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Les Antibiotiques Présentée par Dr NJIGOU Abdoul Rahamane

Antibiotiques Intelligentsia

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Les Antibiotiques

Présentée par Dr NJIGOU

Abdoul Rahamane

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Plan

• Défnition

• Cibles batériennes

• !petre d"ati#ité

• Param$tres pharmaod%namiques

• Prinipes &énérau' du hoi' d"unantibiotique

• Combinaison d"antibiotiques• Resistane batérienne(

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Défnition

• Les antibiotiques se défnissent ommedes moléules apables d)inhiber laroissane ou m*me de tuer des batéries+

sans a,eter l)h-te .ellules euar%otes/(• Ori&ine

Naturelle . par e'emple la péniilline

obtenu 0 partir du Penicillum notatum)!emi1s%nth$se

!%nth$se

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Cibles batériennes .234/

• Ation spéifque sur les &ermes #isés sansperturber le 5ontionnement des elluleseuar%otes .h-te/(

Idéalement a,eter une #oie métaboliqueabsente ou peu ati#e he6 les euar%otesmais essentielle au' proar%otes+ ouatteindre une ible spéifque au' proar%otes(

Les antibiotiques atuels peu#ent se di#iser en7 &roupes+ en 5ontion de leur iblepharmaolo&ique

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Cibles batériennes .834/

• Antibiotiques ati5s sur la paroi batérienne

Les ß-lactames+ qui inhibent latranspeptidase inter#enant dans la

s%nth$se de la paroiLes glycopeptides+ qui se lient 0 un

intermédiaire de s%nth$se

:uelques moléules d)intér*t mineur.5os5om%ine+ %losérine+ baitraine+aide 5usidique+ pol%m%'ine et+ dans uneertaine mesure+ la néom%ine/(

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Cibles batériennes .;34/

• Antibiotiques ati5s sur la s%nth$se protéique

 Inhibiteurs de la sous1unité 7<!+ quiemp*hent la f'ation d)un nou#el aide aminésur la ha=ne en roissane .phénicolés/ ou letrans5ert de la ha=ne en roissane du site A#ers le site P .macrolides, lincosamides,streptogramines/

Inhibiteurs de la sous1unité ;<!+ quiemp*hent ou perturbent la liaison desaminoa%l1ARNt au' ribosomes.tétracyclines, aminoglycosides).

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Cibles batériennes .>34/

• Antibiotiques ati5s sur le métabolisme des aidesnuléiques et de leurs préurseurs

Les inhibiteurs de l)ARN pol%mérase sontreprésentés par la lasse des

ansamycines+ tandis que les inhibiteursde l)ADN1&%rase re&roupent les quinolones 

Les sulfamidés a&issent sur la s%nth$se del)aide 5olique+ un o5ateur de la s%nth$se des

bases puriques et p%rimidiquesLes diaminopyridines inhibent la rédution de

l)aide 5olique

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Cibles batériennes .734/

• Antibiotiques anti1anaérobiesCertaines batéries sont apables de #i#re enanaérobie en utilisant des #oies d)o'%do1rédution indépendantes de l)o'%&$ne+ et

peu#ent atteindre des ni#eau' de potentielrédo' nettement plus bas que he6 leseuar%otes( Cei permet l)ati#ationmétabolique spéifque de ertainesmoléules+ omme les nitroimidazoles+ etleur on5$re un e,et partiulier sur esor&anismes .et d)autres parasites anaérobies/(

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Cibles batériennes .?34/

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Cibles batériennes .434/

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!petre d"ati#ité .23?/

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!petre d"ati#ité .83?/

• PéniillinesPéniillines G @ ben6%lpéniillines .troit+ prinipalement

Gram B/

Péniillines @ phéno'%méth%lpéniillines .troit+prinipalement Gram B/

Péniillines E iso'a6ol%lpéniillines .troit+ prinipalementGram B/

Péniillines A E aminopéniillines .lar&issement du spetre#ers les Gram F .Haemophilus+ Escherichia+//

