaena

Prochlorococus

NitrobacterMn oxidizing bacteriumXanthobacterRhodobacter Sphaeroïde I

Hydrogenovibrio L1

Chromatium A

Thiobacillus ferr. 19859Thiobacillus fe1

PseudomonasendosymbiontThiobacillus denitificans IAlcaligenes 17707 ChromosomalAlcaligenes H16 ChromosomalAlcaligenes H16 plasmid

Green Plastids

Glaucophyte plastid

Cyanobacteria

g-Proteobacteria

b-Proteobacteria

-Proteobacteria

Red & Brown algae

Hydrogenovibrio L2

Chromatium L

52% (31-424)

62%(161-414)

72%(151-532)

72% (21-524)

69% (1-524)

51% (1-484)

61% (231-474) 65%(281-532)

52% (1-214)

58%(101-404)

62% (231-474)

9

1

2

7

5

12

6

11

13

4

10

Détection des THG complets Détection des THG partiels

Conclusions


Conclusions


Dans le cadre de cette recherche doctorale nous avons apporté plusieurs contributions importantes dont :

• un algorithme efficace de détection des transferts horizontaux complets (HGT-Detection).

• une nouvelle mesure de comparaison d’arbres : la dissimilarité de bipartitions.

• un processus de validation des transferts horizontaux.

• deux algorithmes de détection des transferts partiels et d’indentification des gènes mosaïques.

L’étude de l’évolution des langues IE a montré que notre méthode peut être utile dans plusieurs domaines scientifiques.

Les méthodes relatives à la détection des transferts horizontaux de gènes sont librement accessibles à l’adresse URL suivante : www.trex.uqam.ca.

Travaux futurs



• Mesure de l’impacte des artéfacts de reconstruction et d’autres évènements d’évolution sur la détection des THG.


• Développement d’un modèle prenant en compte la duplication ancestrale et la perte partielle de gènes.

• Validation du modèle, par des simulations statistiques, de détection des transferts partiels basé sur l’optimisation par les moindres carrés.

Évolution des langues Indo-Européennes

• Validation manuelle des 1484 arbres de mots.

• Analyse de l’origine des langues Indo-Européennes.

Références

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Alix Boc Université du Québec à Montréal Bif7002 – Séminaire de Bioinformatique