Anticoagulants – utilisation pratique

Anticoagulants – utilisation pratiqueB Boneu

Résumé. – Quatre catégories de médicaments anticoagulants sont aujourd’hui disponibles : lesantivitamines K (AVK), les héparines, le danaparoïde (ou Orgarant) et les hirudines. Les AVK sontadministrées per os et s’opposent au processus de gammacarboxylation de plusieurs facteurs de coagulation,les rendant ainsi fonctionnellement inactifs. La dose nécessaire d’AVK doit être ajustée pour chaque maladeselon les résultats de l’INR (international normalized ratio). Les héparines catalysent l’inactivation deplusieurs facteurs de la coagulation par l’antithrombine, un inhibiteur polyvalent normalement présent dansla circulation. On distingue l’héparine naturelle non fractionnée (HNF) et les héparines de bas poidsmoléculaire (HBPM) obtenues après dépolymérisation des chaînes polysaccharidiques de l’HNF. Les propriétéspharmacocinétiques et anticoagulantes de ces deux types d’héparines sont différentes. Parce qu’elles sontmieux tolérées, aussi efficaces et plus faciles d’administration, les HBPM ont remplacé l’HNF dans la plupartde ses indications. L’Orgarant est un héparinoïde qui peut être utilisé en cas d’intolérance à l’héparine(thrombopénie héparino-induite). L’hirudine est un polypeptide purifié à partir de la salive de la sangsue quiest obtenu désormais par génie génétique. L’hirudine inhibe directement la thrombine. Ses indications sontrestreintes à la prévention des thromboses après chirurgie orthopédique de la hanche et du genou et autraitement des thromboses survenant dans un contexte de thrombopénie héparino-induite.© 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

IntroductionPendant de très nombreuses années, seulement deux classes demédicaments anticoagulants étaient disponibles : les antivitaminesK (AVK) administrées per os et l’héparine non fractionnée (HNF)administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. À partir de1985, les premières héparines à bas poids moléculaire (HBPM)obtenues par dépolymérisation de l’HNF ont été commercialisées.Parce qu’elles sont aussi efficaces et d’une utilisation plus commodeque l’HNF, les HBPM ont presque totalement remplacé l’HNF dansle domaine de la prévention et du traitement des thrombosesveineuses, ainsi que dans le traitement de l’angor instable. Desextensions d’autorisation de mise sur le marché (AMM) sontattendues pour les traitements de l’embolie pulmonaire et desthromboses artérielles. Dans l’avenir, il est possible que deshéparines de synthèse remplacent les HBPM. Récemment, unhéparinoïde, l’Orgarant, et deux hirudines recombinantes ont étécommercialisés. Les indications essentielles de ces deux nouvellesclasses thérapeutiques sont la prévention et le traitement desthromboses survenant dans un contexte d’allergie à l’héparine.Le nombre des références a été volontairement limité. Le lecteurtrouvera une bibliographie exhaustive dans les références [3, 4, 7, 8, 9].

Antivitamines K [7]

MÉCANISME DE L’EFFET ANTICOAGULANT DES AVK

La vitamine K intervient au stade ultime de la synthèse de quatrefacteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X. La vitamine Kest un cofacteur de la carboxylase qui transforme une dizaine de

Bernard Boneu : Professeur d’hématologie, praticien hospitalier, laboratoire d’hématologie, hôpital deRangueil, 1, avenue Jean-Poulhès, 31403 Toulouse cedex 4, France.

molécules d’acide glutamique de l’extrémité NH2 terminale de lachaîne polypeptidique de chacun de ces facteurs en acidegammacarboxyglutamique. Seuls les facteurs gammacarboxyléspeuvent se lier aux phospholipides anioniques des membranescellulaires par l’intermédiaire de ponts calciques et participer à lagénération de thrombine, notamment à la surface des plaquettesactivées.Pour jouer son rôle de cofacteur de la carboxylase hépatique, lavitamine K doit être sous forme réduite, alors que la vitamine Knaturelle d’origine alimentaire est oxydée. Les AVK empêchent laréduction de la vitamine K en inhibant l’activité de deux enzymesimpliquées dans ce mécanisme (fig 1).Plus récemment, on a reconnu l’effet de la vitamine K sur lagammacarboxylation de la protéine C et de la protéine S, élémentsessentiels d’un système inhibiteur de la génération de thrombine àla surface de l’endothélium. Bien qu’il soit difficile d’évaluerl’importance respective de ces effets sur les facteurs de lacoagulation et sur ce système inhibiteur, on sait que les malades qui

KO

KH2

AVK

AVK

K

1

2

3

R R

COOH O = C O = C

OH OH

1 Mécanisme d’action des anti-vitamines (AVK).Les AVK inhibent l’activitéde deux enzymes nécessaires auprocessus de réduction de lavitamine K naturelle oxydée(KO) : la vitamine K époxyréduc-tase (1) et la vitamine K réductase(2). La vitamine K réduite (KH2)est le cofacteur de la carboxylase(3) qui assure la γ-carboxylationdes facteurs II, VII, IX, X et desprotéines C et S.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Boneu B. Anticoagulants – utilisation pratique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cardiologie, 11-913-A-10, 2000, 8 p.

présentent des thromboses en rapport avec un déficit constitutionnelen ces deux inhibiteurs tirent bénéfice d’un traitement anticoagulantpar les AVK.Plus de 90 % des AVK absorbées per os circulent dans le plasmaliées à l’albumine. Cette forme liée est pharmacologiquementinactive. Lorsque la concentration de la forme libre diminue du faitde son utilisation par le foie, une partie de la forme liée se dissociede l’albumine et devient pharmacologiquement active. Ceci expliqueen partie l’effet prolongé des AVK après l’arrêt du traitement, ainsique des phénomènes de surdosage qui peuvent apparaître quandd’autres médicaments qui déplacent les AVK de l’albumine sontadministrés simultanément.La demi-vie des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendantsvarie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2-3 jours (facteurs X, II).Après administration d’AVK, les premiers facteurs dont les tauxdiminuent seront les facteurs dont la demi-vie est la plus courte,tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la pluslongue. Équilibrer un traitement d’AVK demande donc plusieursjours et en pratique jamais moins de 1 semaine.

PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES [9]

Les AVK appartiennent à deux grandes classes, les coumariniques(Apegmonet , Coumadinet , Sintromt) et les dérivés del’indanedione (Préviscant, Pindionet). Le tableau I résume lesprincipales caractéristiques des AVK disponibles en France. Ondistingue les AVK à demi-vie courte dont l’effet anticoagulantapparaît en 24-48 heures et les AVK à demi-vie longue dont l’effetanticoagulant apparaît en 48-96 heures. Plus la demi-vie de l’AVKest longue, plus longue est la durée de réversibilité de l’effetanticoagulant après l’arrêt du traitement. En pratique elle varie de2 à 5 jours.La posologie conseillée pour les AVK dépend de la molécule utiliséeet de la sensibilité du malade au médicament. Cette sensibilité estimprévisible et la posologie doit être étroitement ajustée en fonctiondes résultats de la surveillance biologique. Il existe grossièrementune équivalence thérapeutique entre les comprimés d’AVKappartenant à des classes différentes.En cas d’instabilité de l’effet anticoagulant, il est recommandéd’utiliser de préférence une molécule à longue demi-vie.

SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT [3, 4, 7, 9]

Un traitement à AVK se surveille avec le temps de Quick expriméen INR et non pas en taux de prothrombine. Le temps de Quick estsensible à l’abaissement de trois facteurs vitamine K-dépendants, lesfacteurs II, VII et X. L’INR correspond au rapport du temps deQuick du patient sur celui du témoin élevé à la puissance de l’indexde sensibilité international (ISI). L’ISI exprime la sensibilité du réactif(thromboplastine) utilisé. La valeur de l’ISI peut varier de 1 pourune thromboplastine sensible à 2,5 pour une thromboplastine peusensible. Chez un sujet normal, en l’absence de traitement AVK,l’INR est égal à 1 ou très proche de 1.Dans la majorité des indications de traitement AVK, l’INR recherchéest compris entre 2 et 3. Lorsque le test est effectué avec une

thromboplastine sensible, le taux de prothrombine est compris entre25 et 35 %, tandis qu’il est compris entre 35 et 50 % pour unethromboplastine peu sensible. Le taux de prothrombine varie doncsignificativement chez un même malade en fonction du réactifutilisé, c’est pourquoi il ne permet pas de surveiller correctement untraitement d’AVK. Le temps de céphaline activé (TCA) est inutilesauf au cours d’un relais HNF-AVK où il sert à surveiller letraitement par héparine.

CONDUITE PRATIQUE DU TRAITEMENT

Un traitement d’AVK est souvent prescrit en relais d’unehéparinothérapie initiale. Dans ce cas, il faut maintenir inchangée ladose d’héparine et administrer simultanément l’AVK jusqu’à cequ’un INR supérieur ou égal à deux soit obtenu pendant 2 joursconsécutifs.La dose initiale d’AVK est de 1 comprimé par jour, pris le soir depréférence à heure fixe. Cette recommandation est due au fait que lecontrôle de l’INR est généralement réalisé le matin, qu’il est possibled’en avoir le résultat dans l’après-midi et de modifier si nécessairela dose du soir. Le premier contrôle a lieu 36 ou 72 heures après lapremière prise. La dose administrée est ajustée par quart decomprimé en plus ou en moins selon le résultat de l’INR mesurétoutes les 48 ou 72 heures pendant cette phase d’équilibration selonque la demi-vie d’anticoagulant est courte ou longue. La dosed’équilibre peut varier considérablement d’un malade à l’autre, d’unquart de comprimé à 2 comprimés par jour. Pour un certain nombred’AVK, des abaques aident le médecin à prédire la dose d’équilibrequi sera nécessaire en fonction de l’INR obtenu par exemple à la 72e

heure après le début du traitement (fig 2) [2, 5].

INTERFÉRENCES MÉDICAMENTEUSES [3, 4]

Tout médicament se liant aux albumines peut déplacer les AVK etaugmenter l’effet anticoagulant d’une dose inchangée. D’autresmédicaments (aspirine, anti-inflammatoires) exercent un effetantiagrégant qui s’ajoute à l’effet anticoagulant des AVK. D’autresmolécules exercent un effet d’induction enzymatique et rendent le

Tableau I. – Principales caractéristiques des antivitamines K.

Médicaments Demi-vie (h) Durée d’action (h) Posologie (mg/j) (1) Dose/comprimé (mg)

Demi-vie courteacénocoumarol (Sintromt 8 à 9 48 à 96 2 à 10 1 ou 4

phénindione (Pindionet) 5 à 10 24 à 48 50 à 100 50

Demi-vie longuetioclomarol (Apegmonet) 24 48 à 72 4 à 8 4

fluindione (Préviscant) 30 48 5 à 40 20

warfarine (Coumadinet) 35 à 45 96 à 120 2 à 15 2 ou 10

(1) La dose quotidienne varie considérablement d’un sujet à l’autre et doit être adaptée selon les résultats de l’international normalized ratio.

INR déterminé 14 heures après la troisième prise de 1 comprimé (20 mg) par jour

5,0 3,4 2,7 2,2 1,8 1,6 1,3 1,1

5 10 15 20 25 30 35 40

Dose moyenne de Préviscan® (mg)

2 Abaque permettant de prévoir la dose moyenne d’équilibre au Préviscant à partirdu 3e jour de traitement.Cet abaque a été construit à partir d’observations réalisées chez 35 malades traités par1 comprimé de Préviscant (20 mg) administré le soir entre 18 et 20 heures. Son utilitéa été évaluée chez 45 malades traités prospectivement. Un tel abaque ne dispense pasde réaliser la surveillance traditionnelle du traitement. Il permet le plus souventde réduire de moitié le temps nécessaire pour atteindre la dose moyenne d’équilibre.

11-913-A-10 Anticoagulants – utilisation pratique Cardiologie

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malade résistant. Le tableau II résume les principales interactionsmédicamenteuses. La prescription de l’un de ces médicaments doits’accompagner d’une vérification de l’INR et d’une correction de ladose si nécessaire.

IMPORTANCE DE L’ALIMENTATION [3, 4]

L’effet anticoagulant des AVK varie avec la quantité de vitamine Kingérée quotidiennement. Le tableau III donne le contenu envitamine K de quelques aliments. On peut voir que certains alimentssont particulièrement riches en vitamine K (laitue, épinards, choux,choux-fleurs, brocolis). La consommation de ces aliments est certesautorisée mais avec modération. Il est important de conserver unrégime alimentaire équilibré et constant dans le temps. Pourmémoire, il a été observé que, pendant l’été, il était souventnécessaire d’augmenter la dose d’AVK, probablement en raisond’une ingestion plus importante de légumes verts.