Les Carbo'%péniillines .tiarilline/ .!petre élar&ie GramBet Gram 1/

Les Uréidopéniillines .pipérailline/ .!petre élar&ie GramBet Gram 1/

Les Amidinopéniillines .Pi#méillinam/ .!petre rétréi sur

les &ermes Gram 1/(

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!petre d"ati#ité .;3?/

• Céphalosporines

Céphalosporines de 2$re &énération .Coi Gram Bet F et quelques bailles G1/

Céphalosporines de 8nde &énération .lar&issementdu spetre #ers les bailles G1/

Céphalosporines de ;$me H >$me &énérations.Ati#ité puissante sur les &ermes Gram F.notamment sur les ntérobatéries//

• Carbapén$mes .Doripén$m+ rtapénem+ éropén$m+Imipén$me/ .!petre lar&e GramB et Gram 1/(

• onobatames .A6tréonam/ .Uniquement &ermesGram F aérobies/(

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!petre d"ati#ité .>3?/

Les Glycopeptides .anom%ine+ eioplanine/ Leur spetre est relati#ement étroit .batérie 0 Gram

positi5/ et utilisé sur les !taph%looques multi1résistants(Ils sont batériides

• Fosfomycine!petre relati#ement lar&e

• Polypeptides

Lipopeptides C%liquesE Pol%m%'ines et .Ati5s surles batéries 0 &ram né&ati5/

Daptom%ine .Ati5s sur les batéries 0 &rampositi5/

Pol%peptides thia6olidiques .aitraine/(

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!petre d"ati#ité .73?/

•  nhi!iteurs de la synth"se des folatesLeur spetre d"ation est Lar&e au départ mais

de plus en plus de résistane( On les utilisé enassoiation .sul5amides Bdiaminop%rimidines/(

• nhi!iteurs de la synth"se protéiqueAminosides .sous1unité ;<!/ .Uniquement

batéries aérobies/

C%lines .sous1unité ;<!/ .Lar&e 0 l"ori&inemais apparition de nombreuses résistanes+Ati5s #is101#is des &ermes 0 dé#eloppementintraellulaire .riKettsies+ Chlam%diae//(

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!petre d"ati#ité .?3?/

arolides .sous1unité 7<!/ .Prinipalement lesGram B+ ati5 #is101#is de Legionella, ati5 #is101#is de Helicobacter pylori)Phéniolés .sous1unité 7<!/ .Lar&e .Gram B et 1/+

RiKettsies+ Chlam%diae/• nhi!iteurs de la synth"se des acides

nucléiques:uinolonesE Leur spetre est élar&ie .Gram B et 1/Ri5am%ines( Leur spetre est Lar&e( On les utilise

dans le traitement de la tuberulose+ l$pre etin5etion 0 !taph%looques(

• #omposés agissant sur la structure de l$%&'71nitro1imida6oles E Ils ont un spetre étroit E

uniquement les anaérobies strits .Clostridium+aterodes/

P $t h d i

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Param$tres pharmaod%namiques.23?/

%nti!iotiques !actériostatiques ou!actéricides

Un antibiotique batériostatique arr*te laroissane des batéries(

Un antibiotique batériide tue lesbatéries(

La distintion entre les deu' t%pes

d)ati#ité peut se 5aire en omparant invitro la CI .onentration minimaleinhibitrie/ et la C .onentrationminimale batériide/(

P $t h d i

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Param$tres pharmaod%namiques.83?/

mplication clinique( un antibiotiquebatériostatique ne peut 0 lui seul éradiquer unein5etionM en emp*hant la proli5ération batérienne+il 5ailite simplement la destrution des &ermes parles dé5enses de l)h-te( n as d)in5etion &ra#e

et3ou 0 inoulum important+ et he6 tous les patientsdont les dé5enses immunitaires sont défientes+ onpré5érera un antibiotique batériide(

#lasse d$anti!iotiques

batériostatique batériide

marolidessul5amidés

 étra%lines linosamides nitro5uranesphéniolésthambutol %losérine

1latamesuoroquinolonesAmino&l%osides nitroimida6oles&l%opeptides.batériidie lente/pol%m%'ines s%ner&istinesansam%ines aide

