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APPAREIL LOCOMOTEUR – Traitements à visée osseuse 11/01/16 NICOLAU-GUILLAUMET Corentin D1 Appareil Locomoteur P. LAFFORGUE CR : SanaBarbapapa (Keur) 14 pages Traitements à visée osseuse Un exemple …. Maryse, 70 ans, a ressenti une violente douleur dorsale en déplaçant un pot de fleurs. Les radios ont montré une fracture-tassement de T12. Le bilan biologique n'a montré aucun syndrome inflammatoire, la calcémie, et la phosphatémie sont normales, 25-OH-D 15 ng/ml. Antécédents : Fracture du poignet il y a 7 ans, Ménopause à 51 ans (âge normal), sans THM. Diagnostic : C’est une ostéoporose A. Bases Il peut être très utile de faire ce cours en complément du cours de physiologie osseuse... I. Remodelage osseux Pour le remodelage osseux, il existe un équilibre entre résorption/destruction (ostéoclastes) et formation (ostéoblaste) osseuse, régulé par des hormones, notamment sexuelles (=> détérioration à la ménopause). CR : Ces deux phénomènes sont couplés à l'état physiologique mais également lorsque l'on fait des traitements. Tout traitement qui augmente la formation osseuse entraine tôt ou tard une augmentation de la résorption. 1/14 Plan A. Bases I. Remodelage osseux II. Minéralisation B. Mesures non pharmacologiques I. Exercice physique II. Mesures diététiques C. Le calcium et la vitamine D I. Le calcium II. La vitamine D D. Médicaments ayant une action osseuse I. Hormones sexuelles et analogues II. Les bisphosphonates III. Denosumab IV. Traitements ostéoformateurs V. Actions sur l'os VI. Principales indications CONCLUSION

APPAREIL LOCOMOTEUR – Traitements à visée osseuse · D.Médicaments ayant une action osseuse I. Hormones ... plus physiologiques CR ... La source principale est l'ensoleillement

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APPAREIL LOCOMOTEUR – Traitements à visée osseuse

11/01/16NICOLAU-GUILLAUMET Corentin D1Appareil LocomoteurP. LAFFORGUECR : SanaBarbapapa (Keur)14 pages

Traitements à visée osseuse

Un exemple ….

Maryse, 70 ans, a ressenti une violente douleur dorsale en déplaçant un pot de fleurs. Les radios ont montré une fracture-tassement de T12.Le bilan biologique n'a montré aucun syndrome inflammatoire, la calcémie, et la phosphatémie sont normales, 25-OH-D 15 ng/ml.Antécédents : Fracture du poignet il y a 7 ans, Ménopause à 51 ans (âge normal), sans THM. Diagnostic : C’est une ostéoporose …

A. Bases

Il peut être très utile de faire ce cours en complément du cours de physiologie osseuse...

I. Remodelage osseux

Pour le remodelage osseux, il existe un équilibre entre résorption/destruction (ostéoclastes) et formation (ostéoblaste) osseuse, régulé par des hormones, notamment sexuelles (=> détérioration à la ménopause). CR : Ces deux phénomènes sont couplés à l'état physiologique mais également lorsque l'on fait des traitements.Tout traitement qui augmente la formation osseuse entraine tôt ou tard une augmentation de la résorption.

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Plan

A. Bases I. Remodelage osseux II. Minéralisation

B. Mesures non pharmacologiques I. Exercice physique II. Mesures diététiques

C. Le calcium et la vitamine D I. Le calcium II. La vitamine D

D. Médicaments ayant une action osseuseI. Hormones sexuelles et analoguesII. Les bisphosphonatesIII. DenosumabIV. Traitements ostéoformateursV. Actions sur l'os VI. Principales indications

CONCLUSION

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II. Minéralisation

La minéralisation de l'os nécessite du calcium (apports alimentaires et vitamine D indispensable à l'absorption intestinale du calcium) et du temps car le remodelage de l'os est plutôt lent.