CONDUITE À TENIR EN CAS DE SURDOSAGE [7]

La fréquence des incidents hémorragiques mortels varie de 0,25 % à0,8 % et celle des hémorragies graves de 1,1 % à 4,9 % par an et parmalade, selon les séries publiées. Le risque d’hémorragie augmentede façon exponentielle avec l’INR et il devient toujours préoccupantlorsque l’INR est supérieur à cinq. Selon la gravité du surdosage etl’estimation du risque hémorragique, trois mesures pourront êtreadoptées (tableau IV) [5] : la suspension transitoire du traitement,l’administration de vitamine K, la perfusion d’un concentré defacteurs vitamine K-dépendants (PPSB ou Kaskadilt). On notera queles doses de vitamine K nécessaires et suffisantes pour corriger unsurdosage modéré sont faibles. En cas d’administration d’une dose

trop importante, un phénomène de résistance apparaît à la reprisedu traitement et plusieurs jours sont nécessaires pour récupérer unesensibilité correcte au traitement.

CONTRE-INDICATION AU TRAITEMENT [3, 4]

Depuis que les traitements par AVK sont le plus souvent conduitsavec une intensité modérée (INR : 2-3), l’âge ne constitue pas unecontre-indication majeure. Toute situation à risque de saignement(fibrome utérin, ulcère en évolution, varices œsophagiennes) peutconstituer une contre-indication au traitement, ainsi d’ailleurs quedes causes psychiatriques ou environnementales.Les AVK sont tératogènes pour le fœtus lorsqu’elles sontadministrées pendant le premier trimestre de la grossesse : dysplasieet hypoplasie nasale, nanisme, atrophie du nerf optique, cataractecongénitale, retard mental. Le risque maximal est situé entre lasixième et la 12e semaine. Elles exposent l’enfant à un risque desaignement pendant le dernier trimestre et à l’accouchement. Enpratique, ils ne peuvent être utilisés que durant le deuxièmetrimestre. La warfarine (Coumadinet) ne passe pas dans le laitmaternel. On manque de données certaines pour les autres AVK ; ilne faut donc pas les prescrire chez une femme qui allaite.

« CLINIQUES D’ANTICOAGULANT » [3, 4]

Dans certains pays, les aspects pratiques du traitement par AVK sontpris en charge par des structures spécialisées appelées cliniquesd’anticoagulant. De telles structures n’existent pas à ce jour dansnotre pays. Une clinique d’anticoagulant n’est pas destinée àremplacer le médecin traitant, mais elle lui fournit un supportlogistique de conseil en prenant en charge l’éducation etl’information du malade et en utilisant des méthodes de prescriptionassistée par ordinateur.Il est démontré que l’éducation du malade et la prescription assistéepar ordinateur augmentent la sécurité et la qualité et du traitement.Plusieurs études démontrent que la morbidité liée aux accidents

Tableau II. – Traitement anticoagulant oral : interférences médicamenteuses les plus importantes [3].

Médicamentscardiovasculaires Antibiotiques

Anti-inflammatoiresnon stéroïdiens Neuroleptiques

Médicaments del’appareil digestif Divers

Médicamentspotentialisants

amiodarone cotrimoxazole aspirine cimétidine tamoxifènequinidine ciprofloxacine phénylbutazone oméprazole danazolpropranolol érythromycine piroxicampropafénone tétracyclinesinvastatine isoniazidesulfinpirazone métronidazolefibrates fluconazole

miconazole

Médicamentsinhibiteurs

rifampicine carbamazépine sucralfate vitamine Knafcilline phénobarbital

phénytoïne

Tableau III. – Contenu en vitamine K de quelques aliments.

AlimentsVitamine K

(µg)/% g AlimentsVitamine K

(µg)/% g

Lait entier 1 Viande de lapin 4,5Côtelette 5,7 Blancs de Poulet 4,5

Viande de cheval 6,7Jambon 7,3 Bœuf fumé 7,1Pain blanc 3,3 Rouget 3,7Filet de poisson 4 Sole 3,8Thon frais 10 Thon en boîte 11Fromage 5 Pommes de terre 4Semoule 3,8 Pâtes 3,8Riz 3,8 Maïs 3,8Pain 3 Huile d’olive 50Beurre 50 Carottes 10Champignons 6,4 Asperges 11Épinards 108 Tomates 18Laitue 160 Betteraves 4Brocolis 33 Choux 34Choux-fleurs 33 Concombres 4Petits pois 7 Haricots 14Pommes 4,6 Framboises 12Oranges 4 Œufs 25

Tableau IV. – Proposition de conduite à tenir en cas de surdosage enantivitamine K.

Circonstances Conduite à tenir

INR < 5, pas de saignement Sauter la prochaine prise, puis réduire ladose

5 < INR < 9, pas de saignement Sauter la prochaine prise, 1 à 2 mg devitamine K per os, puis réduire la dose

INR > 9, pas de saignement Sauter la prochaine prise, 3 à 5 mg devitamine per os, puis réduire la dose

INR > 20, ou saignement majeur quelque soit l’INR

Vitamine K 10 mg par voie intraveineuselente et Kaskadilt (30 U/kg)Vitamine K selon l’INR 12 h après

La réversion de l’effet anticoagulant est immédiate après perfusion de Kaskadilt, survient en 12 à 24 heures aprèsadministration de vitamine K. L’administration de fortes doses de vitamine K entraîne une résistance auxantivitamines K pendant une dizaine de jours. INR : international normalized ratio.

Cardiologie Anticoagulants – utilisation pratique 11-913-A-10

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hémorragiques ou aux récidives de thrombose est réduite d’unfacteur deux à trois lorsqu’un malade est suivi par une telle structureen comparaison avec un suivi conventionnel.

Héparines

Il existe deux catégories d’héparines, l’héparine standard ou HNF etles HBPM dont les propriétés pharmacologiques, le moded’administration et la surveillance sont différents.

