Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11

N N

O

O

OH

C2H5

1 2

436

5

7 8

CH3

Nalidixic acid

Cœur et FQCœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré Sauriez vous classer (élevé, modéré

ou faible) le risque arythmogène de ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? :ces différentes fluoroquinolones ? : LomefloxacineLomefloxacine MoxifloxacineMoxifloxacine LevofloxacineLevofloxacine CiprofloxacineCiprofloxacine norfloxacine norfloxacine

Cœur et FQCœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré Sauriez vous classer (élevé, modéré

ou faible) le risque arythmogène de ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? :ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine -Lomefloxacine - Moxifloxacine ++Moxifloxacine ++ Levofloxacine +Levofloxacine + Ciprofloxacine +Ciprofloxacine + norfloxacine + norfloxacine +

Le risque de rupture Le risque de rupture tendineuse sous FQ est (vrai tendineuse sous FQ est (vrai

ou faux ?) :ou faux ?) :

Plus élevé chez les sujets les plus Plus élevé chez les sujets les plus agésagés

Non influencé par la prise de Non influencé par la prise de corticoïdescorticoïdes

Plus élevé sous ofloxacine que sous Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacineciprofloxacine

Increased risk of Achilles tendon Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial rupture with quinolone antibacterial

use, especially in elderly patients taking use, especially in elderly patients taking oral corticosteroidsoral corticosteroids

Etude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoinsEtude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoins Résultats : OR rupture tendineuseRésultats : OR rupture tendineuse

Exposition aux FQ : 4,3Exposition aux FQ : 4,3 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3> 60 ans sans corticoïdes : 5,3 > 60 ans + corticoïdes : 17,5> 60 ans + corticoïdes : 17,5 60-79 ans : 6,460-79 ans : 6,4 >80 ans : 20,4>80 ans : 20,4 >60 ans : >60 ans :

Ofloxacine 28,4Ofloxacine 28,4 Norfloxacine 14,2Norfloxacine 14,2 Ciprofloxacine 3,6Ciprofloxacine 3,6

Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003

Toxicité des fluoroquinolones …Toxicité des fluoroquinolones …

• Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca)Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca)• Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin]Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin]• Interactions: inhibition Cyt P 450Interactions: inhibition Cyt P 450• Toxicité SNC (recepteur GABA)Toxicité SNC (recepteur GABA)• Gastrointestinale Gastrointestinale • Cartilage Cartilage • Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA)Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA)• Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine,

Moxifloxacine]Moxifloxacine]• Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) :sur (VRAI ou FAUX) :

les streptocoquesles streptocoquesles entérobactériesles entérobactériesPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaBacteroides fragilisBacteroides fragilisLegionella pneumophilaLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniaeChlamydiae pneumoniaeChlamydiae pneumoniae

MIC50MIC50 (µg/mL)NAL CIP MXF

E. coliE. coli 4 0.01 0.06P. aeruginosaP. aeruginosa >64 0.25 4B. fragilis >64 2 0.25S. aureusS. aureus 32 0.5 0.03S. pneumoniaeS. pneumoniae >64 1 0.125B. anthracisB. anthracis 4 0.06 -

In vitro activity of quinolones

FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS

Inhibition multiplication/pas de mutation

Multiplication et mutations possibles

Inefficacité anti-bactérienneT>CMI

9

8

7

6

5

4

3

20 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Time (h)

Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990

Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro

Log10 CFU/mL

Tobramycine Ciprofloxacine Ticarcilline

Control0.25 MIC1 MIC4 MIC16 MIC64 MIC

B Fantin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 - 62,5 62,5 - 125 125 - 250 250 - 500 > 500

ASC/CMI

bactérioclinique

Paramètre PK/PD prédictif de l’activité de la ciprofloxacine chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères

Forrest et al., AAC 1993

% d

e su

ccès

B Fantin

Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa

.

Zelenitzky et al, JAC 2003

Probabilité de guérison >90% si:Pic/CMI> 8ouASC/CMI > 123

B Fantin

Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa

Zelenistsky et al., AAC 2005

(> 1800 mg)

CA-SFM: cc : 1 µg/mlB Fantin

Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusionsPharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions

Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo:

Pic/CMI > 12 ASC/CMI # 125 pour infections sévères de

réanimation Impact majeur de toute élévation de la CMI

sur la probabilité d’atteindre la cible.

