Aplasie médullaire idiopathique Traitement …aihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · patients âgé de plus de 40 ans. Scheinberg P, NEJM, 2011; Marsh JC, Blood

Confidential – For Internal Use Only 1

Aplasie médullaire idiopathique

Traitement immunosuppresseur

Régis Peffault de Latour, St-Louis, Paris,

http://aplasiemedullaire.com

DES – 15 Mars 2018


Confidential – For Internal Use Only 2

Aplasie médullaire idiopathique

Traitement immunosuppresseur

Régis Peffault de Latour, St-Louis, Paris,


DES – 15 Mars 2018


Questions posées

1ère ligne d’immunosuppression

– Quand ? Qui ?

– Quel traitement de référence ?

– Quelle réponse espérer ? Quel suivi ?

2ème ligne d’immunosuppression

– Quand ? Qui ?


– Quelle réponse espérer ?

Questions posées


– Quand ? Qui ?




– Quand ? Qui ?



Severe (SAA)

Hypocellularity (<30%) &

At least 2/3 critèria:

PNN <0.5x109/L

Platelets <20x109/L

Reticulocytes <20x109/L

Very severe (vSAA)

PNN <0.2x109/L

ModerateNot all criteria for SAA

PNN >0.5x109/L

Transfusions?

Yes No

Treatment Follow-up

Camitta et al. Blood 1976

Quand traiter ?

Qui traiter ?

Marsh ASH 2006> Absence de donneur géno-identique et/ou

patients âgé de plus de 40 ans

Scheinberg P, NEJM, 2011; Marsh JC, Blood 2012

Phase III prospective randomized study

First-line treatment

hATG + CyA (n=60) vs rATG + CyA (n=60)

OR at 6m 68% vs 37% (p<0.001)

Phase II prospective study

First-line treatment

rATG + CyA (n=35)

OR at 6m 40%

Quel traitement de référence ?

Horse ATG + Cyclosporine

The French experience – overall survival

Peffault de Latour et al, American Journal of Hematology 2018 in press

N=465, 2011-2017- First line, n=379- Relapse, n=33- Refractory, n=26

http://www.aplasiemedullaire.com/



The French experience – overall survival


N=465, 2011-2017- First line, n=379- Relapse, n=33- Refractory, n=26

n=140n=133n=84

First line, Disease severity




The French experience – response characteristics

Response characteristics

– Responders

• 40% at months 3 & 60% at months 6


Time to responseCum incidence (overall)




– Responders







– Responders


• Better & quicker response for patients with moderate aplastic anemia



Time to responseCum incidence (Severity)




– Responders



– Complete response is exceptional (!)







– Responders



– Complete response is exceptional (!)

– Refractory patients (about 30-40%)




Refractory patients

Faut-il rajouter autre chose ?

Scheinberg P et al, Haematologica 2009; Scheinberg P et al, BJH 2006; Tichelli et al, Blood 2011; Tisdale

et al, Lancet 2000; Scheinber P et al, Blood 2014

Intensifier l’immunosuppression

– hATG/CSA + Sirolimus

– hATG/CSA + Cellcept

– Ciclosporine (diminuer lentement)

hATG/CSA + G-CSF

– Pas de différence de réponse, ni survie

– En fonction du risque infectieux

Et le Cyclophosphamide dose ?

– Haute dose > aucun intérêt

– Dose intermédiaire > aucun intérêt





– hATG/CSA + Sirolimus NON

– hATG/CSA + Cellcept


hATG/CSA + G-CSF











– hATG/CSA + Cellcept NON


hATG/CSA + G-CSF












– Ciclosporine (diminuer lentement) PEUT-ETRE

hATG/CSA + G-CSF













hATG/CSA + G-CSF NON











hATG/CSA + G-CSF NON



Et le Cyclophosphamide dose ? NON





Quelle réponse ? Quel suivi ?

Caractéristique de la réponse

– Lente (50% des répondeurs auront répondus à 3 mois)

– Rarement complète (ne plus être transfusé et avoir des

PNN > 500/mm3 est déjà satisfaisant).

– Guérison 30%, Ciclosporine dépendante 30% et

rechute 30%

Quelle réponse ? Quel suivi ?

Caractéristique de la réponse

– Lente (50% des répondeurs auront répondus à 3 mois)

– Rarement complète (ne plus être transfusé et avoir des

PNN > 500/mm3 est déjà satisfaisant).

– Guérison 30%, Ciclosporine dépendante 30% et

rechute 30%

Suivi

– Myélogramme / cytogénétique tous les 18 mois

– Clone HPN systématique annuel (au maximum) et si

signes cliniques d’appel

Questions posées


– Quand ? Qui ?




– Quand ? Qui ?