HÉPARINE NON FRACTIONNÉE [8]

¶ Structure et hétérogénéité de l’HNF

L’héparine est un polysaccharide sulfaté naturel présent dans lesmastocytes et extrait industriellement du poumon du bœuf et del’intestin de porc. L’héparine est constituée d’un enchaînementd’acide iduronique et de glucosamine contenant en moyenne deuxgroupements sulfatés par unité disaccharidique. Le poidsmoléculaire (PM) de l’héparine varie de 3 000 Da à 30 000 Da, avecun pic de distribution maximal compris entre 13 000 Da et 15 000 Da.La longueur des chaînes d’héparine est donc très variable.Un motif pentasaccharidique spécifique distribué au hasard sur leschaînes d’héparine a été identifié puis synthétisé. Grâce à cettestructure, l’héparine se lie à l’antithrombine et exerce ses effetsanticoagulants. Dans les préparations d’héparine utilisées enthérapeutique, seulement un tiers des chaînes polysaccharidiquesportent la séquence pentasaccharidique responsable de la liaison àl’antithrombine. Cette fraction qui se lie à l’antithrombine supportel’essentiel du pouvoir anticoagulant et antithrombotique del’héparine. La fraction d’héparine qui ne se lie pas à l’antithrombine(deux tiers des chaînes polysaccharidiques) est dépourvue d’effetanticoagulant, mais potentialise les effets antithrombotiques de lafraction de haute affinité pour l’antithrombine.

¶ Mécanismes de l’effet anticoagulant [8]

L’héparine se lie à l’antithrombine, modifie sa conformation, etaccélère d’environ 1 000 fois la vitesse d’inactivation des enzymesgénérées au cours de la cascade de la coagulation. Il se forme uncomplexe covalent enzyme-antithrombine dans lequel l’enzyme perdson activité. L’héparine se détache de ce complexe et redevientdisponible pour catalyser une nouvelle interactionenzyme-antithrombine.Dans la coagulation, les premières traces de thrombine généréescatalysent sa propre formation : activation des plaquettes qui sontun support essentiel des interactions des facteurs de la coagulation,activation des facteurs XI, VIII et V. Ainsi, l’inhibition des premièrestraces de thrombine retarde considérablement, ou empêche toutegénération ultérieure de thrombine. L’essentiel de l’effetanticoagulant de l’héparine peut se résumer à cette propriété.L’héparine mobilise également l’inhibiteur de la voie extrinsèque ouTFPI (tissue factor pathway inhibitor), ce qui contribue à prolonger letemps de coagulation, indépendamment de son effet surl’antithrombine. Le TFPI, en association avec le facteur Xa, est uninhibiteur du complexe facteur tissulaire-facteur VIIa.Les plaquettes activées libèrent un facteur antihéparinique (facteur4) qui neutralise l’héparine, in vivo comme in vitro. C’est pourquoiles prélèvements destinés à surveiller le traitement doivent êtreacheminés rapidement au laboratoire et traités dans les meilleursdélais.

¶ Propriétés pharmacocinétiques. Conséquencespratiques pour l’utilisation de l’héparine [8]

Après injection d’un bolus intraveineux, le temps de demi-disparition (demi-vie) de l’héparine varie avec la dose administrée.Il est d’autant plus court que la dose est faible et d’autant plus longque la dose est élevée, jusqu’à tendre vers un plateau. Cette

propriété essentielle explique qu’il n’y a pas de proportionnalitéentre la dose d’héparine délivrée et l’effet biologique résultant. Lafigure 3 montre la relation qui existe entre l’effet anticoagulantgénéré et l’injection de doses croissantes d’héparine en perfusioncontinue. Cette propriété explique également que lorsque lemédicament est administré à faible dose par voie sous-cutanée, parexemple dans le cadre d’un traitement préventif (5 000 U, deux foispar jour), sa biodisponibilité apparente est faible, classiquement del’ordre de 30 %. À ce régime posologique, la concentrationplasmatique du médicament est relativement basse et l’héparine estalors éliminée avec une demi-vie brève, ce qui diminue labiodisponibilité apparente. À plus forte dose, par exemple pourtraiter une thrombose veineuse constituée (15 000 U, deux fois parjour), les concentrations plasmatiques générées sont plus élevées,l’héparine est alors éliminée plus lentement et la biodisponibilitéapparente tend vers 100 %. Les doses nécessaires pour traiter unethrombose veineuse par l’HNF administrée par voie intraveineuseou sous-cutanée sont en effet comparables.Aux doses utilisées en thérapeutique, l’HNF est essentiellementéliminée par un système cellulaire de clairance, endothélium etsystème réticuloendothélial. Le rein intervient peu dans cetteélimination. L’HNF peut donc être utilisée sans précautionparticulière chez l’insuffisant rénal.Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la réponseanticoagulante à une même dose d’héparine. Cette variabilité résultede plusieurs facteurs. Il peut s’agir d’une variation de demi-vie :pour une dose usuelle utilisée en thérapeutique (50 U/kg), la demi-vie peut varier de 30 à 90 minutes. Il peut s’agir d’unehypocoagulabilité variable pour une même concentrationd’héparine ; l’héparine en effet se lie de façon non spécifique àd’autres protéines que l’antithrombine. Ce phénomène peut êtreaugmenté en cas de syndrome inflammatoire, par exemple àl’occasion d’une maladie thromboembolique. Un taux de facteur VIIIélevé, ici encore souvent observé au cours d’une phlébite ou d’uneembolie pulmonaire, peut diminuer l’effet anticoagulant del’héparine. En conclusion, la dose d’héparine doit être ajustée pourchaque malade en fonction des résultats de la surveillancebiologique.

¶ Expression des doses, modes d’administrationet conduite pratique du traitement [9]

Par habitude, certains expriment encore les doses d’héparine enmilligrammes. Le personnel soignant convertit automatiquementcette dose en unités internationales en utilisant la formule 1 mg =100 UI. Cette habitude doit être abandonnée pour plusieurs raisons.L’activité spécifique de l’héparine est aujourd’hui comprise entre 150

303

203

103

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

2 4 6 8 10 12 14 16 18heures

U/24 h

U/mL

Hép

arin

émie

Dos

ein

ject

ée

3 Évolution de l’activité antifacteur Xa circulante chez des volontaires sains rece-vant pendant 6 heures des doses croissantes d’héparines standards : 10 000, 20 000et 30 000 UI/24 h. On peut observer qu’il n’y a pas de proportionnalité entre la dose in-jectée et l’héparinémie générée. Cette observation résulte de la prolongation du tempsde demi-disparition avec l’augmentation de la dose et donc de la concentration plasma-tique générée. En pratique, il est difficile de prévoir le niveau d’anticoagulationpour une dose donnée et il est nécessaire de surveiller fréquemment le traitement afind’adapter la dose au résultat souhaité. Ces problèmes complexes n’existent pas avec leshéparines à bas poids moléculaire dont le temps de demi-disparition reste constantquelle que soit la dose administrée.


