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1 APPORT DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE À LA TOXICOLOGIE Jérémie Botton Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations U1018 UFR de Pharmacie Paris-Sud 11 - [email protected] - mardi 1er octobre 2013 1 Objectifs Rappels sur l’épidémiologie Spécificités liées à l’étude de l’effet des toxiques Avantages et limites par rapport à la toxicologie 2 mardi 1er octobre 2013 Plan Introduction Définitions, généralités Relation avec la toxicologie d’organes Histoire de l’épidémiologie Types d’enquêtes Evaluation de l’exposition Evaluation de l’état de santé Principaux biais Notions et rappels sur les méthodes Conclusion Analyse d’article 3 mardi 1er octobre 2013

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1

APPORT DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE À LA TOXICOLOGIE

Jérémie Botton Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations U1018 UFR de Pharmacie Paris-Sud 11

- [email protected] -

mardi 1er octobre 2013 1

Objectifs

• Rappels sur l’épidémiologie • Spécificités liées à l’étude de l’effet des toxiques

• Avantages et limites par rapport à la toxicologie

2 mardi 1er octobre 2013

Plan •  Introduction

• Définitions, généralités • Relation avec la toxicologie d’organes • Histoire de l’épidémiologie

• Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’article

3 mardi 1er octobre 2013

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Introduction: définitions

• Epidémiologie: Étude de la distribution et des déterminants d'états de santé ou d'événements liés à la santé dans des populations données, et application de cette étude à la lutte contre les problèmes de santé

•  Toxicologie: Science qui étudie les effets néfastes des substances chimiques sur un organisme vivant. Elle suit des protocoles expérimentaux décrits et validés au niveau international. Elle tente de décrire, en fonction des niveaux de doses d’exposition chez l’animal, les différents types d’effets néfastes observés et/ou leur probabilité de survenue (ANSES)

• En commun: “exposure-response”

4 mardi 1er octobre 2013

Définitions (suite)

• Toxicologie: études expérimentales, généralement in vitro ou in vivo chez l’animal è toxicité d’une substance, sur une espèce donnée • Question: extrapolation à l’homme?

• Epidémiologie: études chez l’homme, en population, rarement en conditions expérimentales • Questions:

•  Présence de biais? •  Résultat obtenu « par chance »?

5 mardi 1er octobre 2013

Epidémiologie

• Étude de la distribution et des déterminants d'états de santé (ou d'événements liés à la santé) dans des populations données, et application de cette étude à la lutte contre les problèmes de santé

6 mardi 1er octobre 2013

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3

Distribution géographique 7 mardi 1er octobre 2013

Distribution chronologique

8 mardi 1er octobre 2013

Epidémiologie

• Étude de la distribution et des déterminants d'états de santé (ou d'événements liés à la santé) dans des populations données, et application de cette étude à la lutte contre les problèmes de santé

9 mardi 1er octobre 2013

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Déterminants

• Liés aux individus: âge, sexe, groupe ethnique, caractéristiques génétiques, caractéristiques individuelles (sociales, biologiques, physiques, etc.)

• Liés au lieu: pays, climat, lieu de résidence, région géographique

• Liés au temps: variations annuelles, saisonnières, apparitions brutales

10 mardi 1er octobre 2013

Déterminants: exemple

11 mardi 1er octobre 2013

Autres exemples

• Amiante et mésothéliome •  Thalidomide et phocomélie • Plomb et saturnisme • HPA et cancer poumon • Arsenic et cancer vessie et peau • Papillomavirus et cancer du col de l’utérus • Benfluorex et valvulopathies

12 mardi 1er octobre 2013

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Schéma de la caractérisation du risque

13

Risque = danger x exposition

Troubles biologiques ou pathologies susceptibles d’apparaître du fait des propriétés intrinsèques d’un polluant (identification + dose-réponse)

-Niveau - Durée - Fréquence - Voies

mardi 1er octobre 2013

Différences Epi - Tox

•  Toxicology •  Experimental •  Animal/tissues •  Few subjects •  Mechanisms •  Causation •  Higher exposure •  Defined exposure •  Before product introduction

• Epidemiology •  Observational •  Humans •  Population •  Black box •  Association •  Low exposure •  Exposure to be estimated •  Estimating risk in population

14

Extrapolation species Low-dose extrapolation

Bias Exposure assessment Low-dose extrapolation

Problems

mardi 1er octobre 2013

Quel apport? Exemples

• Confirmation d’un effet toxique mis en évidence par des études expérimentales

• Mise en évidence d’une association à confirmer par études expérimentales (ex: ostéomalacie et cadmium au Japon)

• Long terme (toxicité chronique) plutôt que court terme (toxicité aiguë) où la causalité est souvent plus évidente

• Modèle animal non disponible (ex: puberté)

15 mardi 1er octobre 2013

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En pratique • Allers et retours entre les deux disciplines pour la mise en évidence d’un effet • Epidémiologie: étude chez l’homme, mais inférence

causale? •  Toxicologie: mise en évidence d’un danger, mais

passage à l’homme?