La rechute: bon répondeurs

Etudes SAL cheval SAL lapinTemps depuis le

1er SALSurvival

Tichelli (BJH 1998) 11/18 (61%) - 23 mois (5-83) 57% à 10 ans

Scheinberg (BJH 2006) 11/20 (55%) 24 mois (13-120) 65% à 3 ans

2ème SAL (rétrospectif) SAL seul SAL + CSA

3ème SAL (rétrospectif)

- 52% à 10 ans23 mois (5-83)7/9 (78%)Tichelli (BJH 1998)

22 mois (11-84)

Temps depuis le

1er SAL

7/7 (100%)

SAL lapin

83% à 3 ansGupta (BJH 2005)

SurvivalSAL chevalEtudes

Traitements répétés possibles

– Efficaces

– Tolérance satisfaisante

Patients réfractaires: mauvais répondeurs

Etudes SAL cheval SAL lapinTemps depuis le

1er SAL (mois)Survival

Marsch (Blood 1987) 4/18 (18%) 6 (3-28)

Di Bona (BJH 1999) 23/30 (77%) 5 (2-12) 93% à 3 ans

Rice (ASH 2000) 4/13 (31%) 6/21 (29%)

Scheinberg (BJH 2006) 6/22 (30%) 7 (2-74) 65% à 3 ans

2eme SAL (rétrospectif)

3ème SAL (rétrospectif)

– 11 patients, 0 réponse (Gupta BJH 2005)

SAL seul SAL + CSA

Adapted from Olnes M et al. N Engl J Med 2012;367:11; Desmond R et al. Blood 2014;123:1818

47 patients screened

26 patients enrolled (cohort 1)

25 patients received eltrombopag

Four patients discontinued treatment

Response rate = 44% (11/25)

18 patients (cohort 2) received treatment

An additional six patients met the hematological response criteria = 40%

(17/43)

Overall response rate = 40% (17/43)

Successful taper off eltrombopag and sustained multilineage response

in five patients

TPO receptor agonist and refractory aplastic anemia

Response rate








(17/43)



in five patients


Response rate

Olnes et al NEJM 2012









(17/43)



in five patients


Response rate

Olnes et al NEJM 2012

Desmond et al Blood 2014


Subject (age)

Response Baseline AbnormalityTime on

Eltrombopag (Months)

Dysplasia Outcome

7 (60) NR 46XY[20] Monosomy 7 3 NDied of progressive

cytopenias

8 (18) NR 46XX[6] Trisomy 8 3 N HSCT

19 (20) NR 46XY[20] Monosomy 7 3 N HSCT

26 (67) R 46XY[20] del(13q) 13 Yes (mild) HSCT

31 (41) NR 46XY[20]Trisomy 21

Monosomy 7

3

6 Yes (mild) Awaiting HSCT

32 (66) R 46XY[20] del(13q) 9 N Under observation

36 (23) NR 46XY[20] Monosomy 7 3 N HSCT

42 (17) NRNo

metaphasesChromosome 7 3 N HSCT

HSCT, hematopoietic stem cell transplant; NR, nonresponder; R, responder; TPO-R, TPO, thrombopoietin receptor

Desmond R et al. Blood 2014;123:1818–1825; Olnes MJ et al. N Engl J Med 2012;367:11–19

Eight patients (19%) developed cytogenetic abnormalities during eltrombopag treatment

Advise serial bone marrow biopsies

Clonal evolution


• ATG-naïve patients (Cohort A, n=11)

• Refractory patients (Cohort B, n=35)

• Disease characteristics:

French experience - patients characteristics

Lengliné et al, Haematologica 2017




• Safety

– 1 SAE (liver toxicity)

– Clonal evolution (lack of follow-up …)

French experience - main messages





• Safety



• Response rate = 40%

• 3 months for refractory patients

• 6 months for 1st line

• Multi-lineage response = 30% among responders






• Safety



• Response rate = 40%

• 3 months for refractory patients

• 6 months for 1st line

• Multi-lineage response = 30% among responders

• Of note

– 20% of non responders responded at a higher dose (225 mg)

– Second IST including ATG (Revolade-ATG-CSA) lead to

excellent results in refractory patients (response rate = 100% but

n=8)






2ème traitement immunosuppresseur

Quand ? Qui ? Quoi ?

Quand ?

– Rechute: idem 1ère ligne

– Réfractaire: 6 mois (voir 3 mois)

Qui ?

– Tous ceux qui ne sont pas éligible à une greffe non

apparentée 10/10 (> 30 ans et pas de 10/10)

Quoi ?

– Revolade associé au SAL ou seul

– Aucun argument pour changer de type de SAL (lapin

versus cheval)

Questions posées


– Quand ? Qui ?




– Quand ? Qui ?



Conclusions


– Camitta / patients sans donneur génoidentique et/ou de

plus de 40 ans

– SAL de cheval + Ciclosporine (sans G-CSF)

– Réponse: 30% / 30% / 30%

– Suivi par myélogramme tous les 18 mois

Conclusions



plus de 40 ans


– Réponse: 30% / 30% / 30%



– Différence entre rechute et réfractaire

– Revolade seul ou associé au SAL

Conclusions



plus de 40 ans


– Réponse: 30% / 30% / 30%



– Différence entre rechute et réfractaire

– ATG (Lapin ou cheval) si pas de donneur 10/10 ou non

éligible à la greffe (> 30 ans)

– Revolade seul ou associé au SAL

Perspective – 1ère ligne

130 patients inclus sur 200 attendus

RCP….!

RCP….!

MERCI !

Documents

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