5usidique isonia6idep%ra6inamide

P $t h d i

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Param$tres pharmaod%namiques.;3?/

• le profl pharmaod%namique peut dépendre du pisérique+ de la sur5ae sous la ourbe ou du tempsd)e'position rapportés 0 la CI du &erme en#isa&é +et ela sui#ant les propriétés mirobiolo&iques

aratéristiques 0 haque lasse antibiotique (Pic sérique

Le pi sérique onentration ma'imale d"antibiotiquedans le sérumQ .Pi3CI/ peut ser#ir d)indiateur

d)eaité pour les antibiotiques dont l)ationbatériide au&mente a#e la onentration enantibiotique et qui présentent un e,et post

antibiotique important et dépendant de la dose(

P $t h d i

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Param$tres pharmaod%namiques.>3?/

 urface sous la cour!e *ou aire sous la cour!e +%#)La sur5ae sous la ourbe .AUC3CI/ donne une mesure

&lobale de la quantité totale de médiament auquel este'posé l)or&anisme( Ce param$tre est déterminant dansl)ati#ité des antibiotiques qui présentent une batériidie

rapide et dépendante de la onentration et pour eu' quimontrent un e,et post antibiotique dépendant de la dose etdu temps d)e'position(

emps d/e0positionContrairement au' deu' autres param$tres+ le temps pendant

lequel la onentration reste supérieure 0 la CI .tS CI/détermine l)ati#ité des antibiotiques qui ne présentent pas.ou peu/ d)e,et post antibiotique et dont l)e,et batériidedépend du temps d)e'position mais pas de la onentration(

P $t h d i

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Param$tres pharmaod%namiques.73?/

 

Param"tres pharmacocinétiques en relation a1ecl/acti1ité des anti!iotiques

P $t h d i

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• 23et post anti!iotique

L)ation de ertains antibiotiques sur laroissane batérienne peut se prolon&er au

del0 du temps pendant lequel leuronentration demeure supérieure 0 la CIE)est l)e,et post antibiotique(

le miroor&anisme en ause

l)antibiotique utilisésa onentration

le temps d)e'position(

Param$tres pharmaod%namiques.?3?/

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•Facteurs liés au micro-organisme infectant  la onnaissane de l)or&anisme in5etant( Idéalement+ il

5aut don e'erer e hoi' de mani$re iblée+ sur base del)identifation préise de la batérie responsable de l)in5etion(L)identifation de#rait aussi *tre assoiée 0 la détermination dela sensibilité du &erme haque 5ois que la présene de souhesrésistantes peut *tre soupTonnée(

Dans de nombreuses in5etions+ les &ermes responsablesne peu#ent *tre identifés( De plus+ dans ertainesin5etions &ra#es+ l)identifation du.des/ &erme.s/responsable.s/ peut *tre impossible 0 réaliser dans un délaisusamment ourt(

Dans e as+ on instituera une thérapeutique empirique5ondée sur une onVeture éduquée .eduated &uess/+ )est1

01dire+ en se laissant &uider par l)anal%se de la patholo&iesous1 Vaente+ des 5ateurs de risque du patient+ du site del)in5etion+ et la onnaissane de l)épidémiolo&ie loale pourtenter de prédire la nature du &erme en ause( Lathérapeutique empirique sera remplaée par unethérapeutique iblée haque 5ois qu)une doumentation du&erme sera obtenue(

Prinipes &énérau' du hoi' d)unantibiotique .23;/

P i i é é d h i d)

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•Facteurs liés au médicamentLes param$tres pharmaoinétiques .résorption+

di,usion+ a$s au site d)in5etion/ etpharmaod%namiques .ati#ité batériide versusbatériostatiqueM e'pression d)ati#ité sur le &erme dans sasituation in vivo .&erme intraellulaire+ par e'emple/

Les param$tres to'iolo&iquesLes inter5érenes médiamenteusesInompatibilité himique qui rend les médiaments inati5s

lorsqu)ils sont mélan&éComple'ation de l)antibiotique qui réduit son absorption

oraleAltération du pW &astrique qui retarde l)absorption

intestinale de l)antibiotiqueInhibition des métabolismes atal%sés par le %tohrome

