Anomalies chromosomiques chez des patients présentant un retard mental

·ANOMALIES CHROMOSOMIQUES CHEZ DES PATIENTS PRESEN-TANT UN RETARD MENTAL SANS CAUSE ANATOMIQUE EVIDENTE

GANGBO F.', LALEYE A.', SILEU N. 1, ADJAGBA M. 1, DARBOUX R.1, PARMA J. 2 et DELNESTE D. ~1- Unité de Biologie humaine, Faculté des Sciences de la Santé; 01 BP 188 Cotonou; 2- Laboratoire de Génétique et Oncologie Moléculaire;

Université Libre de Bruxelles ; 3- Laboratoire dé Cytogénétique; Université Libre de Bruxelles

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RESUMEAu cours de ce travail mené de novembre 2000 à juin 2001 sur 42 patients présentant un retard mental ou un troubledu développement sans cause évidente, nous avons réalisé des caryotypes constitutionnels et recherché des muta-tions XFRA sur des extraits d'ADN. Le caryotype en bandes G effectué a mis en évidence.' 8 cas de trisomie 21, 2 casde trisomie 21 associée à une inversion péricentrique du chromosome 9, 2 cas d'inversion isolée du chromosome 9,un chromosome surnuméraire non encore identifié, une duplication partielle associée à un anneau du chromosome 15." n'y avait pas de mutation X fragile dans notre série. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans le diagnosticdu retard mental chez nous et mérite d'être poursuivi sur un échantillon plus grand.Mots clés.' Retard mental, anomalies chromosomiques, trisomie 21, inversion péricentrique, anneau du 15

/'r-----------------------------------------------------------------------------------~SUMMURYln this study induced between November 2000 and june 2001, cytogenetic studies were performed in 42 patientsbecause of mental retardation or development trouble. Caryotype performed ln blood cultures and FRAXA mutationresearched by DNA extract have shown : eight trisomy 21, two trisomy 21 associated to chromosome 9 péricentricinversion, two chromosome 9 isolated inversion isolée, one supernumerary chromosome, one partial duplication asso-ciated to chromosome 15 ring. X fragil were not found. This important research for mental retardation diagnosis whichhave to be repeat witt: an more important sample.Kevs words : Mental retardation, cbromosomic abnormalities, tttsomy 21; pericentric inversion; chromosome 15 ring

INTRODUCTIONLe retard mental (RM), insuffisance des facultés qui

déterminent le niveau global de l'intelligence de l'enfant,est défini selon la classification de American PsychiatrieAssociation 1994/96, par trois critères : un fonctionne-ment intellectuel inférieur à la moyenne, un déficit conco-mitant ou une altération du fonctionnement adaptatif

~ actuel et un début avant l'âge de 18 ans [1].

Il est souvent mal vécu par les familles et, bien quetouchant 60 millions de personnes de par le monde, peude structures s'en occupent dans notre pays.

Bien que multiples, ses étiologies restent à 50% incon-nues dans nos contrées où l'arsenal diagnostic est limité.Des anomalies génétiques, qu'elles soient chromoso-miques ou géniques sont incriminées dans certains RM[2-3]. Les retards mentaux liés au sexe représentent lescauses les plus fréquentes de retards héréditaires; leurfréquence est de l'ordre de 1 pour 1000 garçons et lescaryotypes peuvent être pathologiques [4-5].

De plus, l'incidence des réarrangements cryptiquesest de 1 pour 5000, soit deux fois l'incidence des anoma-lies chromosomiques visibles, excepté la trisomie 21.

L'objectif de ce travail était de rechercher des anoma-lies génétiques chez des personnes souffrant de retardmental sans cause évidente.