B. Mesures non pharmacologiques

I. Exercice physique

Le squelette a besoin de stimulation mécanique pour s'entretenir et avoir une bonne physiologie : il faut donc éviter la sédentarité et encourager les activités physiques à tout âge. Les sports qui stimulent l'os sont les sportsavec impacts (la course, la marche, la gymnastique : les gymnastes ont une meilleure densité osseuse).

Dans les ostéopathies fragilisantes, il faut éviter les efforts de soulèvement de poids important et lutter contre les chutes. CR : Il existe des traitements pour protéger l'os mais si le patient ne fait que tomber, ça ne sert à rien. Il faut donc prescrire des exercices d'équilibre (= rééducation proprioceptive) et de renforcement musculaire (car sarcopénie), corriger les troubles de la vue, éviter les médicaments favorisant les chutes (psychotropes, anti-hypertenseurs → hypotension).CR : Exemple d'exercice d'équilibre : tenir 30 secondes sur un pied. Les chutes sont dues à un mauvais état sensoriel ou à un problème neurologique.

II. Mesures diététiques

Contrairement à la plupart des autres appareils, le surpoids n'est PAS un facteur de risque pour les maladies osseuses, il ne sert à rien de faire maigrir le patient (par contre il l'est pour les maladies articulaires). Par contre, chez la personne âgée, sarcopénie et risque de chutes sont favorisés par la malnutrition.Tabagisme et alcools sont des facteurs de risque, il faut donc les limiter !

C. Le calcium et la vitamine D

I. Le calcium

→ Apports conseillés dans la population :

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A partir de 10 ans, il faut 900-1g/jour de calcium. Pendant les périodes vulnérable : adolescence et Femmes au-delà de 55 ans, Hommes au delà de 65, il faudra majorer les apports (1,2 g/jour).

Ces apports sont difficiles à avoir dans la population française, en moyenne ces normes ne sont pas atteintes.

a) Comment apprécier les besoins en calcium ?

• Interrogatoire +++ :

– Évaluation grossière : nombre et type de laitage consommés quotidiennement (3/jr conseillés). CR : les patients ont tendance à surestimer leur consommation de laitages.

– Évaluation précise : questionnaires très détaillés (peu utilisé). CR : L'appréciation des apports en calcium repose sur cet interrogatoire car il n'existe pas de moyen biologique.

• Biologie :

La calcémie ne reflète pas du tout les besoins et apports calciques (CR : car il existe de nombreux mécanismes de régulation pour maintenir une calcémie normale même si les apports diminuent.)Une hypercalcémie ne signifie pas excès. En cas de carence, elle baisse tardivement (inertie importante), bien après la calciurie (qui pourrait être une meilleur marqueur).

b) Comment améliorer les apports calciques ?

Il faut favoriser les apports alimentaires +++ (mieux tolérés, plus physiologiques CR : car le calcium en comprimé entraîne une constipation et des maux de ventre), fractionnés (répartis sur la journée) pour une meilleure absorption.

La vitamine D est indispensable à l'absorption du calcium (corriger une éventuelle carence).

Les calcifications (lithiases biliaire, rénales, calcifications vasculaires,...) n'ont rien a voir avec les apports calciques et ne constituent pas une contre indication ! CR : La seule contre indication est l'hypercalcémie.

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• Apports alimentaires

Il s'agit de produits laitiers. Les produits laitiers allégés sont aussi riches en calcium (ils sont allégés en matière grasse, pas en calcium).

CR : 300 mg Calcium = ¼ des apports chez les personnes vulnérables et 1/3 pour les adultes

Pour obtenir 1200 mg de calcium il faudrait que l'on prenne un verre de lait, 3 yaourts, 100 g de fromage blanc et 40 g de gruyère.

CR : Plus les fromages sont durs (pâte cuite), plus ils contiennent de calcium. La biodisponibilité du calcium dans les fruits et légumes est faible car il est complexé avec d'autres composés.