P>7< qui diminue l)élimination du médiament assoiéAti#ation du %tohrome P>7< qui au&mente l)élimination

du médiament assoiéPotentialisation des e,ets seondaires

Prinipes &énérau' du hoi' d)unantibiotique .83;/

Prinipes &énérau du hoi d)un

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Facteurs liés au patient Les 5ateurs les plus importants 0 onsidérer sont eu' qui peu#ent a#oir

un impat diret sur l)ati#ité de l)antibiotique .&ra#ité de l)in5etion etétat des dé5enses du patient/ et eu' qui modulent lapharmaoinétique de elui1i( La &ra#ité de l)in5etion &ou#erne sou#ent la posolo&ie et le hoi'

entre antibiotique .antibiotique batériide ou batériostatique/+ oul"administration d"une ombinaison de plusieurs a&ents .reherhed"un e,et de s%ner&ie+ pré#ention de l"émer&ene de résistane/

L)état des dé5enses du patient Voue un r-le essentiel(L)immunosuppression .ellulaire+ humorale/+ le défit enpol%morphonuléaires neutrophiles+ la 5ontion insusante deertains or&anes .reins+ 5oie/+ l)immobilisation sont touVoursassoiés 0 une &ra#ité partiuli$re des in5etions+ et onstituent

des éléments essentiels du pronosti de sur#ie( Les 5ateurs a,etant diretement ou indiretement les param$trespharmaoinétiques sont l)X&e et l)état des 5ontions rénale ethépatique

La &rossesse et la latationDes anomalies &énétiques ou métaboliques(

Prinipes &énérau' du hoi' d)unantibiotique .;3;/

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• La ombinaison de plusieurs antibiotiques pour traiterune in5etion &ra#e est une straté&ie ourante etsou#ent eae( lle se Vustife par une séried)a#anta&es E !%ner&ie entre les antibiotiques administrés(inimiser les risques de #oir émer&er des souhes résistantes In5etions pol%mirobiennes qui ne peu#ent *tre traitées par un

seul antibiotique( lle est par5ois appliquée de 5aTon empirique dans le

traitement initial d)in5etions &ra#es lorsque le &erme n)a pasenore été identifé+ notamment he6 les patientsimmunodéprimés(

De 5aTon aessoire+ elle s)aompa&ne par5ois d)une rédutionde to'iité(

• Cependant+ il e'iste aussi des inon#énients 0utiliser des assoiations d)antibiotiquesE Le oYt du traitement Le risque d)e,ets seondaires(

Combinaison d)antibiotiques

4esistance au0

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La résistane au' antibiotiques appara=t omme uné#énement normal de l)é#olution des miroor&anismes( lleest toute5ois 5a#orisée par l)usa&e des antibiotiques quie'erent une pression de séletion en pri#ilé&iant la roissane desouhes résistantes ou en induisant l)e'pression de phénot%pesindutibles(

• GNI:U OLCULAIR

La #ariabilité &énétique peut *tre le 5ait de di,érents méanismes(!ui#ant la taille de l)élément &énétique modifé ou son ori&ine+ ondistin&uera prinipalementELes mutations pontuelles+ qui #ont onduire 0 la prodution

d)une ible altérée ne liant plus l)antibiotique les réarran&ements d)un se&ment d)ADN par un proessus

d)insertion+ d)in#ersion+ de dupliation+ de délétion ou enore detransposition( Ils peu#ent déréprimer l)e'pression d)un &$ne oudonner naissane 0 un &$ne on5érant la résistane par l)un desméanismes détaillés plus loin( Ces réarran&ements sontsou#ent le 5ait de transposons+ )est101dire+ de séquenes d)ADNapables de se trans5érer indépendamment du reste duhromosome

4esistance au0anti!iotiques .23;/

4esistance au0

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l)aquisition d)ADN étran&er sous la 5orme deplasmides+ batériopha&es ou transposons( Ce t%pe derésistane est partiuli$rement préoupant ar ilpermet une dissémination rapide du &$ne entrebatéries d)un m*me t%pe .ou bien entre esp$es #oireentre &enres batériens/+ onduisant 0 la

proli5ération de souhes diiles 0 éradiquer etompromettant 0 lon& terme le su$s des traitementsantibiotiques(