B Fantin

Fluroquinolones : données pharmacocinétiques

Dosemg

Cmaxmg/l

CMI pourpk/CMI = 10

AUCmg.h/l

CMI pourAUIC = 125

NorfloNorfloPefloPefloCiprofloCiprofloOfloOfloLevofloLevofloMoxifloMoxifloGemifloGemiflo

400 x 2400 x 2500 x 2200 x 2

500400600

1.64.61.53.15.73.34

0.20.40.20.40.80.20.4

141081766733024

0.11.00.10.40.40.20.2

Souche R >2 mg/l

?????.......

Classez par ordre d’activité Classez par ordre d’activité croissante sur croissante sur S. pneumoniaeS. pneumoniae les les fluoroquinolones suivantes :fluoroquinolones suivantes :

Ofloxacine Ofloxacine LévofloxacineLévofloxacineGemifloxacineGemifloxacineCiprofloxacineCiprofloxacineMoxifloxacineMoxifloxacine

Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ?La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN

 SECURITE EN PROBABILISTE

2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi-vie longue, diffusion et concentration tissulaire +++

FACILITES D ’ADMINISTRATION

L ’opportunité d ’une réelle diversification de prescription/pression AB: regain de sensibilité …

Nouvelles fluoroquinolones

Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce le problème?

Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive, cutanée, S. pneumoniae ….

FQFQ CMI9CMI900

CPM90CPM90 PicPic ASC ASC 0-24 h0-24 h

Pic/Pic/CMICMI

T>CPMT>CPM ASC/ASC/CMI 90CMI 90

LevoLevo500500500x2500x2

11 88 5.75.7 48489696

5.75.7 00 48489696

MoxiMoxi400400

0.250.25 22 4.54.5 4848 1818 1818 190190

Paramètres PK/PD d’activité in vivo des fluoroquinolones anti-pneumococciques

Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/1510/15 et AUC/CMI = et AUC/CMI = 50 à 15050 à 150

D’après Hansen, AAC 2004

Quinolones antipneumococciques : Quinolones antipneumococciques : concentrations sériques et pulmonaires concentrations sériques et pulmonaires

au picau pic

mgmg

CCmama

xx mg/mg/

ll

MuqueuMuqueusese

bronchiqbronchiqueue

ELFELF MAMA

MOXMOX 400400 3,33,3 5,55,5 24,424,4 61,861,8GATGAT 400400 3,23,2 5,325,32 6,166,16 77,377,3TROTRO 200200 1,41,4 1,521,52 33 19,119,1

GREGRE 400400 1,81,822 5,325,32 27,127,1 278278

SPASPA 400/2400/20000 1,21,2 4,44,4 1515 53,753,7

LEVLEV 500500 4,94,9 6,56,5 99 41,941,9Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003

RésistanceRésistance/pneumocoque /pneumocoque (CMI (CMI >> 2 mg/l péni et 2 mg/l péni et >> 4 mg/l 4 mg/l

AMOX/CTX/CRO)AMOX/CTX/CRO) / / poumon/adultes poumon/adultes ….….(CNR, E.Varon 2007)(CNR, E.Varon 2007)

PénicillinePénicilline ≈ ≈ 4,24,2%% Amoxicilline Amoxicilline ≈ ≈ 0,70,7%% CIIIG anti-Sp CIIIG anti-Sp (CTX/CRO)(CTX/CRO) ≈ ≈ 0%0% Macrolides Macrolides ≈ ≈ 50%50% Sp et > Sp et > 80%80% si Sp péni I/R si Sp péni I/R FQ anti-Sp FQ anti-Sp (LVX/MXF)(LVX/MXF) ≈≈ 1/2%1/2% ( mais réservoir ( mais réservoir

de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux efflux ≈ ≈ 3%3% … résistance) … résistance)

Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine ≈ ≈ 0%0%

Prospective, multicentrique, randomisée, Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j)moxifloxacine ( 400 mg/j)IV/PO IV/PO vs vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j)g/j)

Seulement 10% de patients hospitalisés en Seulement 10% de patients hospitalisés en RéaRéa … …

55% de patients hypoxémiques 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)…(PaO2 < 60 AA)…

CID 2008; 46:1499-09

moxi

Chest 2005

Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM

(50%) par manque de puissance ((50%) par manque de puissance (≈ 70 pts /Gr)≈ 70 pts /Gr)….mortalité de 15/25%….mortalité de 15/25%

Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA »

Et en REA ….