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et 200 UI/mg selon les produits. Elle n’est jamais indiquée par lefabricant sur les flacons utilisés ; enfin, elle est source d’erreurs dedose potentiellement graves. Un mL de solution injectable peutcontenir 1 000, 5 000 ou 25 000 UI. La solution la plus concentrée estréservée à la voie sous-cutanée.Les deux indications majeures de l’HNF sont la prévention et letraitement de la maladie veineuse thromboembolique. Lestraitements des thromboses artérielles et des cavités cardiaquesobéissent aux mêmes règles.Le traitement préventif utilise des doses de 5 000 U, deux ou troisfois par jour, administrées par voie sous-cutanée, sans surveillancedu TCA qui d’ailleurs est très peu allongé par ces doses. En cas derisque thrombotique particulièrement élevé, il est recommandéd’ajuster la dose de façon que le TCA soit prolongé de 1,2 à 1,3 foisle temps du témoin quand le prélèvement est effectué à mi-cheminentre deux injections. En réalité la complexité de ce schémathérapeutique fait qu’il n’est plus utilisé en pratique.Le traitement curatif utilise une dose ajustée au poids et àl’allongement du TCA. En raison d’une grande variabilitéinterindividuelle de la sensibilité au traitement, la dose administréepeut varier de 400 à 800 U/kg/24 h. Le médicament s’administre enperfusion continue après un bolus intraveineux de 50 à 70 U/kg defaçon à obtenir plus rapidement un état d’équilibre. On peut aussiutiliser la voie sous-cutanée en deux injections par 24 heures.La surveillance du traitement est effectuée par le TCA seul, parfoisassocié à l’héparinémie, examens réalisés quotidiennement voireencore plus fréquemment. La sensibilité des réactifs TCA vis-à-visd’une même concentration d’héparine peut varier significativementet malheureusement ce problème de non-standardisation n’est pasrésolu aujourd’hui. Le tableau V indique les résultats qu’il convientde cibler. Dans certains cas la détermination de l’héparinémie estutile, notamment dans deux circonstances : quand le TCA estanormalement long pour une dose administrée faible(< 400 U/kg/24 h) et inversement quand le TCA est insuffisammentallongé pour une dose administrée anormalement haute(> 700 U/kg/24 h). Dans le premier cas, la constatation d’unehéparinémie très faible (< 0,15 UI/mL) fera rechercher un déficitméconnu en facteur de coagulation ou un anticoagulant circulantainsi que cela a été expliqué plus haut. Dans le second cas se pose leproblème de savoir s’il est absolument nécessaire de prolonger leTCA jusque dans les zones thérapeutiques définies dans le tableau I,même si l’héparinémie est dans les zones thérapeutiques.Chaque fois que cela est possible, l’AVK est introduite entre lepremier et le troisième jour du traitement selon les modalitésindiquées plus haut, afin de raccourcir la durée totale du traitementhéparinique et de réduire le risque de thrombocytopénieimmunoallergique.

HÉPARINE DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE

¶ Structure et hétérogénéité et mécanisme des effetsanticoagulants des HBPM [8]

Divers procédés chimiques ou enzymatiques permettent d’obtenirdes HBPM à partir de l’HNF. Leur distribution de PM va de

2 000 Da à 10 000 Da avec un pic de fréquence maximal à environ5 000 Da. Les chaînes d’HBPM qui ont un PM supérieur à 5 400 Dacatalysent l’inhibition de la thrombine et du facteur Xa, tandis queles chaînes d’HBPM qui ont un PM inférieur à 5 400 Da ne catalysentque l’inhibition du facteur Xa (fig 4). Une liaison non spécifique entrela chaîne d’héparine et la thrombine est en effet nécessaire àl’inhibition de cette enzyme. La proportion de chaînes dont le PMest supérieur ou inférieur à 5 400 Da varie selon la préparationd’HBPM, et cette proportion conditionne le rapport anti-Xa/anti-IIaqui caractérise une préparation donnée (fig 5). Innohept contientune relativement importante proportion de chaînes dont le PM estsupérieur à 5 400 Da et a un rapport anti-Xa/anti-IIa entre 1,5 et 2,tandis que Lovenoxt, qui en contient une plus faible proportion, aun rapport anti-Xa/anti-IIa d’environ 3,5.L’aptitude d’une HBPM à prolonger le TCA est directement reliée àsa richesse en longues chaînes, ou plus simplement au rapport anti-Xa/anti-IIa : Innohept prolonge plus le TCA que Lovenoxt.L’efficacité thérapeutique et le risque hémorragique induit semblentindépendants du rapport anti-Xa/anti-IIa et de l’allongement duTCA.

¶ Éléments de pharmacocinétique : conséquencespratiques [8]

Le temps de demi-vie des HBPM est indépendant de la doseadministrée, ce qui est très différent de l’HNF. Pour les doseshabituellement utilisées en thérapeutique, la demi-vie des HBPM est

Tableau V. – Héparine non fractionnée et traitement curatif d’unemaladie thromboembolique veineuse : mode d’administration,surveillance biologique par le temps de céphaline activé (TCA)et l’héparinémie.

Moded’administration

Moment duprélèvement

Héparinémie(Ul/mL)

TCAmalade/témoin

Perfusion continueintraveineuse

Indifférent 0,3 à 0,6 2 à 3

Voie sous-cutanée Mi-chemin entredeux injections 0,3 à 0,6 2 à 3

Avant injectionsuivante 0,15 1,5

AT AT Xa IIaAT AT

P

P P P

PM < 5 400 Da PM > 5 400 Da PM < 5 400 Da

pentasaccharide chaîne polysaccharidique

4 Représentation schématique des interactions entre héparine, antithrombine, fac-teur Xa et facteur IIa.La chaîne polysaccharidique d’héparine est représentée avec son motif pentasacchari-dique (P) permettant la liaison de l’héparine à l’antithrombine (AT). L’inhibition de lathrombine (IIa) requiert une liaison non spécifique entre la chaîne d’héparine et lathrombine. Cette liaison ne peut se faire que si la chaîne d’héparine contient plus de17 sucres (PM > 5 400 Da). L’inhibition du facteur Xa ne requiert pas cette liaison nonspécifique.

