Antimétabolites

S(2-6h) G2

(2-32h)

M(0.5-

2h)

Agents alkylants

G1

(2-h)

G0

Vinca-alcaloïdes

Taxoïdes

Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire

Inhibiteurs de topoisomérase

busulfan

QUELQUES DEFINITIONS

Pharmacocinétique : ce que l ’organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination)

Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités)

Toxicité rénale

Agents alkylants « Les agents alkylants sont des composés

organiques capables d ’introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule.

Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d ’alkyler certains constituants de la cellule.

Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.

Différentes classes d ’agents alkylants

Les moutardes à l’azote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine.

Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine.

Les alkyls sulfonates : busulfan.

Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine.

Les triazènes : procarbazine, dacarbazine et témozolomide.

Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.

Dérivés de platine

Différents composés

Pharmacologie pré-clinique

Mécanisme d’action et résistance

Pharmacocinétique et adaptation de dose

Indications et toxicités

Historique

1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales.

1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une activité antitumorale potentielle chez la souris.

Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif. 1974 : introduction en clinique.

activité importante mais toxicité très importante. Faible activité dans certains types tumoraux comme les

cancers colorectaux. Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une

troisième (oxaliplatin) génération.

Toxicité du Cisplatine

TOXICITE RENALE: Aigue

Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux réversible

défaut d’hydratation ou médicaments ASSOCIES++++

Chronique cumulative, baisse définitive de la clairance de la

créatinine; rôle des adduits??

...

Cisplatine: Questions ?

Pratiques

Durée d ’administration:

30 mn, 1h, 3h, >3h?

Administration unique ou fractionnée?

Hebdomadaire?

Théoriques Dose?

Contourner la résistance acquise et intrinsèque

Cisplatine: en pratique

hydratation avec NaCl +++

calcul de la clairance de la créatinine avec chaque

cure

surveillance de la diurèse

pas de diurétiques

administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9%

surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++

Cisplatine et Associations

A PROSCRIRE++++

Iode

Diurétiques

Aminosides

Ampho B

AINS

Ifosfamide

Les oxazaphosphorines

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

NH- CH2

O - CH2

N - P O CH2

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

N --- CH2

O - CH2

N - P O CH2

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

H

N --- CH2

O - CH2

N - P O CH2

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

NH- CH

O - CH2

N - P O CH2

S- CH2- CH2-SO3-

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

NH- CH

O - CH2

N - P O CH2

OOH

Cyclophosphamide Ifosfamide

Trofosfamide

Mafosfamide

4-hydroperoxycyclophosphamide

Toxicité rénale

CPM à fortes doses syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant

l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible.

rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale

IFM Toxicité dose-dépendante et dose cumulative. plus fréquente chez les patients mal hydratés. Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.

Acroléine Responsable cystites hémorragiques.

Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH).

Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales.

5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales.

Demi-vie biologique très courte.

Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide

Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM.

Métabolite inactif.

Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.

Pharmacodynamie : toxicité urologique CPM :

cystites hémorragiques : lésions diffuses, voisines de celles induites par la

radiothérapie. dues à la formation locale d'acroléine et à la

stagnation des urines dans la vessie. en clinique, caractérisée par une hématurie

microscopique transitoire aux doses conventionnelles , incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique.

A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs.

Pharmacodynamie : toxicité urologique

IFM Plus toxique que le CPM. Toxicité dose

dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée.

Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement.

Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.

Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur

Protection efficace de la muqueuse vésicale

Faible toxicité intrinsèque

Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète

Absence d'interactions avec les métabolites actifs.

Mesna : Pharmacologie Médicament non toxique. Après iv, transformation en dimesna, composé majeur

circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs.

Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h. Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna. 35-40% de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous

forme de mesna. Mécanisme d'action nécessite :

présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques.

concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.

Toxicité neurologique

Spécifique de certains anticancéreux Elle peut être centrale ou périphérique

Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie

Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate)

Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à l’arrête du traitement.

Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes

doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%.