Utilisez-vous une fluoroquinolone Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pour une infection respiratoire à pneumocoque de l’adulte dans ce pneumocoque de l’adulte dans ce cas ? cas ? 

NorfloxacineNorfloxacine RRCiprofloxacine Ciprofloxacine RRLévofloxacineLévofloxacine SSMoxifloxacineMoxifloxacine SS

Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance = OUI …

Echecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux (lévofloxacine)

Emergence de souches résistantes sous traitement sub-optimal et dans des conditions épidémiologiques particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)

Echecs de traitement de Echecs de traitement de PACPAC

Patients non préalablement exposés aux Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolonesfluoroquinolones

Patients préalablement exposés aux Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ :souches de sensibilité diminuée aux FQ : ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ)ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) ParC (Bas niveau de résistance aux FQ)ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ)GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ)

Davidson R, NEJM 2002; 346 : 747-750Ross JJ, NEJM 2002; 347 : 65-66Perez-Trallero, EID 2003; 9 : 1159-62Anderson KB, CID 2003; 37 : 376-81

Pathogènes liés aux Pathogènes liés aux cellules: vrai ou faux ?cellules: vrai ou faux ?

Toutes les FQ ont la même activité sur Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellulesles pathogènes liés aux cellules

Ceci n’est vrai que pour LegionellaCeci n’est vrai que pour Legionella La moxifloxacine est la plus active sur La moxifloxacine est la plus active sur

mycoplasme et Chlamydiamycoplasme et Chlamydia La ciprofloxacine est la moins active sur La ciprofloxacine est la moins active sur

Mycoplasme.Mycoplasme. Aucune fluoroquinolone n’est aussi Aucune fluoroquinolone n’est aussi

active que l’érythro sur mycoplasmeactive que l’érythro sur mycoplasme

« Atypiques »« Atypiques »M. M.

pneumoniaepneumoniae(n=31)(n=31)

C. pneumoniaeC. pneumoniae(n=11)(n=11)

L. pneumophilaL. pneumophila(n=85)(n=85)

CMI50 (µg/ml)CMI50 (µg/ml)MoxifloMoxiflo 0.120.12 0.060.06 0.0160.016LevoLevo 11 0.12- 0.50.12- 0.5 0.0080.008CiproCipro 22 0.25- 40.25- 4 0.0080.008OfloOflo 11 0.50.5 0.0150.015DoxyDoxy 0.250.25 0.250.25 --ErythroErythro 0.0150.015 -- 11ClarithroClarithro -- 0.030.03 0.060.06AzithroAzithro -- 0.120.12 0.50.5RifampRifamp -- -- 0.0080.008

???????.........???????.........

L PL P

Legionella pneumophilaLegionella pneumophilaAntibiotiqueAntibiotique

CMI (mg/L)CMI (mg/L) % de viabilité (% de viabilité (± ET)± ET) à à50%50% 90%90% ExtrêmesExtrêmes 11CMICMI 88CMICMI

LévofloxacineLévofloxacine 0,010,01 0,030,03 0,01-0,030,01-0,03 0,18 ± 0,0290,18 ± 0,029 0,044 ± 0,00040,044 ± 0,0004

MoxifloxacineMoxifloxacine 0,030,03 0,060,06 0,01-0,060,01-0,06 0,64 ± 0,1740,64 ± 0,174 0,044 ± 0,0030,044 ± 0,003

CiprofloxacineCiprofloxacine 0,030,03 0,030,03 0,01-0,060,01-0,06 0,973 ± 0,1760,973 ± 0,176 0,117 ± 0,0500,117 ± 0,050

ErythromycineErythromycine 0,50,5 1,01,0 0,12-1,00,12-1,0 32,49 ± 3,6632,49 ± 3,66 26,07 ± 3,9426,07 ± 3,94

AzithromycineAzithromycine 0,250,25 2,02,0 <0,06-2,0<0,06-2,0 25,97 ± 5,7225,97 ± 5,72 19,25 ± 5,219,25 ± 5,2

ClarithromycinClarithromycinee 0,030,03 0,060,06 0,03-0,060,03-0,06 28,87 ± 4,2728,87 ± 4,27 22,4 ± 3,9522,4 ± 3,95

TélithromycineTélithromycine 0,120,12 0,250,25 0,01-0,250,01-0,25 11,61 ± 3,6611,61 ± 3,66 8,25 ± 3,878,25 ± 3,87 Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines,

carbénicilline, uréido-pénicilline (carbénicilline, uréido-pénicilline (ββ-lactamase)-lactamase) Actuellement pas de résistance acquise en FranceActuellement pas de résistance acquise en France

MacrolidesMacrolides FluoroquinolonesFluoroquinolones RifampicineRifampicine

Stout, IJAA 2005

Légionellose: Macrolides ou Légionellose: Macrolides ou quinolones?quinolones?