Nom

bre

de m

oléc

ules

2 4 6 8 10 12 14 16Poids moléculaire (kDa)

HBPM HNF

5.4

5 Distribution du poids moléculaire de l’héparine non fractionnée (HNF) et d’unehéparine à bas poids moléculaire (HBPM).La quasi-totalité des chaînes d’HNF ont un poids moléculaire supérieur à 5 400 Da,tandis qu’une proportion variable des chaînes d’HBPM ont un poids moléculaire su-périeur ou inférieur à 5 400 Da. Au-dessus de ce seuil critique, les chaînes d’héparineinhibent la thrombine et le facteur Xa tandis qu’au-dessous de ce seuil, les chaînes d’hé-parine inhibent le facteur Xa exclusivement. Ainsi, le rapport anti-Xa/anti-IIade l’HNF est égal à 1 (conventionnellement), tandis que celui des HBPM est supérieurà 1. Pour les HBPM, la proportion de chaînes dont le PM est supérieur à 5400 Da va-rie significativement, ce qui explique que le rapport anti-Xa/anti-IIa varie de1,5-2 à 3,5-4 selon les médicaments.


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environ deux fois plus longue que celle de l’HNF. Aprèsadministration par voie sous-cutanée, cette demi-vie est d’environ4 heures.Les HBPM sont pour l’essentiel éliminées par le rein, dans les urines.Elles se lient beaucoup moins que l’héparine standard aux protéinesplasmatiques et il existe moins de variabilité interindividuelle desparamètres pharmacocinétiques. Ces propriétés expliquent que :

– la biodisponibilité apparente de la voie sous-cutanée est prochede 100 % quelle que soit la dose administrée ; en conséquence, lavoie préférentielle d’administration est la voie sous-cutanée ;

– l’effet biologique d’une dose donnée est prévisible, contrairementà ce qui est observé pour l’HNF ;

– en cas d’insuffisance rénale, il y a risque d’accumulation et desurdosage pour la plupart des HBPM.

¶ Expression des doses, mode d’administrationet conduite pratique du traitement [9]

Les doses d’HBPM s’expriment désormais en unités internationalesanti-Xa. Pour une préparation cependant (Lovenoxt), l’expressiondes doses continue à se faire en milligrammes : 1 mg de Lovenoxtéquivaut à 100 U anti-Xa.Les HBPM sont utilisées dans le domaine de la prévention et dutraitement des thromboses veineuses et dans le traitement de l’angorinstable en association avec un antiagrégant.Le traitement préventif utilise des doses comprises entre 1 750 et5 000 U anti-Xa par jour, délivrées en une injection sous-cutanée par24 heures. La dose varie selon le niveau de risque et la spécialitéutilisée (tableau VI). Ce traitement ne nécessite pas de surveillancebiologique.Le traitement curatif utilise des doses adaptées au poids du patient.La dose calculée s’administre en deux injections sous-cutanées par24 heures ou, pour certaines HBPM, en une injection sous-cutanéepar 24 heures. L’ensemble des travaux cliniques qui ont permis auxHBPM d’obtenir leur AMM pour le traitement curatif desthromboses veineuses a été conduit sans surveillance biologique. Iln’est donc pas nécessaire de surveiller le traitement sauf en cas derisque hémorragique, chez le sujet âgé ou atteint d’insuffisancerénale. Les HBPM s’éliminent par le rein et il y a risqued’accumulation en cas d’insuffisance rénale. Traditionnellement lasurveillance biologique s’effectue au pic d’activité, soit 3 à 4 heuresaprès l’injection lorsque le traitement comporte deux injections parjour ou 4 à 5 heures après l’injection lorsqu’il s’agit d’un traitement

avec une seule injection par jour. Mieux vaut attendre la 48e heuredu traitement pour dépister une accumulation et répéteréventuellement l’examen tous les 2 à 3 jours. Étant donné que lesHBPM allongent le TCA de façon très variable. Ce test ne peut pasêtre utilisé pour la surveillance selon la molécule. Il est d’usage dedemander une héparinémie par méthode anti-Xa. Le tableau VImontre que l’héparinémie moyenne produite par la même dose dedeux HBPM différentes varie de façon significative. Chaque produita donc ses propres règles d’utilisation qu’il convient de respecterscrupuleusement afin d’éviter un surdosage.

PROBLÈMES COMMUNS À L’HNF ET AUX HBPM

¶ Conduite à tenir en cas d’hémorragie [8]

Un accident hémorragique sérieux peut survenir dans 2 à 5 % destraitements hépariniques bien conduits. Le risque hémorragique desHBPM est presque aussi important que celui de l’HNF, en dépit d’unallongement moindre du TCA. Ce risque est relié à la doseadministrée et il est aggravé en cas d’insuffisance rénale mêmemodérée en raison d’une possible accumulation du médicament.L’antidote de l’héparine est le sulfate de protamine dont 1 mLneutralise 1 000 U d’HNF. La neutralisation d’une HBPM par laprotamine est incomplète. Seules les longues chaînes qui inhibent àla fois les facteurs IIa et Xa sont neutralisés. Après administrationde protamine chez un malade traité par HBPM, il persiste uneactivité anti-Xa résiduelle qui n’est pas neutralisable. Un surdosageimportant en protamine est prohémorragique. La protamine peutentraîner une bradycardie et une hypotension. Dans le calcul de ladose, il faut tenir compte de la dose d’héparine administrée et de laquantité d’héparine encore en circulation au moment oùl’hémorragie est détectée. Il convient de se rappeler que la demi-viede l’HNF est d’environ une heure lorsqu’elle est administrée parvoie intraveineuse et celle des HBPM par voie sous-cutanéed’environ 4 heures.

¶ Thrombocytopénie induite par l’héparine [6, 8]

Dans 1 à 2 % des cas, un traitement par l’héparine peut entraînerune thrombocytopénie immunoallergique. L’organisme fabrique unanticorps dirigé le plus souvent contre le complexe héparine-facteur4 plaquettaire. L’anticorps active les plaquettes et les cellulesendothéliales qui synthétisent du facteur tissulaire et libèrent desmicroparticules riches en phospholipides procoagulant. Il en résulteune agrégation intravasculaire des plaquettes et une activation

Tableau VI. – Doses recommandées dans la prévention et le traitement des thromboses veineuses pour les différentes héparines de bas poidsmoléculaire ; héparinémie moyenne anti-Xa obtenue au cours d’un traitement curatif au pic d’activité ; importance de l’allongement du temps decéphaline activé (TCA).