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Les produits allégés contiennent autant de calcium que les produits non allégés. 1,5 L / jour des eaux de boisson citées dans la figure ci-dessus suffit à obtenir les apports nécessaires en calcium.

• Apports pharmacologiques :

Uniquement en cas d'insuffisance des apports alimentaires.

Sous forme de comprimés ou sachets dosés de 500 ou 1000 mg qui sont souvent des carbonates, le plus souvent associés à de la vitamine D3. CR : Pour préciser qu'il y a une association avec de la vitamine D3, on ajoute au nom de spécialité « -D3 » ex : caltrate-D3.

Avantages : on atteint rapidement et facilement les quantités recommandées.Inconvénients : troubles digestifs à type de douleurs et constipation, observance aléatoire (lassitude car fastidueux de croquer tous les jours leur comprimé), souvent mal pris.

Les apports calciques se font obligatoirement par voie orale.

II. La vitamine D

CR : Le 7-déhydrocholestérol se situe au niveau de la peau et sous l'effet du soleil, va se transformer en cholécalciférol qui va subir dans le foie une première hydroxylation (25-hydroxylation) pour former du calcifédiol. Le calcifédiol subit une autre hydroxylation (1-hydroxylation), ce qui va former le calcitriol ou 1,25-(OH)2-D.

Le dosage de la 25-OH-D sert à évaluer le statut initial en vitamine D et au suivi. En cas d'administration de vitamine D, ce taux augmente. Sinon cela signifie que le patient ne la prend pas ou bien qu'il faut rechercher une malabsorption digestive.

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CR : Il est inutile d'administrer de la vitamine D à tout le monde. Il faut le faire lorsqu'il existe un risque de maladie osseuse. Il n'existe pas de taux précis mais on définit des seuils. Ces seuils ont été faits pour des patients avec des maladies osseuses. En effet, en population générale 20 ng/mL suffisent. Le surdosage en vitamine D est quasi impossible.

La source principale est l'ensoleillement qui est limité par le mode de vie et les risques de cancer cutané (comme dit le prof, Dark Vador a une carence en vitamine D). CR : Il faut distinguer ensoleillement et climat.

Les sources alimentaires sont les poissons gras (surtout la sardine, le thon et le maquereau) le jaune d'œuf et les produits laitiers enrichis en vitamine D. (ex : Calin +).

Quelques exemples de produits utilisés :

NB : • Les formes hydroxylées (CR : ont déjà subi les 1- et 25-hydroxylations) sont beaucoup plus actives et à

utiliser avec précaution, en général dans des situations très particulières (par ex : calcitriol dans le diabète phosphaté).

• Tous ces produits sont des formes orales. En cas de malabsorption digestive, il faut utiliser une forme injectable (par exemple vitamine D3). Contrairement au calcium, la vitamine D peut être injectée.

Recommandations du GRIO : (Groupe de recherche et d'information sur l'ostéoporose)

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Adultes :Qui ?

• Après 65 ans, on peut éventuellement substituer par des compléments, sans dosage préalable car forcément à risque d'ostéoporose et l'insuffisance est fréquente. • Le dosage en Vitamine D se fera chez les sujets chez qui il est important d'obtenir le taux cible.

Comment ?• D3 plutôt que D2 (CR : il n'existe qu'un seul produit D2 sur le marché) • Schéma « d'attaque » :

– 1 ampoule de 100 000 UI toutes les 2 semaines.– Carence (< 10 ng/ml) : 4 fois– 10-20 ng/ml : 3 fois en cas d'insuffisance importante– 20-30 ng/ml : 2 fois en cas d'insuffisance légère.

• Traitement d'entretien : 800 à 1200 UI/j ou équivalent par semaine ou par 1 ou 3 mois.

• Éviter les doses fortes 1 à 2 fois par an.

Suivi : Dosage à 3 mois, puis en fonction du déroulement.

Enfants et femmes enceintes : • Vit D donnée pendant la grossesse, chez le nourrisson, de 18 mois à 5ans et de 10 ans à 18 ans. Le toutsans dosage.