16 mardi 1er octobre 2013

Principaux champs de l’épidémiologie concernés

• Epidémiologie environnementale (air, eau, sol) • Epidémiologie nutritionnelle

•  Food-frequency questionnaire • Epidémiologie en milieu professionnel

• Expositions à des produits potentiellement toxiques sur le lieu de travail

• Healthy worker effect (cf. biais de sélection) • Expositions + élevées et + spécifiques / population • Matrices emploi-exposition

• Epidémiologie des incidents • Ex. nucléaire (Fukushima, Hiroshima, Tchernobyl) • Ex. chimique (Bhopal, Seveso)

17 mardi 1er octobre 2013

Histoire (1/3)

• Etymologie: épidémie=qui tombe sur le peuple • Etiologies:

• Hippocrate (V av. JC) : conditions atmosphériques, nutrition et style de vie

• Galien (III av JC): atmosphérique, susceptibilité et style de vie

• Paracelse (1534): 1er traité sur les maladies prof. • John Graunt (1662): mercier londonien, recueil d’information sur la mortalité

• Essai clinique de James Lind (1747): scorbut et vitamine C

18 mardi 1er octobre 2013

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Histoire (2/3)

• Daniel Bernoulli (1766): modélisation mathématique de la propagation des maladies, impact de la variole

• William Farr: collecte systématique de données (registre de mortalité, registres de naissance)

• Cause du choléra? (John Snow, Londres 1854): selon provenance de l’eau, plus ou moins contaminée par les eaux d’égouts (20 ans avant le microscope).

• Apparition du terme « épidémiologie » en 1802, réservé jusqu'au milieu du XXe siècle aux maladies infectieuses

19 mardi 1er octobre 2013

Histoire (3/3)

• Épidémiologie moderne née autour des années 1930-1950 •  « London smog », 1952: oxydes de soufre, acides (pollution

de l’air), triplement de la mortalité • Études de Doll et Hill: relation entre cancers broncho-

pulmonaires et consommation de tabac •  Cas-témoins appariée •  Cohorte de 20 000 médecins anglais

20 mardi 1er octobre 2013

Plan •  Introduction •  Types d’enquêtes

•  Expérimentales •  Ecologique •  Transversale •  Cas - témoins •  Cohorte

• Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyses d’article

21 mardi 1er octobre 2013

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Enquêtes épidémiologiques

22 mardi 1er octobre 2013

Développement du médicament (études expérimentales exceptée phase IV)

• Phase préclinique: •  Chez l'animal, mécanisme d'action et toxicité

• Phase I: •  Sur volontaire sain, pharmacocinétique et sécurité

• Phase II: •  Dose optimale bénéfice/risque

• Phase III: •  Essais contrôlés randomisés = essais comparatifs: •  nouveau versus meilleur traitement ou placebo

• Phase IV: •  En situation réelle, à grande échelle •  Pharmacovigilance=déclaration obligatoire (AFSSAPS) •  Pharmacoépidémiologie=études spécifiques

23 mardi 1er octobre 2013

Phase IV: pharmacovigilance, pharmacoépidémiologie

• Le médicament • Importance pour l’étude de la toxicité à long terme • Effets souvent faibles et relativement rares (non mis en évidence lors des essais cliniques)

• En interaction avec d’autres facteurs • Exemples:

•  Association fibrates/statines et rhabdomyolyse • Rofecoxib (AINS) et infarctus du myocarde •  Plus récemment:

•  Parfenac et eczema •  Benfluorex et valvulopathies

24 mardi 1er octobre 2013

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Essais contrôlés randomisés versus Epidémiologie

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Expérimentation parfois (éthiquement) impossible

On observe

Les essais contrôlés randomisés sont la référence pour mettre en évidence une relation de cause à effet

mardi 1er octobre 2013

Enquêtes écologiques données agrégées

26 mardi 1er octobre 2013

Enquêtes écologiques données agrégées

27

Mor

talit

é pa

r mes

othe

liom

e (m

illio

ns)