HBPM Dose (U anti-Xa) Héparinémie (U anti-Xa/mL) Allongement du TCA

Prévention du risque modéré

Fraxiparinet 3 000/24 hLovenoxt 2 000/24 h(1)

Fragminet 2 500/24 hClivarinet 1 750/24 hInnohept 2 500/24 h(2)

Prévention du risque élevé

Fraxiparinet 3 000/24 h(3)

Lovenoxt 4 000/24 h(1)

Fragminet 5 000/24 hClivarinet 4 200/24 hInnohept 4 500/24 h(2)

Traitement curatif

Fraxiparinet 90 U/kg/12 h 0,8 +(5)

Lovenoxt 100 U/kg/12 h(1) 0,9 +Fragminet 100 U/kg/12 h 0,6 ++Innohept 175 U/kg/24 h 0,8 +++Fraxodit 180 U/kg/24 h(4) 1,3 ++

(1) La dose de Lovenoxt s’exprime aussi en milligrammes, 1 mg = 100 U.(2) Lorsque le risque est jugé intermédiaire, la dose recommandée est 3 500 U.(3) Pour Fraxiparinet, la dose est la même en cas de risque modéré ou élevé. En cas de chirurgie orthopédique, la dose recommandée est de 40 U/kg pour les 2 premiers jours puis 60 U/kg à compter du troisième jour, soit pour un patient de70 kg 2 800 U puis 4 200 U/24 heures, c’est-à-dire une dose comparable à celle des autres héparines.(4) Fraxodit correspond à la Fraxiparinet 2 fois concentrée ; noter que l’héparinémie produite est différente de celle de Innoheptmalgré une dose administrée comparable.(5) L’allongement du TCAreste très modéré avec Fraxiparinet et Lovenoxt (1,2 à 1,4 fois le témoin) mais devient très significatif pour Innohept (2 à 3 fois le témoin) et Fraxodit (2 fois le témoin). Ce renseignement est donné pour informationpuisque la surveillance biologique repose sur l’héparinémie anti-Xa.


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systémique de la coagulation. Cette réaction immunologiquesurvient typiquement entre le cinquième et le 20e jour de traitement,parfois plus tôt en cas de sensibilisation préalable. Elle estindépendante de la dose administrée et peut survenir quel que soitle type d’héparine administrée, encore qu’elle soit plus rare avec lesHBPM qu’avec l’HNF. Dans un ordre croissant de gravité, elle semanifeste par une chute des plaquettes de plus de 50 % ou au-dessous de 100 000/mm3, par une aggravation de la thrombosetraitée, par une apparition de manifestations thrombotiquesveineuses ou artérielles associées parfois à une véritablecoagulopathie de consommation. Le diagnostic repose surl’imputabilité clinique et sur des examens de laboratoire.Malheureusement, les tests de laboratoire destinés à rechercherl’anticorps (test Elisa ou test d’agrégation plaquettaire) n’ont pas desensibilité et de spécificité absolues. Pour dépister cettecomplication, il faut faire une numération des plaquettes deux foispar semaine au cours de tout traitement par héparine. En cas desuspicion diagnostique, il faut arrêter le traitement et envisager uneautre solution thérapeutique (Orgarant, Refludant, AVK). Laremontée des plaquettes 2 à 3 jours après l’arrêt du traitementconstitue le meilleur argument diagnostique a posteriori. Chaquefois que cela est possible, il est recommandé de documenter cettecomplication en recherchant l’anticorps par test Elisa et par testd’agrégation plaquettaire en présence d’héparine. Seuls certainslaboratoires spécialisés sont capables de réaliser ces examens.

¶ Héparinothérapie et grossesse [8]

Puisque les AVK sont contre-indiquées pendant la grossesse,l’héparine est le traitement anticoagulant de choix chez la femmeenceinte. L’HNF ne traverse pas la barrière placentaire et denombreuses observations indiquent que les HBPM non plus.Beaucoup de médecins utilisent les HBPM au cours de la grossessesans autres effets secondaires que ceux de toute héparinothérapie,malgré l’absence d’indication officielle. Les règles d’utilisation nesont pas différentes de celles des traitements ordinaires.

¶ Héparinothérapie et ostéoporose

Un traitement prolongé de plusieurs mois peut entraîner uneostéoporose. Le phénomène semble plus fréquent et important avecl’HNF qu’avec les HBPM.

Orgarant

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

L’Orgarant (ou danaparoïde sodique) est un mélange de plusieursglycosaminoglycanes distincts de l’héparine. Il contient notammentde l’héparane sulfate qui active l’antithrombine et du dermatanesulfate qui active le second cofacteur de l’héparine. Sa distributionde poids moléculaire est comparable à celle des HBPM. La demi-viede l’activité anti-Xa de l’Orgarant est beaucoup plus longue quecelle des HBPM puisqu’elle est de 25 heures. Ce médicamentn’allonge pas ou très peu le TCA. Dans plus de 90 % des cas, il n’y apas de réactivité croisée entre l’Orgarant et les anticorps anti-héparine qui provoquent les thrombocytopénies immunoallergiques.Ce médicament constitue donc une option thérapeutique très utilelorsque ce diagnostic est évoqué.

UTILISATION PRATIQUE [1, 9]

L’Orgarant peut s’utiliser dans la prévention des thrombosesveineuses en chirurgie oncologique et orthopédique, ou à la placede l’héparine chez les malades qui ont des antécédents dethrombopénie induite par l’héparine ou qui développent ce type decomplication.Dans les traitements préventifs standards, l’Orgarant s’administre àune dose de 750 U anti-Xa deux fois par jour, par voie sous-cutanée.En cas de thrombopénie induite par l’héparine et dans le cadre d’un

traitement préventif, cette dose est augmentée à 750 U anti-Xa troisfois par jour pour un poids inférieur à 90 kg, et à 1 250 U anti-Xatrois fois par jour si le poids est supérieur à 90 kg. Dans lestraitements curatifs, la dose est de 2 000 U anti-Xa deux fois par jourpour un poids compris entre 60 et 90 kg. Ces doses sont plus faiblesque celles des HBPM parce que la demi-vie de l’Orgarant estbeaucoup plus longue. En dehors de la numération des plaquettesbiquotidienne, en cas d’utilisation dans un contexte dethrombopénie induite par l’héparine, il n’y a pas de surveillancebiologique, sauf si l’on craint une accumulation chez le sujet âgé oul’insuffisant rénal. Dans le cadre d’un traitement curatif, l’activitéanti-Xa doit alors être comprise entre 0,6 et 1 U anti-Xa/mL.