D. Médicaments ayant une action osseuse

Il y a 2 leviers principaux.

• Inhibiteurs de la résorption :

– Hormones sexuelles et analogues (androgènes pour les hommes, estrogènes pour les femmes, SERMs = analogue des oestrogènes).

– Biphosphonates– Denosumab

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• Ostéoformateurs (stimulateurs de formation)

– Analogue de la PTH : Tériparatide

On ajoute à cela des traitements en cours de développement, surtout côté ostéoformation.

I. Hormones sexuelles et analogues

Une carence en hormones sexuelles entraîne une perte osseuse principalement par augmentation de la résorption osseuse.

Exemples de causes : insuffisance ovarienne chez certaines femmes, ménopause chez toutes les femmes – naturelle ou artificielle (cancer du sein), hypogonadisme avec insuffisance testiculaire chez l'homme.Ces hormones ont de nombreuses interactions sur d'autres organes (ex : appareil cardio-vasculaire, génital)

a) Estrogènes

– On peut faire des apports par voie orale ou transcutanée via des patchs.– Associés ou non à un progestatif (pour les femmes hystéréctomisées ça ne sert à rien car l'association

permet de limiter le cancer de l'endomètre).– Capables de ralentir la perte osseuse.

Contre-indications : Antécédents ou risques de thrombose veineuse, artériopathie, cancer du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, maladies hépatiques.Indications en France : traitement hormonal de la ménopause limitée au traitement du climatère gênant (= signes fonctionnels de la ménopause très gênants à type de bouffées de chaleur pour lesquels seuls les oestrogènes fonctionnent). CR : On ne donne pas d'oestrogène si ça n'est que pour traiter les problèmes osseux.

Nécessité d'un suivi gynécologique et de réévaluer le rapport bénéfice/risque

b) SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators)

Ce sont des molécules chimiques ayant la même action que l'estrogene sur l'os et sur l'appareil cardio-vasculairemais PAS sur l'appareil génital (donc pas d'augmentation du risque de cancer).Ils sont utilisés au cours du traitement du cancer du sein (tamoxifène) ou pour l'ostéoporose : Raloxifène

Raloxifène : 1 comprimé de 60 mg par jour

Les contre indications s'appliquent aux sujets à risque de thrombose avec plus ou moins un cancer du sein ou del'endomètre.

Ces molécules sont indiquées pour le traitement de l'ostéoporose avec une augmentation modeste de la DensitéMinérale Osseuse (DMO), une diminution du risque de fracture vertébrale mais aucune action sur les fractures non vertébrales.

En cas de mauvaise indication, on a un risque de fracture périphérique plus élevé (exemple du sujet de 70 ans avec des antécédents de fractures périphériques et un OP sévère).

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c) Androgènes

Ils permettent de stopper la perte osseuse due à l'hypogonadisme, mais ils sont insuffisants pour corriger une ostéoporose. Ils sont indiqués pour traiter les hypogonadismes masculins avec des symptômes gênants (#impuissance). CR : Leur activité est équivalente chez les hommes aux estrogènes de la femme mais les effets indésirables sont ici importants avec une augmentation de la mortalité cardio-vasculaire.

II. Les bisphosphonates

• Mécanisme d'action :

Ils ont une forte affinité pour l'os : ils se fixent rapidement et durablement sur le tissu osseux car ils s'incorporent au cristal osseux.

Ce sont des poisons des ostéoclastes (inhibition puissante et durable car le produit reste longtemps dans l'os).

• Caractéristiques pharmacologiques :

Ils ont une absorption digestive très faible (<5%) donc il faut impérativement les prendre à jeun. Ils se fixent rapidement à l'os et ont une ½ vie très longue de l'ordre de quelques mois (habituellement 20h = ½ vie longue), ils sont éliminés par voie urinaire.