2000

-200

4

“Consommation” d’amiante 1960-69 (kg/pers./an)

mardi 1er octobre 2013

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Enquêtes transversales

28

Temps E,M

Début de l’étude, Inclusion des sujets

ET Recueil de l’information

mardi 1er octobre 2013

Enquêtes cas-témoins

29

Temps M

Début de l’étude

Inclusion des sujets Recueil de l’information

E

Recueil toujours rétrospectif

mardi 1er octobre 2013

Enquêtes de cohortes cohortes prospectives

30

Temps M

Inclusion des sujets

E

Recueil de l’information

Début de l’étude

mardi 1er octobre 2013

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Enquêtes de cohortes cohortes rétrospectives / historiques

31

Temps M

Inclusion des sujets

E

Recueil de l’information

Début de l’étude

mardi 1er octobre 2013

Expositions professionnelles

• Souvent cohortes historiques • Exemple*

•  Chlorure de vinyle et mortalité par cancer (foie) •  Suivi: 20-50 ans •  Triplement du risque •  Risque cumulatif

32

* Mundt et al. Historical cohort study of 10 109 men in the North American vinyl chloride industry, 1942-72: update of cancer mortality to 31 December 1995. Occup Environ Med. 2000

mardi 1er octobre 2013

Avantages et limites

Transversale Cas-témoins Cohorte

Avantages • Coût • Rapidité • Facteurs non modifiés par la maladie

• Maladies rares • Maladies longues à se déclarer • Coût

• Statut d’exposition antérieure à la maladie • Temporalité clairement définie

Limites • Biais de mémoire • Facteurs influencés par la maladie (biologie) • Biais de sélection

• Sélection des témoins • Statut exposition posterieur à la maladie • Biais de mémoire

• Coût • Longue latence entre l’exposition et la maladie • Maladie rare

33 mardi 1er octobre 2013

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Plan

•  Introduction • Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’articles

34 mardi 1er octobre 2013

Evaluation de l’exposition

• Approximation de l’exposition réelle • Questionnaires • Mesures environnementales et modélisation • Enregistrement individuel de l’exposition • Matrices emploi-exposition • Bio-monitoring (1/2 vie, PKPD, etc)

• Erreurs de mesure de l’exposition • Classique (mesures individuelles) • Berkson (mesures agrégées)

35 mardi 1er octobre 2013

Erreur de type Berkson

• Moyennes d’exposition par groupe • Exemple: pollution de l’air par quartier • Limite les risques de biais au dépend de la puissance

• Modèles de prédiction

36 mardi 1er octobre 2013

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Exemple: modélisation géographique d’une exposition

• Un certain nombre de mesures observées (trop faible)

• Ces mesures sont mises à profit pour prédire plus largement à l’aide de modèles statistiques

• Exemple: • Mesures de THMs à différents temps • Mesures dans différentes stations de traitement des eaux •  -> prédictions disponibles à tout temps et par quartier

(Whitaker et al, 2005)

37 mardi 1er octobre 2013

Voies d’exposition exemple des trihalométhanes (THMs)

• THMs: dérivés de la chloration de l’eau • Composés volatiles et lipophiles • Voies d’exposition:

•  Ingestion d’eau du robinet •  Inhalation et passage cutané essentiellement par prise

de douche, de bain et fréquentation des piscines • Des études montre une association avec le risque de cancer (vessie) et de petit poids à la naissance chez les femmes exposées au cours de la grossesse

38 mardi 1er octobre 2013

Biomarqueurs

• Composés (produits ou métabolites) dosés chez l’homme

• Révélateurs d’exposition environnementale • Liquides ou tissus: sang, urines, cheveux, lait, ongles • ½ vie du composé: exposition récente (mesures répétées) / accumulation

•  Intègrent les différentes sources et voies d’exposition

39 mardi 1er octobre 2013

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Sources, voies d’exposition et biomarqueurs: THMs

40

Drinking tap water

Showering

Bathing Swimming

Dishwashing

Ingestion

Skin absorption

Inhalation

Serum

Exhaled breath

mardi 1er octobre 2013

Les faibles doses

• Effets généralement peu connus (faibles, à long terme) • Exposition parfois cumulative (arsenic, polluants

organiques persistants) • Présence éventuelle de fenêtres d’exposition (ex:

expositions pendant la grossesse) • Nouveau paradigme pour les perturbateurs endocriniens:

c’est la période d’exposition (et non la dose) qui fait le poison

• Mélanges de polluants, interactions (ex: Me)

41 mardi 1er octobre 2013

Plan

•  Introduction • Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’articles

42 mardi 1er octobre 2013

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Evaluation de l’état de santé

• Etude de changements biochimiques subtiles jusqu’à l’étude de la mortalité

• Changements subcliniques: plus précoces que la maladie (ex: variation de la glycémie vs diabète)

• Effets spécifiques à 1 organe cible, ou multiples effets et organes (ou différents selon de la dose)

• Susceptibilité individuelle (même dose ne produit pas les mêmes effets chez 2 individus)

• Basée sur la littérature toxicologique / précédentes études épidémio.