Meilleure activité intrinsèque globalement pour Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolonesles nouvelles quinolones

Meilleure activité pour les nouveaux macrolidesMeilleure activité pour les nouveaux macrolides Azithromycine supérieure aux autres macrolidesAzithromycine supérieure aux autres macrolides Nouvelles quinolones montrent une meilleure Nouvelles quinolones montrent une meilleure

clearanceclearance bactérienne (modèles animaux) bactérienne (modèles animaux) InflammationInflammation: inférieure pour azithromycine et : inférieure pour azithromycine et

supérieure pour erythromycine, intermédiaire supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQavec FQ

Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs macrolidesmacrolides

CID, 2005, 40: 800-6

Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée > monothérapie???> monothérapie???

Macrolide + rifampicine: traitement standard Macrolide + rifampicine: traitement standard Synergie macrolide + fluoroquinolone (Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitroin vitro, ,

modèles…)modèles…) Antagonisme Antagonisme in vitroin vitro Fluoroquinolone + rifampicine … Fluoroquinolone + rifampicine … Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicineRisque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la

combinaison pefloxacine et erythromycinecombinaison pefloxacine et erythromycine Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide

ou rifampicine les ou rifampicine les 5 premiers jours5 premiers jours (Consensus 2006)(Consensus 2006)

Fluoroquinolones anti-Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC: oui...non??pneumococciques et PAC: oui...non??

NON car:

Pas d’impasse thérapeutique avec les B-Lactamines

Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques

Tolérance

Coût

Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance

Echecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt

Impact en terme écologique (flores, Sp…?)« FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams CHEST 2001; 120: 1771-5

Nouvelles FQ anti-pneumococciques: Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUIOUI = = laquelle et quand?laquelle et quand?

« La meilleure »:« La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de chargemutants de 1er niveau/dose de charge

PAS siPAS si: : Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCOTtr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing homerécurrentes)/nosocomiale/nursing home

Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta-Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta-lactamines…. lactamines….

Allergie grave aux B-LactaminesAllergie grave aux B-Lactamines

Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? ….Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? ….

Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)….« high dose-short course »: 5j)….qualité de vie…qualité de vie…

Traitement PAC sévère Traitement PAC sévère (Conf Cons 06)(Conf Cons 06)

Si association probabiliste avec Beta-Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans PAV tardive: aminoside lactamine dans PAV tardive: aminoside

ou fluoroquinolone?ou fluoroquinolone? Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ > Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ >

aminosidesaminosides Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries,

P.aeruginosa: aminosides > FQ P.aeruginosa: aminosides > FQ épidémiologie locale épidémiologie locale Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles

avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connusavec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day » Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day »

/Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance …/IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance …

Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactériebactérie

Paramètres pharmacodynamiques Paramètres pharmacodynamiques des FQdes FQ

Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides aussi) aussi)

Effet post antibiotique court = pas de « once a Effet post antibiotique court = pas de « once a day »day »

Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerteun matériau inerte

Augmentation des CMIs des FQ à pH acide Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevéeMg à concentration élevée

Augmentation des concentrations dans le poumon Augmentation des concentrations dans le poumon infectéinfecté

Diminution de la libération d ’endotoxine….Diminution de la libération d ’endotoxine….

P. aeruginosa

http://www.onerba.org

Réseau C-CLIN Paris-Nord

2004 Homme

Type de prélèvement / I nfection : Bactériémies nosocomiales

Méthode de mesure : disques ou CMI

Région : France Service / Elevage : Hôpital % de souches Antibiotique Total

Souches S I R Ticarcilline 0 0 168 71% 0% 29% Ceftazidime 0 0 168 85% 0% 15% Imipénème 0 0 168 76% 0% 24% Amikacine 0 0 168 82% 0% 18% Ciprofloxacine 0 0 168 64% 0% 36%