Ils existent sous forme orale :– Alendronate (Fosamax, Fosavance (associé à vitamine D), génériques) hebdomadaire– Risédronate (Actonel, génériques) hebdomadaires ou mensuel

Ou bien sous forme intraveineuse :– Pamidronate (Aredia, génériques)– Zolédronate (Zometa, Aclasta)

• Effets indésirables : intolérance digestive (fréquente et bénigne) et ostéonécrose de la mâchoire (personnes qui ont reçu des doses massives, c'est grave et difficile à traiter mais rare, 1 patient sur 500000). Donc il faut vérifier l'état bucco-dentaire du patient au préalable.

• Contre indications :– Formes orales : appareil digestif fragile, reflux gastro oesophagien, oesophagite– Mauvais état bucco-dentaire pour le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. – Insuffisance rénale sévère

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• Indications : – Pathologies osseuses malignes (myélome multiple, métastases osseuses, hypercalcémie maligne)

essentiellement sous forme IV– Ostéoporose : par voie orale à des doses plus faibles (ou Aclasta IV une fois par an) au moins 4 à 5 ans

en association avec du Ca/Vit D s'ils sont insuffisants. On peut éventuellement évaluer leur efficacité pardosage du CTX sérique (diminue sous traitement)

– Diverses maladies osseuses (Paget...)

III. Denosumab

Anticorps monoclonal anti-RANK ligand : c'est un inhibiteur sélectif du RANK- ligand qui inhibe de façon puissante les ostéoclastes et donc la résorption. CR : RANK ligand permet la croissance et l'activation des ostéoclastes. Son action in fine est identique aux bisphosphonates mais le mécanisme est différent.

Il s'agit du Prolia : 1 injection sous cutanée tous les 6 mois dans le cadre de l'ostéoporose. CR : 1 injection souscutanée par mois dans les cancers.

Indications : ostéoporose post ménopausique et pathologies osseuses malignes (essentiellement métastases osseuses), maladies rares particulières.

Physiopathologie : excès de RANK-L dans ostéoporose.RANK-L est impliqué dans la maturation et la multiplication des ostéoclastes. L’excès d'activité entraîne un emballement de la résorption. Les Anti-RANK-L empêchent apparition d'ostéoclastes actifs.

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CR : Les effets indésirables sont peu nombreux, le seul risque reste celui de l'ostéonécrose de la mâchoire.

IV. Traitements ostéoformateurs

PTH et analogues

• La PTH :• sécrétion en continu stimule les ostéoclastes CR : Cela correspond à l'action principale de la PTH. • sécrétion discontinue et ponctuelle stimule les ostéoblastes !!

CR : L'hyperparathyroïdie entraine une activation des ostéoblastes qui vont synthétiser RANK-L, et ce dernier va activer les ostéoclastes qui vont augmenter la résorption.

• Molécule : Le tériparatide correspond au fragment 1- 34 de la PTH (CR : PTH entière = fragment 1-84), demi-vie brève de 1h, 1 injection sous cutanée par jour pendant 18 mois.

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• Intérêt : Augmentation nette de la masse osseuse et réduction du risque de fracture.

• Contre indications : sujet à risque avec antécédent de cancer osseux, hypercalcémie, hyperparathyroïdie (primaire ou secondaire).

• Indication : ostéoporose.

V. Actions sur l'os

CR : La résorption et la formation sont couplées. Le but optimal de la prise en charge est de diminuer le risquede fracture. L'ancien traitement de l'ostéoporose était le fluor (cf. fluorose) qui permettait une augmentation de la DMO mais le risque de fracture restait identique.

