ANEMIES HEMOLYTIQUES MEDICAMENTEUSES

Dr Delphine Renard, Pharmacologie clinique, CHUV Formation ARL, 27.03.14, Yverdon

PLAN

!  1. Vignette

!  2. Anémie hémolytique non immune

!  3. Anémie hémolytique immune

!  4. Retour à la vignette

!  5. Messages à retenir

VIGNETTE !  Patient de 71 ans

!  Dépendance sévère à la nicotine

!  Troubles cognitifs

!  Ostéoporose fracturaire (vertèbres lombaires)

!  Douleurs chroniques

VIGNETTE !  Chute à domicile

!  Relevé par son épouse

!  Faiblesse persistante de la jambe gauche

!  Hospitalisé en urgence

!  L’imagerie cérébrale est normale

!  Hb d’entrée 95 g/l

Que voulez-vous savoir?

SUITE

!  Hb précédente 122 g/l deux ans auparavant !  réticulocytes dans la norme !  ferritine 160 microgr/l !  folate 52 nmol/l !  vitamine B12 283 pmol/l !  LDH 170 U/l !  créatinine 126 micromol/l (57 deux ans auparavant) !  calcémie corrigée 2.79 mmol/l

TRAITEMENT A LA MAISON

!  paracétamol (Dafalgan) !  étoricoxib (Arcoxia) !  diclofénac (Voltarène) !  ésoméprazole (Nexium) !  mémantine (Axura)

HOSPITALISATION

MYELOME MULTIPLE

!  Prolifération de plasmocytes dans la moelle osseuse !  Destruction osseuse, anémie, hypercalcémie !  Radiothérapie sur le rachis lombaire (5 traitements) !  Traitement ciblé:

!  dexaméthasone 20 mg / semaine !  lénalidomide (Revlimid) 15 mg / jour 21 jours sur 28

J4 post début du traitement

!  Hb 74 g/l !  réticulocytes 72 pour mille, absolus 210 G/l !  LDH 783 U/l !  bilirubine totale 26 micromol/l !  haptoglobine indétectable !  Coombs direct positif (complément)

Faut-il incriminer un médicament?

Anémie hémolytique non-immune

Physiopathologie

!  Erythrocytes naturellement sensibles au stress oxydatif !  Formation physiologique de méthémoglobine (Hb-Fe3+) !  Normalement à hauteur de 1% environ

!  Anémie induite par médicaments: !  effet oxydatif de la substance mère !  effet oxydatif d’un métabolite !  production de radicaux libres durant le métabolisme

!  Cibles: hémoglobine + membrane cellulaire

Le plus souvent globules rouges fragilisés par déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Déficit en G6PD = moins de régénération du NADPH = moins d’agents réducteurs pour faire face au stress oxydatif

Epidémiologie

!  400 millions de personnes avec déficit en G6PD !  Sensibilité dépend

!  du type de mutation !  de l’ampleur du déficit

!  Nombreux médicaments incriminés !  Infection = facteur de confusion !  Pas de consensus sur médicaments à éviter

Médicaments impliqués

!  Médicaments à éviter chez patients déficients en G6PD selon revue récente: !  Nitrofurantoïne (antibactérien pour infection urinaire) !  Primaquine (antimalarique) !  Dapsone (antibactérien, lèpre, P. jirovecii) !  Rasburicase (hyperuricémie sur ttt antitumoral) !  Bleu de méthylène (méthémoglobinémie) !  Bleu de toluidine (agent diagnostique)

!  Youngster et al. 2010

!  Autres pourvoyeurs reconnus:

!  Ribavirine (anti hépatite C) !  Anesthésiques locaux !  Paraquat (herbicide)

Anémie hémolytique immune

! 

Epidémiologie !  Premiers cas rapportés dans les années 50 !  Documentation médiocre !  Rapport de causalité incertain !  1 cas par million de personnes? !  Facteurs de risque? - rien d’étayé

!  Plus de 130 médicaments incriminés !  méthyldopa !  pénicillines et céphalosporines !  AINS !  quinine/quinidine

Clinique

!  Baisse subite d’hémoglobine suivant une exposition médicamenteuse

!  Hémolyse confirmée !  Après une 1e exposition:

!  Délai de plusieurs jours !  En pratique, incriminer les médicaments reçus dans les 2 semaines

qui précèdent !  Médicament pris au long cours: exceptionnel

!  Réexposition: anémie peut être immédiate !  A long terme?

!  Anticorps peuvent persister des années !  Après leur disparition?

!  S’intéresser à toutes les substances prises par le patient - y compris non prescrites!

!  Exposition aux antibiotiques parfois cachée !  dose unique péri-opératoire !  dans la viande consommée...