MATERIEL ET METHODESJi s'agit d'une enquête prospective transversale qui

s'est déroulée de novembre 2000 à juin 2001 sur unepopulation de handicapés mentaux, Ont été inclus, lespatients présentant un retard mental ou un trouble dudéveloppement (essentiellement un retard psychomoteurpour les enfants les plus jeunes) ayant débuté avant l'âgede 18 ans. Ont été exclus tous les handicapés mentauxchez qui l'interrogatoire a révélé une cause pouvant expli-quer le retard mental (toxoplasmose congénitale, réani-mation prolongée à la naissance, méningite dans la peti-te enfance, etc ... ).

Au terme de cette sélection, sur 403 handicapés men-taux examinés nous avons retenu 47 patients répondantà nos critères.

2-1 Variables étudiéesTrois variables ont été étudiées:• le caryotype• l'âge des mères des enfants dont le caryotype était

anormal• la mutation FRAXA a été recherchée par la quantifi-

cation du nombre de répétition de triplets CGG dans larégion Xq23 chez les patientes qui ne présentaient pasd'anomalie chromosomique et chez les patients dont lephénotype présentait deux au moins des trois critères dusyndrome FRAXA.

~3, .Le Bénin Médical N° 24 - Année 2003

Anomalies chromosomiques chez des patients présentant un retard mental

2-2- TechniquesLes prélèvements ont été effectués au laboratoire de

cytogénétique de l'Unité de Biologie Humaine de laFaculté des Sciences de la Santé. 10 ml de sang veineuxprélevés au pli du coude ont été répartis dans deux tubes,l'un contenant de l'héparine sodium en vue de faire uncaryotype et l'autre de l'EDTA pour une extraction d'ADN.De ces 10 ml de sang:••• 3 à 5 ml ont servit à la réalisation du caryotype ; ils

ont été mis dans un tube héparine puis dans 5 ml demilieux de culture pendant 72 heures environ. La culturea été arrêtée avec de la Colcémide diluée à 10%. ---+----------------------Le détail de la technique est décrite dans Sileu, N_o_m_b_r_e_d_e_t_ri_p_le_t_s_C_G_G _2001. Les lames ont été observées au microsco-pe Olympus BH-2 connecté à un analyseurd'image de marque Cytovision par l'intermédiaired'une caméra VHF.•••5 à 7 ml ont servi à l'extraction d'ADN; pour

,-.. cela, ils ont été prélevés dans des tubes EDTA

3- RESULTATS3-1- Résultats des caryotypesSur 42 cas, 28 caryotypes étaient normaux et

14 étaient pathologiques.

3-2- Résultats de la recherche de l'X fragileDans notre échantillon, le nombre de répétition des tri-plets CGG est situé dans les limites de la normale : eneffet, le nombre de triplets CGG varie autour de 30 à 49.Ainsi, aucun patient ne présentait de mutation de larégion Xq23 (tableau III). Nous avons connu deux échecsd'amplification.

TABLEAU Will : le nombre de triplets CGG parpatients et par sexe

TOTAL

Femmes Hommes Total

1 1 20 2 21 0 11 0 11 2 31 0 13 1 40 1 1

8 7 15

Echec d'amplification2929-3029-313030-313149

Parmi, les caryotypes pathologiques, venaient en têteles cas de trisomie 21. Nous avions obtenus égalementdes cas d'inversion du chromosome 9 isolés ou associésà la trisomie 21 (tableau 1).

4- DISCUSSION4-1- Par rapport aux anomalies chromosomiques.; La trisomie 21Les 14 caryotypes pathologiques représentent un taux

de 37% ; ce taux est équivalent à ceux de Hou à TaiwanTABLEAU WI: Répartition des caryotypes en 1998, Cora en Turquie et Stromme en Norvège [4-5].

pathologiques____________________ --; __ ...:.P-=a~rmices 14 caryotypes pathologiques, nous avions 8

Total cas de trisomies 21 ; ce taux de 19,04% obte-nu est comparable à ceux de la littérature quivarient de 10,8 à 34,01 %. [4-5]. La majorité

8 des trisomiques 21 est de sexe masculin: 51 garçons et 3 filles, résultat conforme à ceux2 retrouvés dans la littérature [4-5].1