• éanismes de résistane au' antibiotiquesOn peut les lasser en > &roupesEInati#ation en6%matique de l)antibiotiqueAltération de la ible batérienneAltération de la onentration de l)antibiotique dans la

batérieultipliation ou protetion de la ible

 

4esistance au0anti!iotiques .83;/

4esistance au0

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4esistance au0anti!iotiques .;3;/

llustration des principau0 mécanismes de résistance

au0 anti!iotiques

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Les %nti-myco!acteries .23Z/

• Les in5etions 0 m%obatéries se aratérisentEun dé#eloppement lent et insidieu' leur dia&nosti n)est d$s lors sou#ent établi qu)apr$s

plusieurs mois d)é#olution( Les in5etions 0m%obatéries onnaissent toute5ois un nou#el essorhe6 les malades immunodéprimés .!IDA/

• La straté&ie d)un traitement anti1m%obatérie doit prendre

en onsidération les éléments sui#antsE identifation de la m%obatérie en ause .M.tuberculosis, leprae+ at%pique/

sensibilité de la batérie au' antibiotiques disponibles(• Par ailleurs+ le traitement en lui1m*me doit répondre au'

rit$res sui#antsEAssoiation d)antibiotiques pour é#iter l)émer&ene de

résistanes 5a#orisées par la durée du traitementAti#ité #is101#is des 5ormes e'tra1 et intraellulairesAdministration prolon&ée pour atteindre les 5o%ers

pro5onds et les 5ormes intraellulairesAdministration d)une dose éle#ée en prise unique ar la

reprodution baillaire est lente .S 8< heures/(

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Les %nti-myco!acteries .83Z/

%nti!iotiques actifs 1is-5-1is des 6yco!actéries

Premier hoi' Alternati#es

( tuberulosis Isonia6ide P%ra6inamide

thambutol Ri5ampiine

tétra%line%losérine

amino&l%oside

( leprae Dapsone Aldesul5one Clo5a6imine

( at%piques Isonia6ideRi5ampiinethambutolAmino&l%oside

marolideuoroquinolone

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• u!stances 5 action uniquement tu!erculostatiques

soniazideDéri#é de l)aide isoniotinique+ l)isonia6ide est

batériide par un méanisme inonnu ontre M. tuberculosiset M. kansasii(

l)isonia6ide est bien absorbé par #oie orale( Il di,use dans lestissus+ le liquide éphalo1rahidien et les a#ités séreuses+ etpén$tre dans les maropha&es( !a demi1#ie est ourte mais#ariable selon les indi#idus .; h he6 les aét%lateurs lentsM 2 h;< he6 les aét%leurs rapides/( Le phénot%pe ne semble pasinuener l)eaité du produit mais bien la 5réquene des e,etsseondairesE les aét%leurs lents sont da#anta&e suVets 0 lapol%né#rite périphérique tandis que les aét%leurs rapidessou5rent plus sou#ent d)hépatoto'iité(

L)isonia6ide présente plusieurs interations médiamenteuses(!a biotrans5ormation est stimulée par l)alool tandis quel)isonia6ide inhibe la métabolisation des phén%tones( Parailleurs+ les anti1aides 0 base de sels d)aluminium réduisentl)absorption di&esti#e(

Les %nti-myco!acteries .;3Z/

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 PyrazinamideIl s)a&it d)un analo&ue de la niotinamide qui e'ere une ati#ité

batériide #is101#is de M. tuberculosis uniquement 0 pW aide(Le médiament est rapidement résorbé par #oie orale et

di,use tr$s lar&ement dans l)or&anisme+ % ompris le s%st$mener#eu' entral( Il est éliminé par fltration &lomérulaire(

La p%ra6inamide est to'ique pour le 5oie( n réduisantl)e'rétion d)aide urique+ elle peut oasionnellement entra=nerdes rises de &outte( 