43 mardi 1er octobre 2013

Evaluation de l’état de santé

• Préférable: critère clinique objectivement mesurable (fièvre, VEMS, …)

• Sinon: questionnaire sur les symptômes (validation nécessaire, méthodologies statistiques de prise en compte de critères multiples)

• Combinaison possible avec questionnaire et dossier médical pour vérification

• Difficile: immunologie, neurologie (plusieurs indicateurs)

44 mardi 1er octobre 2013

Sources de données • Registres:

•  Naissances •  Mortalité •  Cancers •  Pathologies spécifiques: i.e. maladie rénale chronique

• Données hospitalières • Mise en place d’une étude ad hoc

45 mardi 1er octobre 2013

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Exemple: épid. respiratoire

• Surfactants (perméabilité) • Cytokines proinflammatoires •  Inflammation • Stress oxydatif • Changements physiologiques: VEMS • Maladie rapportée par le sujet • Maladie diagnostiquée • Registres hospitaliers morbi/mortalité

46 mardi 1er octobre 2013

Plan

•  Introduction •  Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais

•  Sélection •  Classement •  Confusion

• Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’articles

47 mardi 1er octobre 2013

Biais • Erreurs systématiques (par opposition aux fluctuations d’échantillonnage)

• Trois principaux: • Sélection: population source non représentative de la

population cible • Classement: liés à une erreur dans la mesure de

l’exposition / le diagnostic de la maladie • Confusion: influence d’un tiers facteur

48 mardi 1er octobre 2013

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17

Fluctuation d’échantillonnage et biais

49 mardi 1er octobre 2013

Biais de sélection

• Population source ≠ population cible • Ex: healthy worker effect (milieu professionnel)

•  Les travailleurs sont généralement en meilleure santé que la population générale

• Un travail à risque peut amener les personnes les plus malades à être arrêtées ou affectées à d’autres fonctions dans l’entreprise

•  Limiter ce biais: groupe de référence différent de la population générale (autres travailleurs), causes de décès plus spécifiques de l’exposition, relations dose-effet

50 mardi 1er octobre 2013

Biais de classement

• Différence dans la répartition des sujets • Exemple: erreur de mesure • Différentiel (biais de mémoire) / non différentiel (erreur de

mesure)

51

E+ E- M+ a b M- c d

E+ E- M+ a’ b’ M- c’ d’

Sans erreur de classement

Erreur de classement

a+b+c+d

=a’+b’+c’+d’

mardi 1er octobre 2013

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Biais de confusion

• Modification de la relation par la présence d'un tiers facteur

• Pris en compte au moment de l’analyse • Exemple:

•  Relation entre tabac et cirrhose •  Peut être expliquée par le fait que les fumeurs sont en

moyenne également plus consommateurs de boissons alcoolisées

52 mardi 1er octobre 2013

Plan

•  Introduction • Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes

•  Indicateurs de risque • Statistique

• Conclusion • Analyse d’articles

53 mardi 1er octobre 2013

Indicateurs de risque • Descriptifs

•  Taux d’incidence • Prévalence • Risque, etc.

• Etiologiques • Risques relatifs • Odds ratio, etc.

54 mardi 1er octobre 2013

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Prévalence, incidence et risque

• Prévalence: proportion de cas à un moment donné (proportion)

• Taux d’incidence (TI): indicateur de vitesse d’apparition de cas •  TI=nombre de cas/nombre de personnes-temps • Personnes-temps: somme des durées au cours

desquelles les sujets sont susceptibles d’être enregistrés comme de nouveaux cas

• Risque: probabilité de contracter la maladie au cours d’une période donnée

55 mardi 1er octobre 2013

Risque relatif

• Comparaison du risque de maladie chez les exposés par rapport aux non exposés:

•  Interprétation:

56

RR= RE+RE−

RR=1 RE+=RE-

Exposition « protectrice » Exposition « facteur de risque »

RR>1 RE+>RE-

0≤RR<1 RE+<RE-

0

mardi 1er octobre 2013

Odds ratio • Du même ordre que le risque relatif si la maladie est rare dans la population (souvent le cas en épidémiologie)

-> même interprétation • Peut être utilisé dans les enquêtes cas-témoins (contrairement au RR)

• Bonnes propriétés mathématiques: modèle logistique pour les analyses multivariées