S. pneumoniaeS. pneumoniae : impact des mécanismes de : impact des mécanismes de résistancerésistance

SouchesSouchesisogéniquesisogéniques

CMI (µg/ml)CMI (µg/ml)PEPEFF

NONORR CIPCIP SPXSPX LVXLVX MXMX

FF

R6R6 88 88 11 0.250.25 11 0.10.12525

TrGyrATrGyrA 88 88 1-21-2 11 11 0.5-0.5-11

TrEffTrEff 88 3232 44 0.250.25 22 0.10.12525

TrParCTrParC 6464 128128 44 0.50.5 22 0.20.255

TrParC+GyrTrParC+GyrAA

121288 128128 32-32-

64648-8-

1281288-8-

1281282-2-

128128

Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002

R si CMI > 2 mg/l …

S. pneumoniaeS. pneumoniae : : résistance aux FQ (IRBA) en Francerésistance aux FQ (IRBA) en France

AnnéeAnnéeN N

souchessouches

Mécanisme de résistance (%)Mécanisme de résistance (%)

ParCParC EffluxEffluxParC+EfflParC+Effl

uxux GyrAGyrAParC+GyParC+Gy

rArA TotalTotal2000 - 2000 - 20012001 675675

9 9 (1,3)(1,3)

6 6 (0,9)(0,9) 2 (0,3)2 (0,3) 00 7 (1,0)7 (1,0)

24 24 (3,5(3,5))

20022002 96596514 14

(1,5)(1,5)8 8

(0,8)(0,8) 1 (0,1)1 (0,1) 00 14 (1,5)14 (1,5)37 37

(3,8)(3,8)

20032003 9689689 9

(1,0)(1,0)8 8

(0,9)(0,9) 2 (0,2)2 (0,2) 00 9 (1,0)9 (1,0)28 28

(3,1)(3,1)

20042004 98098010 10

(1,0)(1,0)17 17

(1,7)(1,7) 1 (0,1)1 (0,1) 00 8 (0,8)8 (0,8)36 36

(3,7)(3,7)CMI extrêmes, CMI extrêmes,

mg/Lmg/LLévofloxacineLévofloxacine 1 – 21 – 2 2 – 162 – 16 -- 4 – 324 – 32

MoxifloxacineMoxifloxacine 0,12 - 0,250,12 - 0,25 0,50,5 -- 2 - ≥82 - ≥8

Varon et al. Ricai 2005A détecter sur l’antibiogramme

à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)

Hoiby, Lancet 1997

0

50

100

150

200

250

300

AU

C/M

IC ra

tio

TotalUnbound

100100

2525

Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87)Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36

Fluoroquinolone AUC/MICFluoroquinolone AUC/MIC9090ratios for ratios for S. pneumoniaeS. pneumoniae

Chest 2005

Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study

A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau,

T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri

ECCMID 2006

Neuhauser et al., JAMA 2003

1994-2000>35000 souches

CHV: 17%

Activité Activité in vitroin vitro des des ββ-lactamines sur -lactamines sur S. pneumoniae S. pneumoniae isolés de isolés de bactériémies > 15 ansbactériémies > 15 ans

(CNRP, Rapport d’activité 2004)

ββ-lactamine-lactamineCMI CMI

critiques*critiques* ((µg/ml)µg/ml)

%%

SS RR SS II RR

PénicillinePénicilline 0,060,06 > 1> 1 58,558,5 33,033,0 8,58,5

AmoxicillineAmoxicilline 0,50,5 > 2> 2 74,374,3 25,425,4 0,30,3CéfotaximeCéfotaxime 0,50,5 > 2> 2 86,386,3 13,713,7 00*Ca-SFM 2005

0,8%0,3%0,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

<=0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4CMI (µg/ml)

PénicillineAmoxicillineCéfotaxime

2003 (n=634)

Thomas Ray G et al., CID 2005; 41: 441-9

% R

Cipro days of useper 1000 pts-days

Paramètres PK-PD

0 3 6

5

4

3

2

1

Con

cent

ratio

n (m

g.L-1

)

Temps (h)

MPC

AUCmsw CMI

MSW : Mutant Selection Window

12

Cmax

Monothérapie ou Monothérapie ou association ?association ?

Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non-aveugle – résultatsétudes - non-aveugle – résultats

LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%...démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%...

MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venantrésultats de type « PAC hospitalisées » tout venant

Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)

Les associations demeurent légitimes en 1ère intention Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)(LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)