2tham!utolL)éthambutol est un déri#é de l)éth%l$ne1diamine qui e'ere

une ati#ité batériostatique #is101#is de M. tuberculosis et M.

kansasii(L)éthambutol est bien résorbé par #oie orale et se distribue de5aTon #ariable selon les or&anes( Il est éliminé par #oie rénale+e qui Vustife une adaptation de la posolo&ie he6 lesinsusants rénau'(

Généralement bien toléré .0 part une to'iité oulaire pou#ant

 Vustifer un e'amen ré&ulier du 5ond de l)oeil/(

Les %nti-myco!acteries .>3Z/

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Les %nti-myco!acteries .73Z/

raitements anti-tu!erculeu0 *sur !ase de Le1en!erg, 7889) raitement en ? mois.ontre1indiqué he6 lesinsusants rénau' ou lespatients X&és/

ois 218E isonia6ide B ri5ampiine Bp%ra6inamide [ ethambutolois ;1?E isonia6ide B ri5ampiine

 raitement intermittent.he6 les patientssuspetés de mau#aiseompliane/

ois 218E isonia6ide B ri5ampiine Bethambutolois ;128E isonia6ide B streptom%ine\8'3semaineou isonia6ide B ri5ampiine8'3semaine

Posolo&ieIsonia6ide 7 m&3K&3Vthambutol 87 m&3K&3V pendant 8 mois puis 27 m&3K&3VP%ra6inamide 8<187 m&3K&3V

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• Antilepreu'

• !ul5ones

Ce &roupe de produits en&lobe la dapsone et l)aldésul5one(Ils sont résorbés lentement mais leur demi1#ie estlon&ue .8> h/( Ils ausent 5réquemment des nausées&ra#es et de l)anore'ie( Che6 les insusants en&luose1?P1désh%dro&énase+ ils induisent presques%stématiquement une hémol%se(

Clo5a6imineIl s)a&it d)un olorant phéna6inique doué d)une &randeapaité d)aumulation dans les ellules .demi1#ie de 8mois en raison de sa libération lente depuis le milieuintraellulaire/( !on e,et ne se mani5este qu)apr$s 8mois de traitement(

 

Les %nti-myco!acteries .?3Z/

Posologie des antilépreu0

dapsone 7<12<< m&3V pendant 8 ansaldesul5one ;;< m&3Vlo5a6imine 2<<1;<< m& toutes les > semaines

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• Antibiotiques diri&és ontre le AC .Mycobacteriumavium & complex /

A#e l)épidémie de !IDA sur#iennent des surin5etionsbatériennes oasionnées par des a&ents patho&$nesopportunistes qui n)attei&nent en prinipe pas l)indi#idu

sain+ ar ses dé5enses immunitaires susent 0 leséradiquer( Le AC+ qui inlut Mycobacterium avium etMycobacterium intracellulare+ 5ait partie de es a&ents etause des in5etions intraellulaires disséminées

• tant donné la 5aible sensibilité de es &ermes au'

antituberuleu' maVeurs+ la tendane atuelle est d)%aVouter des antibiotiques 0 aumulation intraellulaireimportante+ tels que la ri5ampiine+ les nou#eau'marolides ou les uoroquinolones( Les pol%thérapiesé#itent l)émer&ene de résistane+ 5réquentes dans les

traitements au lon& ours(

Les %nti-myco!acteries .43Z/

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raitement des infections 5 6%#

Premier hoi' E larithrom%ine\ ou a6ithrom%ine B ethambutol oulo5a6imine Alternati#eE iproo'aine B ethambutol B ri5ampiine B lo5a6imineou amiKaine ou les deu' en absene de réponse apr$s > semaines

Posolo&ieClarithrom%ine7<< m& 1 2 & 8]3VourA6ithrom%ine 7<< m& 1 2 & 2]3Vourthambutol 27 m&3K& 2]3Vour

Clo5a6imine 2<< m&3K& 2]3VourRi5ampiine 2< m&3K& 2]3VourCiproo'aine 47< m& 8]3VourAmiKaine 4(7 m&3K& 2]3Vour

Les %nti-myco!acteries .Z3Z/

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