Critres de choix antibiotiqueOlivier Jonquet

CRITERES DE CHOIX DUNE ANTIBIOTHERAPIEHte

Bactries

Antibiotiques

Antibiotiques substances naturelles ou synthtiques inhibent la croissance bactrienne(bactriostatiques) dtruisent les bactries(bactricides) nombreuses familles dfinies par leurs caractristiques chimiques et leurs modes daction Btalactamines : pnicillines, cphalosporines, carbapnems Macrolides et apparents Aminosides Quinolones (fluoroquinolones) Glycopeptides

Alexander Fleming

1881-1955-comptition entre espcesbactriennes -srums, vaccins -1909 Salvarsan premire chimiothrapie -1922 Lysozyme

-1929 Pnicilline (1941) and so on-1933 Domagk : sulfamides -Immunothrapie : Ig, Centoxin, Xigris

Premire tude clinique de la pnicilline : miracle drug

Publicit dans Life magazine du 14/08/1944

The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945

Antibiotiques 1941-1960 Pnicilline G Na Pnicilline V Amino glycosides : Streptomycine Ttracyclines Macrolides Phnicols (chloramphnicol-thiamphnicol) Polypeptides (colimycine) les rsistances apparaissent

Antibiotiques 1960-1970 1961 -Pnicillines M (mticilline) -Quinolones : ac nalidixique 1963 Acide fucidique 1965 -Aminopnicillines large spectre ampicilline amoxicilline -Cfalosporines : cfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les rsistances suivent

Antibiotiques 1970-1980 Rsurgence de la Vancomycine (1956) : la boue jaune du Mississipi Rsurgence de la colimycine (1947) Acide nalidixique fortes doses Rifampicine (1969)

Antibiotiques 1970-1990 les vingt glorieuses Carboxy-pni : Carbnicilline 1971 Ticarcilline 1980 C2G : Cefoxitine Cefuroxime 1978 1979

Urido-pni : AzlocillineMezlocilline

19781981

C3G CefotaximeCeftriaxone Ceftazidime

19801984 1986

Inhibiteurs de bta lactamases Carbapnem : Imipenem

1985 1986

Amikacine

1976

Phosphomycine 1979

Monobactam : Aztronam

1987 PefloxacineOfloxacine

19841986

Ciprofloxacine1987

Annes 1990 : les doutes mais1-Bta lactamines -ticarcilline-ac clavulanique 1987 -pipracilline-tazobactam 1992 -cfpime 1993 -cefpirome 1993 -mropnem 1994 -sulbactam 1990 2-Aminosides -Ispamicine 1990 3-Glycopeptides -Ticoplanine 1992 4-Dalfopristine-quinupristine 2000

Annes 1990 les doutes De bons antibiotiques sont des relatifs checs commerciaux -Cefepime-Cefpirome -Mropnm -ticarcilline-ac clavulanique -ispamycine -dalfopristine-quinupristine La floraison et la dbandade des quinolones : tmafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine, grpafloxacine, clinafloxacine, gmifloxacine, lvofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine

1990 -2000 les doutes : De 1980 1993 Vingt huit spcialits nouvelles -14 hospitalires -14 ville-hpital De 1994 fin 2001 Cinq nouvelles spcialits -4 hospitalires (Ispamicine, Synercid, 2 formes lipidiques dAmpho B) -1 ville-hpital : lvofloxacine

2002-2006 Fluoroquinolones moxifloxacine Ktolides tlithromycine Carbapnem ertapnm Oxazolidinones linzolide Lipopeptides daptomycine Glycylcyclines tigcycline Izilox Ketek Invanz Zyvoxid Cubicin Tigacyl

A venir? Peptidiques (prs de 400 molcules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin dhymenoptres : abeilles gnomique

Activit antibactrienne : relation hte bactrie Action de la substance antibiotique sur le mtabolisme bactrien et, par l, sur la multiplication de la bactrie Lantibiotique se fixe sur un rcepteur de la bactrie, perturbe une fonction mtabolique essentielle( synthse de la paroi bactrienne, synthse protique), empche la multiplication de la bactrie (bactriostase) ou la dtruit (bactricidie) On value lactivit antibactrienne dun antibiotique par son activit in vitro sur un inoculum bactrien standardis 106 bactries Cette valuation sappelle un antibiogramme On dtermine ainsi une CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) CMB (Concentration Minimale Bactricide) Lantibiogramme se fait en bote de Petri (disques) E test automates

Les quinolones agissent sur l ADN gyrase

DNA chromosomique (noyau bactrien)msosome DNA plasmidiquemembrane cytoplasmique

pili communscapsule

cytoplasme

ribosome

pili sexuel

paroiLes btalactamines inhibent la synthse de la paroi bactrienne

Les macrolides agissent sur les ribosomes ils bloquent la synthse protiqueorgane locomoteur : flagelle

Activit antibactrienne : relation hte bactrie CMI concentration minimale inhibitrice de la croissance bactrienne CMB concentration minimale bactricide laissant un nombre de bactries survivantes gal ou infrieur 0,01% dun inoculum bactrien standardis -une bactrie est considre comme sensible un antibiotique si la CMI est infrieure aux concentrations de lantibiotique obtenu dans le plasma des posologies usuelles. -une bactrie est considre comme rsistante si la CMI est suprieure ces concentrations -une bactrie est considre comme intermdiaire si la CMI est comprise entre la CMI et des concentretions atteignables en augmentant les doses. Dans le Vidal espces sensibles : espces modrment sensibles espces rsistantes