Encéphalopathie caractérisée par : confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue,

mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma.

peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration.

Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloro-acétaldéhyde.

Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité associée à un grand nombre de facteurs

de risque : faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction

hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause.

patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal.

durée d'administration courte PS altéré créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC

préalable. antécédents d'irradiation cérébrale

Toxicité neurologique périphérique

Atteinte périphérique due aux vinca-alcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine,

Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle.

Elle est souvent limitante, persiste malgré l’arrêt du traitement

Neuropathie post chimiothérapie

Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices.

La dégénerescence axonale peut se produire pendant l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de l’anticancéreux

Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères.

Neuropathies périphériquesliées aux chimiothérapies

Tableau clinique :Tableau clinique : PolynévritePolynévrite

Neuropathie distale symétriqueNeuropathie distale symétrique Prédominance sensitivePrédominance sensitive

sensitivesensitive sensitivomotricesensitivomotrice

Dose-dépendantes (+++)Dose-dépendantes (+++)

Régressives à l'arrêt du traitementRégressives à l'arrêt du traitement

Gêne variable Gêne variable Parfois Parfois invalidantesinvalidantes (Qualité de vie ...) et séquelles (Qualité de vie ...) et séquelles

Complications neurologiquesliées à la chimiothérapie

FréquentesFréquentes Peuvent constituer un facteur limitant majeur Peuvent constituer un facteur limitant majeur

(exemple cisplatine)(exemple cisplatine) Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendanteNeurotoxicité le plus souvent dose-dépendante La cible de neurotoxicité variable d’un produit à La cible de neurotoxicité variable d’un produit à

l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….)blanche cérébrale, ….)

Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé) spécialisé)

Neuropathies liées au Cisplatine :I Symptômes

Stade I : ParesthésiesStade I : Paresthésies des extrêmités des extrêmités picotements, fourmillements, engourdissementpicotements, fourmillements, engourdissement sensation d'étau des pieds, jambessensation d'étau des pieds, jambes

Stade II : Gêne fonctionnelleStade II : Gêne fonctionnelle troubles de l'équilibre, de la marche troubles de l'équilibre, de la marche

dans l'obscurité ---> permanentsdans l'obscurité ---> permanents difficultés aux gestes difficultés aux gestes

fins : écrire, boutonner, coudrefins : écrire, boutonner, coudre maladressemaladresse

Signe de LhermitteSigne de Lhermitte

Neuropathies au Cisplatine, Les signes

Sensibilité vibratoireSensibilité vibratoire Hypoesthésie au tact finHypoesthésie au tact fin Areflexie : achilléénne --> généraliséeAreflexie : achilléénne --> généralisée Erreurs au sens de position du gros orteilErreurs au sens de position du gros orteil Signe de Romberg, astéréognosieSigne de Romberg, astéréognosie Force préservéeForce préservée

Neuropathies liées au Cisplatine

Doses : Doses : > 300-400 mg/m² > 300-400 mg/m² Variabilité interindividuelle (+++)Variabilité interindividuelle (+++)

Surveillance cas par casSurveillance cas par cas Parfois Parfois invalidanteinvalidante : :

risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/mrisque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m22

EvolutionEvolution Possibilité d'Possibilité d'aggravation à l'arrêt aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois(+++), pendant 3 mois

Séquelles Séquelles :: paresthésies des piedsparesthésies des pieds areflexieareflexie

Récupération plus lente Récupération plus lente que l'atteinte est que l'atteinte est sévèresévère

Neuropathies périphériquesliées à l'oxaliplatine

Précoces et transitoiresPrécoces et transitoires Dysesthésies déclenchées au froid Dysesthésies déclenchées au froid Extrêmités, periorale, pharyngée Extrêmités, periorale, pharyngée Fin de perfusion, ( Fin de perfusion, ( si perfusion prolongée) si perfusion prolongée)

et/ou Chroniqueet/ou Chronique : : Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) cisplatine cisplatine Parfois invalidanteParfois invalidante