Hirudine

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES [9]

L’hirudine est un polypeptide de 65 acides aminés extrait de lasalive de la sangsue médicinale. L’hirudine se lie avec forte affinitéà plusieurs domaines fonctionnels de la thrombine et l’inhibe.L’hirudine appartient à la classe des antithrombines directes,contrairement à l’héparine qui catalyse l’effet de l’antithrombine.L’hirudine est produite par technologie recombinante, et estdisponible sous les noms de Refludant et Revasct.Après administration intraveineuse, plus de 80 % du médicamentdisparaît rapidement du compartiment sanguin en quelquesminutes. Cette disparition rapide est suivie d’une phased’élimination plus lente. L’hirudine est éliminée par le rein. Il y adonc risque d’accumulation et de surdosage en cas d’insuffisancerénale. Il n’y a pas d’antidote à l’hirudine.

UTILISATION PRATIQUE [9]

Chacune des deux hirudines disponibles a des indicationsspécifiques.Le Revasct est indiqué dans la prévention des thromboses veineusespostopératoires après chirurgie orthopédique de la hanche et dugenou. La dose est de 15 mg, deux fois par jour par voie sous-cutanée. La surveillance biologique est inutile sauf en casd’insuffisance rénale où il y a risque d’accumulation. Le test de choixest ici le TCA qui ne doit pas dépasser le double du témoin. Unessai clinique a montré que l’hirudine était plus efficace qu’uneHBPM dans la prévention des thromboses veineuses profondesproximales survenant au décours de la chirurgie orthopédique de lahanche. En raison de son coût élevé, ce médicament est réservé auxpatients qui présentent un haut risque de thrombose veineuse :antécédents de maladie thromboembolique, état thrombophiliqueacquis ou constitutionnel.Le Refludant est indiqué dans le traitement des thrombosessurvenant dans un contexte de thrombopénie induite par l’héparine.Il n’y a en effet pas de réactivité croisée entre l’héparine et l’hirudinealors qu’elle est observée dans 5 à 10 % des cas avec l’Orgarant. LeRefludant s’administre en perfusion intraveineuse (0,15 mg/kg/h)après un bolus de 0,4 mg/kg. Il est recommandé de réduire la dosede 50 % lorsque la clairance à la créatinine est abaissée, compriseentre 45 et 60 mL/min et plus encore lorsque la clairance à lacréatinine est inférieure. Le sujet âgé qui possède physiologiquementune clairance à la créatinine de l’ordre de 60-70 mL/min doit doncêtre traité par des doses inférieures aux doses indiquées ci-dessus.En raison du risque potentiel de surdosage et du risquehémorragique réel à ces doses élevées, le traitement doit êtresurveillé par le laboratoire.Le seul test utilisable en routine est le TCA qui s’allongesignificativement (1,5 à 2 fois le temps témoin) pour desconcentrations faibles d’hirudine (0,1 à 0,5 µg/mL) puis perd de sasensibilité pour des concentrations supérieures (> 2 µg/mL). Pourun traitement curatif, il semble que l’allongement souhaitable duTCA soit de 2,5 fois le temps du témoin, ce qui correspond à une


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hirudinémie de 1 à 1,5 µg/mL. Un TCA à plus de trois fois le tempsdu témoin témoigne d’un surdosage important. Certains laboratoirespeuvent mesurer l’hirudinémie en utilisant le test à l’écarine.L’hirudinémie est un complément utile au TCA pour surveiller untraitement curatif par l’hirudine.

Contrairement à l’héparine, l’hirudine prolonge trèssignificativement le temps de Quick en l’absence d’AVK et augmentel’INR chez un patient traité par AVK. Ainsi, l’INR obtenu chez unmalade traité par l’hirudine avant toute introduction d’AVK est déjàcompris entre 1,5 et 2 ; sous AVK, l’hirudine peut augmenter defaçon non spécifique l’INR à 3-4 alors que l’INR réel en l’absenced’hirudine est compris entre 2 et 3. Cela pose un problème réel lorsdu relais hirudine-AVK puisque la surveillance du traitement AVKest incertaine. On peut recommander de doser spécifiquement les

facteurs VII, X et II qui sont vitamine K-dépendants, parce que latechnique de dosage implique une dilution du plasma et qu’ainsil’effet parasite de l’hirudine est amoindri.Lorsque l’hirudine est prescrite pour traiter une thrombose chez unmalade présentant une thrombopénie induite par l’héparine,l’introduction des AVK ne doit se faire que lorsque le chiffre desplaquettes commence à remonter, c’est-à-dire souvent entre letroisième et le sixième jour après le début du traitement parl’hirudine. Une introduction trop précoce pourrait aggraver letableau clinique parce que les AVK font baisser les taux de protéineC avant de faire baisser le taux de facteurs II, IX et X dont la demi-vie est plus longue (24 à 60 heures) créant ainsi un déséquilibre enfaveur de l’hypercoagulabilité. Ce déséquilibre peut être dangereuxchez un malade dont les plaquettes et la surface endothéliale sontactivées par les anticorps antihéparine.

Références[1] Anonyme.Danaparoïde,unprogrèsencasde thrombopé-

nie de type II due à l’héparine. Rev Prescrire 1999 ; 19 :419-422

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[3] Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant. Guidesur le traitement anticoagulant par voie orale. 1re partie.STV 1998 ; 10 : 291-313

[4] Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant. Guidesur le traitementanticoagulantparvoieorale.2epartie.STV1998 ; 10 : 360-373

[5] Fennerty A, Dolben J, Thomas P, Backhouse G, Bentley DP,Campbell IA et al. Flexible induction dose regimen for war-farin and prediction of maintenance dose. Br Med J 1984 ;228 : 1268-1270

[6] Gruel Y. Thrombopénies induites par l’héparine. In : AiachM, Guillin MC éd. La thrombose veineuse et ses traite-ments. Montrouge : John Libbey Eurotext, 1999 : 87-94

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[8] Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger CB, Ohman EM,Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin:mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing consi-derations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1998 ;114 (suppl) : 489S-510S

[9] Recommandations du groupe d’étude sur l’hémostase etla thrombose (GEHT). Utilisation des traitements anti-thrombotiques en pratique médicale courante. Les hépa-rines, les antivitamines K, les médicaments antiplaquettai-res, les thrombolytiques, les nouveaux médicamentsantithrombotiques. STV 2000


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Documents

Anticoagulants – utilisation pratique