!  Pas d’influence de la voie d’administration, de la dose ni de la durée, sauf pour pénicillines (iv haute dose)

!  Hémolyse discrète à modérée, mais sévère pas impossible

!  Si complément impliqué: en général plus aigu et plus grave

Anticorps dirigés non contre les globules rouges mais contre le médicament !  Toxiques pour les globules rouges dans la mesure où le

médicament est fortement lié aux globules rouges !  Exemple: oxaliplatine

(le platine libéré se lie de manière irréversible aux globules rouges)

Démarche diagnostique

!  Tests sérologiques: !  en général pas standardisés !  haute complexité car

!  différents mécanismes et donc différentes méthodologies décrites pour différents médicaments

!  pour un médicament donné, plusieurs mécanismes possibles

!  requièrent un laboratoire de référence !  n’établissent pas à 100% un lien de causalité

Traitement

!  Arrêt du ou des médicament(s) incriminé(s) !  Prise en charge de l’anémie en tant que telle !  Récupération attendue en 2 semaines environ !  Corticoïdes discutables, éventuellement si hémolyse

prolongée

Retour vignette - Imputabilité

!  Pas d’argument pour origine infectieuse !  Pas d’argument pour fragmentation !  Nouveaux médicaments:

!  pipéracilline-tazobactam !  ponctuel, 16 jours auparavant

!  énoxaparine !  continué alors que l’hémolyse se résout

!  dexaméthasone !  continué alors que l’hémolyse se résout

!  lénalidomide

!  Se lie à une protéine «cereblon» qui fait partie du complexe ubiquitine-ligase E3

!  Effet immunomodulateur et antiangiogénique !  Indiqué dans myélome multiple et syndrome

myélodysplasique !  Dose initiale recommandée 25 mg/j !  Effets indésirables fréquents = thrombocytopénie et

neutropénie !  Anémie hémolytique occasionnelle selon le fabricant !  3 rapports de cas dans la littérature

!  Incriminé par les hématologues !  Arrêté à J6 !  Evolution ensuite favorable:

!  LDH 257 U/l à J15 !  Haptoglobine normale à J20 !  Hb 115 g/l à J25

!  Imputabilité jugée probable

MESSAGES A RETENIR

!  Inclure médicaments dans le diagnostic différentiel !  Mais diagnostic d’exclusion !  Evaluation de l’imputabilité

!  démarche structurée !  investigations exhaustives

!  Rarement des certitudes!

PHARMACOVIGILANCE

!  Annoncer les effets indésirables graves / < 5 ans !  Même s’ils ne sont que soupçonnés !  «Feuille jaune» : www.swissmedic.ch !  021 / 314 41 89

littérature

!  Anémie hémolytique non immune !  Youngster I et al. Medications and glucose-6-phosphate

dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Safety 2010;33(9):713-26.

!  Anémie hémolytique immune !  Salama A. Drug-induced immune hemolytic anemia.

Expert Opinion in Drug Safety 2009;8(1):73-9.

!  Allergies médicamenteuses !  Hausmann O et al. Etiology and pathogenesis of adverse drug

reactions. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger 2012, vol. 97, pp 32-46.

MERCI DE VOTRE ATTENTION

!  Hypothèse du haptène !  Haptène = médicament (petite taille, <10’000 kDa) !  Antigène = haptène + protéine

!  Hypothèse du néoantigène !  Interaction entre médicament et membrane cellulaire !  Ou entre métabolite et membrane cellulaire !  Formation de «néoantigènes», +/- stables

!  Hypothèse «pharmacologique» !  Stimulation directe du récepteur des cellules T

!  Test direct à l’antiglobuline = Coombs direct !  1. Mise en présence antiglobuline et globules rouges

!  positif lorsque l’antiglobuline met en évidence des anticorps liés aux globules rouges

!  ces anticorps peuvent être des immunoglobulines seules ou liées au complément (C3)

!  «vraie» liaison ou adsorption non spécifique?

!  2. Elution !  élimination des anticorps non liés !  traitement par solution acide pour détacher les anticorps liés !  les récolter et les tester sur des globules rouges «naïfs»

!  Les globules rouges «tapissés» d’anticorps sont reconnus et détruits par les macrophages du système réticulo-endothélial (rate et foie) = «hémolyse extravasculaire »

!  Les globules rouges sont détruits dans la circulation sanguine déjà = «hémolyse intravasculaire» !  le plus souvent lors d’activation du complément !  toujours hémoglobinurie dans ce cas

!  Les deux types d’hémolyse peuvent cohabiter !  par exemple lors d’activation du complément

!  DDAB = drug dependent antibodies !  cas le plus fréquent !  pénicillines et céphalosporines !  ne réagissent avec les globules rouges qu’en présence du

médicament = !  soit le médicament tapisse les globules rouges !  soit il se trouve dans le sérum !  soit on le récupère à but diagnostique dans l’urine du patient ou de

volontaires traités

!  le test de l’éluat est donc négatif

!  DIAB = drug independent antibodies !  moins courant !  par exemple fludarabine, méthyldopa !  réagissent avec les globules rouges indépendamment de la

présence du médicament ou d’un métabolite !  le test de l’éluat est donc positif !  leur production est déclenchée par l’exposition au

médicament, après quoi ils induisent une anémie hémolytique autoimmune, comme après exposition à certains agents infectieux

Syndrome hémolytique-urémique

Epidémiologie et terminologie !  Triade (complète ou non…)

!  Anémie hémolytique !  Thrombocytopénie !  Insuffisance rénale aiguë

!  Typique (90%) !  Après diarrhées à E. coli O157:H7 !  Touche essentiellement les enfants <3 ans

!  Atypique (10%): sans prodrome de diarrhées !  Etiologie souvent inconnue !  Infectieuse !  Génétique !  Médicamenteuse

Causes médicamenteuses

!  Causalité souvent incertaine !  Toxicité directe ou immunologique !  Clinique et pronostic hétérogènes !  Médicaments impliqués

!  Anticancéreux: mitomycine, bléomycine, cisplatine !  Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, interféron !  Anti-agrégants: clopidogrel, ticlopidine !  Quinine/quinidine

!  Traitement !  Arrêt du médicament !  Plasmaphérèse: pas de données probantes