10% si dose cumulée : 780 mg/m10% si dose cumulée : 780 mg/m22

50% si 1170 mg/m50% si 1170 mg/m22

Neuropathies périphériquesliées à la vincristine

Polynévrite sensitivoPolynévrite sensitivomotricemotrice 1er signe : abolition des Reflexes achilléens1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg>4 mg 1er symptôme : paresthésies extrêmités 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg> 5 mg Atteinte motrice : Atteinte motrice : > 10 mg> 10 mg Dysautonomie possible : rare, tardiveDysautonomie possible : rare, tardive

constipation ---> iléus paralytique; hypotension constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatiqueorthostatique

Atteinte de nerfs crâniens ?Atteinte de nerfs crâniens ? exceptionnel et tardif exceptionnel et tardif PL, IRMPL, IRM

Neuropathies périphériques: Taxoïdes

TaxolTaxol : : Polynévrite sensitive ou sensitivomotricePolynévrite sensitive ou sensitivomotrice Pour doses > 250 mg/mPour doses > 250 mg/m22

Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 grAtteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr

Taxoter Taxoter : : polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotricepolynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)

Neuropathies post-chimiothérapie

Facteurs prédisposants à sévèritéFacteurs prédisposants à sévèrité Dose cumulée (+++)Dose cumulée (+++) Susceptibilité individuelle (cisplatine +++)Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) Neuropathie sous-jacenteNeuropathie sous-jacente

sujets diabétiquessujets diabétiques neuropathie héréditaire, autre ...neuropathie héréditaire, autre ...

Association de drogues "neurotoxiques »Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol …Ex : CDDP + Taxol …

Mécanismes Mécanismes Ganglionopathie (cisplatine +++)Ganglionopathie (cisplatine +++) Agregation tubulaire et perturbation du transport axonalAgregation tubulaire et perturbation du transport axonal

vincaalcaloïdes / taxoïdesvincaalcaloïdes / taxoïdes

Neuropathies périphériquesQuelle surveillance ?

Clinique (+++)Clinique (+++) SymptômesSymptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++) : l’interrogatoire lors des cures (+++)

Paresthésies et douleursParesthésies et douleurs Gêne fonctionelle ? (+++)Gêne fonctionelle ? (+++)

Marche, équilibreMarche, équilibre Difficultés à faire les gestes fins Difficultés à faire les gestes fins

Ecrire, boutonner, bricoler, coudreEcrire, boutonner, bricoler, coudre SignesSignes

AnesthésieAnesthésie Déficit moteurDéficit moteur

Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel

Neuropathies paranéoplasiques (+++)Neuropathies paranéoplasiques (+++) suspecter si aggravation de neuropathie suspecter si aggravation de neuropathie

plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ?nerveuse ?

Autres neuropathies mais Autres neuropathies mais asymétriques ou motricesasymétriques ou motrices : : Atteintes infiltratives : radiculalgies Atteintes infiltratives : radiculalgies PLPL

(méningite K)(méningite K) plexopathiesplexopathies Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité

externe)externe) syndrome de Guillain-Barrésyndrome de Guillain-Barré

Neuropathies périphériques :Traitement curatif ou préventif

Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxiqueArrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique CDDP (+++)CDDP (+++)

Autres Autres Protecteurs …Protecteurs …

ACTH 4-9ACTH 4-9 WR 2721WR 2721 GluthationGluthation

Facteurs de croissance nerveuseFacteurs de croissance nerveuse NGFNGF NHT3NHT3

Neuropathies périphériques :Traitement préventif ? ACTH 4-9 ACTH 4-9

WR 2721 WR 2721 Thiophosphate organiqueThiophosphate organique Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents

alkylantsalkylants

Sévérité de toxicité neurologique Sévérité de toxicité neurologique Effets indésirables (+++)Effets indésirables (+++)

digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%)digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) GluthationGluthation

chelateur du platine, efficacité clinique ?chelateur du platine, efficacité clinique ? NGFNGF

39

Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ?