Type d'anomalie Hommes

Il y avait une concordance entre les phéno-types et celui du caryotype dans six cas (6 cas/ 8) ; ce qui n'était pas les 2 trisomiques 21 ;suivants:

pour l'un des cas, le phénotype était en faveur d'une tri-somie 21, tandis que le caryotype s'était révélé normal,à deux reprises; nous avions observé plutôt la présen-ce d'un chromosome surnuméraire. C'est grâce à latechnique d'hybridation par fluorescence in situ (FISH)avec des sondes de locus spécifiques que le diagnosticde trisomie 21 a été retenu* pour le deuxième cas, le phènotype était normal tandis

~-------------------~~~-----quelecaryotypeavaürévélélap~sence8 de trisomie 21.

NombreTrisomie 21 5Chromosome surnuméraire o

Structure Inversion du chromosome 9 1Chromosome 15 en anneau 1

Association d'anomaliesTrisomie 21+ inversion du chromosome 9 1

Femmes

311o1 2

TOTAL 8 14

L'âge moyen des mères des patients trisomiques étaitde 36 ans. La répartition des âges maternels figure dansle tableau II.

TABLEAU WII : Répartition de l'âge des mèresd'enfants trisomiques

d'ordre 2 3 4 5 6 7Age de la mèreen années 25 31 34 38 38 35 45 40 L'âge maternel moyen au moment de------------_------_---r la naissance de nos patients était de '36

ans tandis que pour Cora en Turquie [4], il est de 26,2 ±5 ans.

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* L'inversion du chromosome 9L'inversion du chromosome 9 est une anomalie chro-

mosomique fréquente dans la population, 1 à 3% de casdans la population générale [6-7]. Cette inversion estassociée à des désordres de type psychotiques [8] dansle syndrome de Goldenhar [9]. Elle est létale à l'étathOmozygote et sa transmission se fait selon les lois deMendel. Aucun phénotype ne lui est particulièrementassocié.

~Les deux patients porteurs de cette inversion étaienthétérozygotes. Le caryotype de leur mère était normal,cette inversion du chromosome 9 peut être de novo oud'origine paternelle; toutefois, nous n'avons pas réalisé lecaryotype paternel pour éliminer une origine paternelle.

La revue de littérature révèle peu de cas de cetteassociation probablement parce que des cas similairesantérieurs étaient passés inaperçus.

r>

* Le cas de chromosome 15 en anneauIl s'agit d'un enfant actuellement agé de 2 ans et demi,

adressé pour retard psychomoteur. Le chromosome 15en anneau est une anomalie chromosomique qui associe: un retard de croissance sévère, un retard mental et desdysmorphies mineures [10-11]. Le pronostic vital n'estpas menacé. Smith et collaborateurs [12] rapportent uncas familial d'anneau du chromosome 15 et où le plus

agé de la famille a 59 ans et ne souffre d'aucune patho-logie liée à son anomalie. Cependant, les hommes sontgénéralement infertiles. L'administration d'une hormonede croissance de synthèse aide à l'acquisition d'une sta-ture adulte convenable [11-13].

4-2- Par rapport à la recherche d'amplificationdes triplets CGG

D'autres auteurs ont trouvé des taux de patients X fra-gile au sein des populations de retardés mentaux sanscause connue allant de 1,7 à 5%. Notre résultat concordeavec les données de la littérature, notamment ceux deGonzalez au Mexique, Irwin et Stromme en Norvègepubliés en 2000 [14-15].

La taille la plus fréquente retrouvée dans notre sérieétait de 31 triplets CGG ; cette taille est légèrement supé-rieure à la taille de 29 triplets obtenue dans une étudeayant comparé le nombre de répétition de triplets CGG ausein d'une population d'individus normaux et celui d'indi-vldus retardés mentaux.

5- CONCLUSIONCe travail illustre l'importance de la recherche des

maladies génétiques chez les patients souffrant de retardmental. Il ouvre des perspectives nouvelles et mérited'être suivi par une autre étude portant sur un échantillonplus grand.

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