VI. Principales indications

a) Tumeurs malignes osseuses (métastases, myélomes multiple)

• Traiter une hypercalcémie due à la résorption osseuse• Limiter la progression des lésions• Diminuer le risque de complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire et

hypercalcémie)

Traitement : biphosphonates IV, Denosumab

b) Ostéomalacie

• Commune = carentielle :Vitamine D + calcium• Diabète phosphaté (CR : fuite de phosphate dans les urines) : traiter la cause +++, phosphore, calcitriol

(1-25(OH)2-VitD).

c) Ostéoporose

• Prévention : vie saine (tabac, alcool à éviter), activité physique, éviter les carences.• Traitement médicamenteux prolongé (CR : plusieurs années ; les patients ne doivent pas arrêter leur

traitement après seulement un an) des formes sévères (CR : avec fractures ou diminution très importante de la DMO) : Raloxifène ou bisphosphonates ou denosumab, ou teriparatide

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Exemple (Suite)

Maryse, 70 ans, a ressenti une violente douleur dorsale en déplaçant un pot de fleurs. Les radios ont montré unefracture-tassement de T12. Le bilan biologique n'a montré aucun syndrome inflammatoire, Calcémie, phosphatémie normales, 25-OH-D 15 ng/ml. Antécédents : Fracture du poignet il y a 7 ans, Ménopause à 51 ans, sans THM. C’est une ostéoporose …

But du traitement : empêcher la survenue de nouvelles fractures notamment la fracture du col du fémur qui est associée à une mortalité importante.

• Mesures non pharmacologiques

On recommande : – Dans l’immédiat : repos (fracture).– A long terme : rester active, mais éviter le port de charges lourdes– Évaluer les apports calciques, et éventuellement, les augmenter. – Réduire au besoin l'alcool et le tabac.

• Médicaments

→ Vitamine D :– associée au Ca si les apports en Ca sont insuffisants (ex : association Ca 1000mg-D3 800 UI/j)– ou seule si les apports en Ca sont suffisants (ex : 1 ampoule de Vit D 100 000 UI tous les 2 à 3 mois)– ou encore associée à un bisphosphonate (association alendronate-Vit D hebdomadaire)

→ Traitements anti-ostéoporotiques :Bisphosphonate en l’absence de contre-indication (évaluation bucco-dentaire, et en cas de problème bucco-dentaire, traiter celui -i avant de démarrer le traitement anti-ostéoporotique), en expliquant à quoi il sert, les conditions de prise et en choisissant celui qui convient le mieux à la patiente pour qu’il soit poursuivi.

• Suivi +++– Tolérance, efficacité (pas de nouvelle fracture). CR : Si une fracture apparaît dans les 6 premiers mois après le début du traitement, on considère que le traitement n'est pas encore actif. – Observance +++ : traitement prolongé (≥ 5 ans), vérifiée par:

– L’interrogatoire : vérifier la prise A JEUN. – Le dosage de la vitamine D, pour vérifier le taux cible de 30 ng/mL. – Éventuellement le dosage du CTX sérique qui doit baisser.

Conclusion

– Intérêt préventif des mesures non pharmacologiques (Alimentation non carencée, activité physique)– Nécessité d'apports vitamino-calciques suffisants (alimentaires ou supplémentation)– Médicament inhibiteurs de la résorption (Raloxifène, biphosphonates+++, denosumab)– Médicaments ostéoformateurs (Teriparatide)– Dans tous les cas, importance de l'observance du traitement +++.

CR : Seuls 20 à 30% des ostéoporoses sont traitées, le dépistage est rarement fait.

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A la sérénitéAu Conseil des 4, insécable et inébranlable (mais Brawlable)A mon petit KoalaA Florian, la perfectionA Seb, la nonchalenceA Axel, la jaunisseA Mathilde et son sourire d'ENFER (#Maléfique)A Black Star et son amour pour Black MAu Combustion, des gens forts curieux ( et un peu PD ma foi)Aux aventuriers péruviens et aux gens merveilleux rencontrés là bas (#nonolaplusbelle)

PS : Pour les (quelques) personnes qui verraient comme un affront le fait de ne pas figurer dans cette dédicace,ne vous en faites pas, l'aventure continue au second quad...PS2 : Dans tous les cas bande de rageux vous la lirez même pas cette dédicace donc bon...

CR : Aux deux personnes dont je ne connais pas les prénoms que je dois rajouter dans cette dédicace parce queCoco vous a oublié...

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