CONDITIONSCONDITIONS

Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement

antérieurantérieur gêne fonctionnelle = 0gêne fonctionnelle = 0 déficit moteur = 0déficit moteur = 0

Respecter délaiRespecter délai après CDDP : 3 mois (+++)après CDDP : 3 mois (+++)

Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?

Toxicité cardiaque

Toxicité cardiaque, Généralités Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide,

cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab) Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments La plus frequente est retardée et cumulative Sévérité dépend des schémas d’administration Toxicité limitante risque d’insuffisance cardiaque dépend de la

dose Irréversible Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, ..)

Anthracyclines

* ANTHRACYCLINES

* ANTHRACÈNE-DIONES

MÉCANISME D’ACTION

Stabilisation du complexe de clivage ADN-topoisomérase II

Intercalation (anthracyclines)

Indications des anthracyclines

* doxorubicine lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire cancer du poumon à petites cellules sarcomes des parties molles et ostéogéniques myélome multiple vessie, hépatocarcinomes carcinomes épidermoïdes, testicule leucémies

Indications des anthracyclines

* épirubicine : mêmes indications que la doxorubicine

à haute dose : adénocarcinome mammaire cancer du poumon à petites cellules

* pirarubicine : adénocarcinome mammaire

* daunorubicine, idarubicine : leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique) leucémie lymphoïde chronique lymphomes malins

Toxicités des anthracyclines

Mécanisme de la cardiotoxicité Pas parfaitement connu Formation de radicaux libres

superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires.

2 types de toxicité aigue et chroniques

Toxicités de la doxorubicine

FREQUENTES :

* myélosuppression : surtout granulocytes* nausées et vomissements

* mucite d’intensité variable* alopécie souvent complète

RARES et GRAVES :

* toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++)* nécrose tissulaire si extravasation

Le problème de l’équivalence des dosesToxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine = 60 mg de daunorubicine = 75 mg d’épirubicine = 40 mg de pirarubicine = 12 mg d’idarubicine

Toxicité cardiaque : 50 mg de doxorubicine = 90 mg d’épirubicine = 90 mg de pirarubicine

Toxicité aigue

48 H après injection Imprévisible, indépendante de la dose, du

mode d’administration, de l’état du malade Clinique: troubles du rythmes, rarement

formes graves myocardipéricardite.. Plus souvent des modifications ECG

Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines

Quelques jours à qques mois après injection

MECANISME : * Production de radicaux libres Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la dose totale administrée

450 mg/m2 pour DXR (7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à 40% 700mg/m2)900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000 mg/m2)

Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines

FACTEURS PREDISPOSANTS Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale, Age <4ans; >65 ans Femmes

Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie

IMPLICATION CLINIQUE : Absence de traitement spécifique (mortalité 30-

70%)

Formes liposomales des anthracyclines

Conditionnement dans des structures liposomales :

*Amélioration de la pharmacocinétique*Augmentation de la pénétration intra-tumorale*Élévation de l ’index thérapeutique ?*Diminution des toxicités induites (hématologique,

cardiaque+++)

Profil d ’effets secondaires spécifiques locaux

CAELYX®:1ère anthracycline liposomale pégylée

Martin J.M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes.Lasic and Papahadjopoulos (eds.). Elsevier Sciences B.V. 1998 : 635-688.

Doxorubicine

Capsule bicouche lipidique

Stabilité plasmatique élevée

Enveloppe MPEG• Pour éviter la détection et la

dégradation par le système phagocytaire mononucléaire(8)

• Pour prolonger le temps de circulation plasmatique

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0Tous <300 >300-450 >450

Dose cumulée d’anthracycline (mg/m2)

% d

e V

aria

tio

n d

e la

FE

VG

In

itia

le

CAELYX ® médianeDoxorubicine médiane

% de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose Cumulée d’Anthracycline

% de Variation de la FEVG Initiale

Dose Cumulée d’Anthracycline (mg/m2)

* Ligne continue ; résultats de l’étude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés.Tendler. Protocol I97-328.