57 mardi 1er octobre 2013

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20

Odds Ratio: calcul

58

OR= OddsE+OddsE−

Odds = R1− R

E+ E- M+ a b M- c d

OR= a× db× c

mardi 1er octobre 2013

Relation dose-effet

• Plus la dose est importante plus le risque est grand •  Le RR est de plus en plus important à mesure que la dose

augmente • Parmi les critères de causalité • Remarque: parfois mis en défaut (effets à faibles doses,

ex des perturbateurs endocriniens)

59 mardi 1er octobre 2013

Deux substances: effet additif, synergique ou antagoniste

• Synergie: effet plus qu’additif de 2 substances • Antagonisme: effet moins qu’additif de 2 substances

• Mise en évidence par un test d’interaction: • Y=a+b1X1+b2X2+cX1X2 • H0: c=0 • Synergie: c>0; Antagonisme: c<0

60 mardi 1er octobre 2013

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21

Discipline qui repose sur des méthodes statistiques

• Prise en compte de la précision (variance) des estimations (moyennes)

• Une différence sera jugée significative si elle « dépasse », d’un certain degré, la variabilité

• Plus l'effectif est important plus faible est la fluctuation d’échantillonnage

• Mais l’erreur de mesure liée à l’évaluation de l’exposition reste constante

61 mardi 1er octobre 2013

Exemple de test

• Comparaison de deux moyennes • H0: « égalité entre les 2 moyennes » • Conditions: les 2 variances sont identiques • Statistique:

• L'idée: si H0 est vraie, l'expérience devrait donner des valeurs de moyennes pas très différentes

• Si ce n'est pas le cas, alors on va rejeter H0 avec une prise de risque (alpha) fixée a priori (0,05)

62

m1 −m2| |

s2 1n1+ 1n2

#

$ %

&

' (

~ tn1+n2-2

(s2: variance commune)

mardi 1er octobre 2013

Puissance

• Probabilité de ne pas se tromper quand rejet de H0 • Dépend de:

• Risque α (si on gagne sur le risque d’erreur on perd en puissance); mais α fixé généralement à 0,05

• Différence entre H1 et H0 • Variance du paramètre mesuré (réduire les erreurs de

mesures) • Nombre de sujets et répartition (calcul préalable)

63 mardi 1er octobre 2013

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Causalité: critères de Bradford Hill

• Association statistique ≠ causalité • Critères:

•  Temporalité=obligatoire (cause doit précéder l’effet) • Plausibilité: consistence avec les connaissances notamment

biologiques • Consistence: entre plusieurs études •  Force de l’association • Relation dose-réponse • Réversibilité

• Qualité des études

64 mardi 1er octobre 2013

Plan

•  Introduction • Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’articles

65 mardi 1er octobre 2013

Différences

•  Toxicology •  Experimental •  Animal/tissues •  Few subjects •  Mechanisms •  Causation •  Higher exposure •  Defined exposure •  Before product introduction

•  Epidemiology •  Observational •  Humans •  Population •  Black box •  Association •  Low exposure •  Exposure to be estimated •  Estimating risk in population

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Extrapolation species Low-dose extrapolation

Bias Exposure assessment Low-dose extrapolation

Problems

mardi 1er octobre 2013

Page 23: APPORT DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE À LA TOXICOLOGIE€¦ · • Analyses d’article mardi 1er octobre 2013 21 . 8 Enquêtes épidémiologiques mardi 1er octobre 2013 22 Développement

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L’apport de la toxicologie d’organes à l’épidémiologie

• Données en faveur de la causalité • Mécanismes d’action • Effets fonction de l’étendue des doses

67 mardi 1er octobre 2013

Quelques développements récents (non détaillés)

• Accès aux données de l’assurance maladie •  Vente de médicaments •  Données d’hospitalisation

• Exposome: •  Expositions multiples •  Tout au long de la vie

• Microbiote (notamment intestinal): •  Lien avec certaines pathologies (e.g. diabète) •  Modifié par certaines expositions (e.g. antibiotiques)

68 mardi 1er octobre 2013

Plan

•  Introduction • Types d’enquêtes • Evaluation de l’exposition • Evaluation de l’état de santé • Principaux biais • Notions et rappels sur les méthodes • Conclusion • Analyse d’articles

69 mardi 1er octobre 2013

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Analyse d’article

• Pedersen et al. Birth Weight, Head Circumference, and Prenatal Exposure to Acrylamide from Maternal Diet: The European Prospective Mother–Child Study (NewGeneris). Environ Health Perspect 120:1739–1745 (2012)

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