Relation antibiotique-bactrie Souche sauvage, souche (multi)-rsistante Mcanismes de rsistance, transfert, mutation Activit habituelle in vitro sur lespce incrimine CMI50, CMI 90 Activit in vitro sur la souche bactrienne responsable Antibiogramme (milieu solide, liquide) SIR, CMI, CMB

Relation antibiotique-bactrie Bactricidie temps dpendante Btalactamines, glycopeptides, fluoroquinolones sur les staphylocoques perfusion continue Bactricidie concentration dpendante

Aminosides, FQ/BG- : dose unique journalire Effet post-antibiotique : effet sur la croissance bactrienne induit par un antibiotique aprs la suppression du contact antibiotique bactrie Associations dantibiotiques

Relations antibiotiques bactries : associations dantibiotiques largir le spectre antibactrien -germe inconnu, plusieurs germes potentiellement en cause, attente des rsultats bactriologiques La dispersion de la mitraille compense limprcision du tir par exemple : infections intra-abdominales pneumonies communautaires svres -infections plurimicrobiennes : par exemple les infections gyncologiques Obtenir une synergie entre deux antibiotiques Par exemple : bta lactamine/aminosides

Interaction entre les bactries Exemple : Prsence possible dune espce non pathogne mais scrtant une enzyme inhibant lantibiotique administr et protgeant la bactrie pathogne ex. : Branhamella catarrhalis Anarobies oropharynges

Relation hte-antibiotique Toxicit : hpatique, rnale, hmatologique, cardiaque (QT),anomalies pr-existantes, ge, grossesse phototoxicit Allergie immdiate, retarde Flore de substitution Clostridium difficile Slection de rsistances: prescriptions substitution dune population sensible par le dveloppement dune population prexistante rsistante mais sous exprime

Relation hte bactrie : effets indsirables Aminosides : rein, oreille Glycopeptides : rein, oreille Fosfomycine : surcharge sode (1g NaCl/g de produit), hypokalimie Bta-lactamines : allergies, leucopnies Rifampicine : induction enzymatique(anticoagulants, oestro progestatifs), urines rouges Ttracyclines : photo toxicit, troubles dentaires(CI enfants) Quinolones : photo toxicit, thrombopnies, tendinopathies, allongement QT TMP/SMZ : Allergie, mylotoxicit

Relation hte-bactrie pharmacologie

Localisation du germe(barrage laction des antibiotiques)

localisation de linfection (os, LCR, )prsence de matriel prothtique, biofilm

collection purulente

Relation hte-bactrie pharmacologie Absorption digestive nulle aminosides, vanco bonne et biodisponibilit analogue IV : fluoroquinolones, rifampicine, macrolides, sulfamides et drivs NB : antiacides pris simultanment diminuent labsorption digestive Diffusion : volume de distribution -modre : bta lactamines, aminosides, glycopeptides -bonne TMP/SMZ, fluoroquinolones, macrolides et apparents, ttracyclines, ac fusidique -sites difficiles : LCR, cerveau, prostate, os, oeil

Relation hte-bactrie pharmacologie Demi vie utile pour apprcier lintervalle des doses utilit administration continue il faut regarder simultanment -demi vie longue : une voire deux injections (ceftriaxone) -demi vie courte : plusieurs injections -activit temps dpendante (bta lactamines) -effet post antibiotique (aminosides)

paramtres PK/PD aboutissent au concept de-Quotient Inhibiteur (QI) : rapport Cmax/CMI -rapport ASC des 24h/CMI

Plus ces rapports sont lvs plus lactivit antibiotique est prvisible

Check list Linfection est elle bactrienne? Faut-il prlever? Quel antibiotique utiliser? cible bactrienne lieu de linfection le patient Faut-il associer? Faut(il oprer? Modalits de prescription? Posologie, rythme, PO, IV, SC, IM Comment surveiller et valuer? Cot?

Surveillance Clinique : disparition fivre, signes en foyer Disparition des germes et strilisation des foyers Normalisation des stigmates biologiques de linfection : -hyperleucocytose -CRP, PCT Dcroissance des anomalies observes en imagerie mdicale Dpistage des effets secondaires (reins) Dosages : prdictifs de lefficacit anticipent les effets secondaires toxiques Evaluation 48-72heures

Echec? Microbiologique : -bon pari mais souche rsistante -mauvais pari autre bactrie que celle cible -virus ou levure -maladie non infectieuse -mauvaise bactricidie ou acquisition de rsistance Pharmacologique dfaut dobservance -posologie insuffisante -foyer difficile daccs : mninges, prostate, cerveau Tactique : -foyer chirurgical -matriel prothtique Infection dautre origine : phlbite sur cathter Allergie (bta lactamines)

conclusion Adapt au(x) germe(s) Posologie suffisante et rythme dadministration Voie permettant bonne diffusion des tissus atteints Dure suffisante : ni trop courte ni trop longue dsescalade Surveillance clinique biologique Dosages : aminosides, glycopeptides