Caelyx®

1020304050

607080

90

100

00 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Kap

lan

-Meie

r Esti

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f C

um

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ven

t R

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s

Doxorubicine

CardiotoxicitéAux doses cumulées > 450 mg/m2 Caelyx® est significativement moins cardiotoxique que la

doxorubicine conventionnelle

Toxicité cardiaque

CPM : fortes doses (100 mg/kg) insuffisance cardiaque congestive.

17% dans intensification (50mg/kg x 4 jours), 6 décès par insuffisance cardiaque aiguë.

Relation inverse avec AUC de CPM.

5-Fluoro-Uracile

- Fausse base pyrimidique (uracile)

- Synthétisé en 1957

- Seconde jeunesse

- Entre dans la composition de plus de 60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal, Sein)- Prodrogues administrables per os

Modes d’action du 5-FU

1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) +++

- FdUMP + TS + MeTHF = complexe ternaire stable

- importance de la concentration en folates réduits

- acide folinique en même temps

potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983)

modulation biochimique du 5-FU

Standard dans le TTt Cancer colorectal

Modes d’action du 5-FU

2) incorporation du FUTP dans les ARN

- tous les types d’ARN

- dommages spécifiques peu clairs

- toxicité : diarrhée ; antidote: uridine

3) incorporation du FdUTP dans l’ADN

- altérations de ADN

- Rôle exact inconnu

 Cardiotoxicité 4 à 7% de symptomatologie clinique,

très variée

FEV : chez 25% des patients si + cisplatine

Pas de spasme coronarien : myocardite aiguë toxique : « stunned myocardium »

FEV jusqu’à choc cardiogénique

décès ou restitutio ad integrum

Cardiotoxicité

Vasospasme coronarien ischémieThéorie de endothéline peu

convaincante

Toxicité directe sur le myocarde hypoxie cellulaire.

5-FU, FUH2, Fluoroacétate métabolite impliqué ?

Cardiotoxicité

Plus fréquente si :

combinaison 5-FU - cisplatine

concentrations de 5-FU élevées Plus grave si ATCD cardiaques

Prodrogues : sans inhibiteur de DPD: xéloda :

cardiotoxicité avec inhibiteur : UFT, S1: pas de

cardiotoxicité

Cardiotoxicité   Précaution : FEV avant TTT 5-FU +

cisplatine

si < 50% : CI

ou attention !!! : FEV à J2

UFT ?

surveillance pharmacocinétique

choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex

Toxicité polyviscérale: déficit en

DPD  Pas de corrélation entre S.C. et Cl 5-FU

enzyme majeure de catabolisme : DPD

soumise à :

distribution gaussienne

polymorphisme génétique

déficits partiels : 3% : toxicité grave

déficits complets : 0,2% : mortels

facteurs épigénétiques

Trastuzumab et cancer du sein Sélection des patientes HER2+

- 1er AC monocolonal humanisé de souris anti HER 2

- L’effet thérapeutique n’est observé que chez les patientes dont la tumeur comporte une amplification génique de cerbB2, elle même corrélée à une forte surexpression en immuno-histochimique ++++

Toxicité du trastuzumab

Induit des cardiomyopathies Incidence augmente avec l’association aux

molécules cardiotoxiques (35 % avec les anthracyclines)

Non dépendant de la dose Reversible

TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE: SURVEILLANCE

FEVG tous les 2-3 mois : Arrêt T si < 50% ou chute > 10-15% Possibilité de reprise si récupération

FEVG.

Autres méthodes biologiques en cours d’évaluation: troponine C, BNP…

Toxicité cutanée

Le syndrome mains pieds ou erythrodyesthesie palmo-plantaire

Syndrome mains - pieds

Probablement dû au FUH2 : métabolite du 5-FU

lié aux hautes doses, perfusions prolongées

Prodrogues :sans inhibiteur de la DPD : capécitabine:

syndrome MP gênant

avec inhibiteur : UFT, S1 : pas de syndrome MP

Toxicité gonadique Oligo ou azoospermie réversibles

plusieurs années après le traitement. Aménorrhée voire atrophie gonadique

réversible chez la femme jeune.