Artériopathies iatrogènes et toxiques

Artériopathies iatrogènes et toxiques

Iatrogenic and toxic arterial diseases

P. Cacoub (Professeur des Universités, praticien hospitalier) *,N. Limal (Chef de Clinique-assistant),J.-C. Piette (Professeur des Universités, praticien hospitalier)Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, médecine interne 2, service du professeur J.-C. Piette,47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex, France

MOTS CLÉSPhénomène deRaynaud ;Acrorhigose ;Livedo ;Ergotisme ;Érythermalgie ;Acrocyanose

KEYWORDSRaynaud’sphenomenon;Livedo;Ergotism;Erythermalgia;Acrocyanosis

Résumé Les artériopathies iatrogènes et toxiques, bien que non exceptionnelles, restentmal connues des médecins. Les troubles vasomoteurs réalisés peuvent être très variables :phénomène de Raynaud, acrorhigose, livedo réticulaire, ergotisme, syndrome amantadi-nique ou syndrome acrodynique. Les explorations complémentaires n’aident pas à l’en-quête étiologique. Les diagnostics positif et étiologique reposent sur l’anamnèse. Lesauteurs précisent les principales caractéristiques des artériopathies induites par lesdérivés de l’ergot de seigle, les bêtabloqueurs, les chimiothérapies antinéoplasiques, lesinhibiteurs calciques, les anorexigènes, le sumatriptan et d’autres molécules pour les-quelles les preuves d’imputabilité sont moins bien établies. Sont également abordées lesartériopathies iatrogènes non médicamenteuses, toxiques professionnelles, et cellesinduites par la cocaïne ou les amphétamines.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Although not rare, iatrogenic and toxic arterial diseases remain, most of thetime, underdiagnosed. Numerous vasomotor manifestations have been reported, such asRaynaud’s phenomenon, livedo, ergotism, erythermalgia, and acrocyanosis. Positive andetiologic diagnoses are based on the medical history and do not require further investi-gations. In this review, we describe main characteristics of those arterial diseases inducedby ergotamine, beta-blocking agents, anti-neoplastic drugs, calcium channel blockers,and appetite-suppressant drugs. Other iatrogenic non-drug arterial diseases, and iatroge-nic arteriopathies due to professional toxics, cocaine or amphetamines are also reviewed.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction

Les artériopathies iatrogènes et toxiques, bien quedécrites pour la plupart d’entre elles depuis denombreuses années, voire décennies, restent vo-lontiers méconnues ou mal connues des médecins.

Ceci est lié à la multiplicité des causes, des prisesmédicamenteuses, des interactions non toujoursconnues, et aux mécanismes parfois complexes destroubles vasomoteurs induits par ces molécules.7,10

Sémiologie clinique

La symptomatologie fonctionnelle, liée à une at-teinte des gros troncs artériels ou de la microcircu-

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected]

(P. Cacoub).

EMC-Cardiologie Angéiologie 2 (2005) 168–176

www.elsevier.com/locate/emcaa

1762-6137/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcaa.2005.01.002

lation, survient après une période de latence dequelques heures à quelques semaines. Les troublespeuvent survenir après plusieurs années de consom-mation du médicament. Il peut s’agir d’un médica-ment potentiellement toxique pour les artères maisdont la toxicité n’apparaîtra que lors de la prised’un autre médicament modifiant son métabolismehépatique (en particulier les molécules qui ont uneaction inhibitrice enzymatique hépatique). Le phé-nomène de Raynaud ne présente pas de particula-rité sémiologique par rapport à un phénomène deRaynaud idiopathique, mais il ne comporte souventqu’une phase syncopale. S’il persiste, notammentlorsque le diagnostic de toxicité médicamenteusen’est pas fait, il peut apparaître des troubles tro-phiques distaux des membres supérieurs et/ou infé-rieurs. L’acrorhigose est un trouble vasomoteurbanal, se traduisant par une sensation permanentede froideur des extrémités, sans rythme particu-lier. Le livedo réticulaire est parfois associé à uneacrocyanose distale (Fig. 1), et se traduit par desmarbrures cutanées, en mailles violacées, indolo-res, s’effaçant partiellement lors de la surélévationdu membre ou de la vitropression. L’ergotisme :dans la forme majeure, le spasme artériel diffusentraîne un refroidissement des extrémités, uneclaudication invalidante des membres inférieurs etsupérieurs, une disparition de tous les pouls distauxet parfois des pouls proximaux. Les douleurs per-manentes des extrémités de type causalgique asso-ciées à l’ischémie avaient déjà été décrites dès leMoyen Age sous le nom de « feu de saint Antoine ».Un spasme veineux peut s’associer au spasme arté-riel, avec une cyanose diffuse prédominante auxextrémités, et des veines sous-cutanées difficiles,voire impossibles, à ponctionner. Dans sa formemineure, l’ergotisme associe une acrorhigose per-manente et une érythrose distale.

Explorations complémentaires

Elles ne permettent qu’une appréciation morpholo-gique des lésions, mais n’aident pas à l’enquêteétiologique. Les diagnostics positif et étiologiquereposent avant tout sur l’anamnèse. L’échodopplerartériel peut objectiver un aspect spasmé des artè-res de gros et moyen calibres, prenant un aspectfiliforme avec baisse des pressions de perfusionsdistales. Cet aspect peut être mieux objectivé surl’artériographie, mais celle-ci ne sera demandéequ’en cas de doute diagnostique. La capillaroscopiepeut montrer des capillaires grêles, une lenteur duflux distal et une dilatation des veinules. C’estsouvent a posteriori que le diagnostic d’artériopa-thie iatrogène ou toxique peut être retenu, une foisles autres causes éliminées. Les explorations fonc-tionnelles vasculaires et l’artériographie permet-tent donc d’écarter une autre artériopathie, et enparticulier sont normales à distance de l’accidenten cas de trouble fonctionnel (spasme). Les explo-rations complémentaires sont donc surtout utilespour le diagnostic différentiel et apprécier le re-tentissement.

Artériopathies iatrogènesmédicamenteuses

Les principales étiologies des artériopathies iatro-gènes médicamenteuses sont résumées dans le Ta-bleau 1.

Dérivés de l’ergot de seigle (Fig. 2,3)

L’ergotisme médicamenteux est lié à la prise dedérivés d’ergotamine, alcaloïde aminoacide, anta-goniste et agoniste partiel des récepteurs adréner-giques et tryptaminergiques, ayant une puissanteactivité vasoconstrictrice. Le tartrate d’ergota-mine est souvent utilisé pour traiter les migrainesou les hémorragies d’origine utérine.16 Ceci expli-que que le spasme artériel induit est le plus souventobservé chez les femmes entre 30 et 40 ans, avectrois types de tableaux cliniques en fonction dumode d’ingestion du toxique :

• intoxication chronique aboutissant à des tauxsanguins toxiques ;

• ingestion aiguë de doses toxiques ;• réaction d’idiosyncrasie après l’ingestion d’unedose normale.Toutes les artères peuvent être intéressées par

le spasme induit par l’ergotamine (aorte, artèresrénale, mésentérique ou coronaire), mais l’atteinteartérielle se traduit le plus souvent par une isché-

Figure 1 Acrocyanose sévère induite par une chimiothérapiepour lymphome malin non hodgkinien comportant l’associationdoxorubicine, cyclophosphamide, vinblastine, bléomycine,prednisone.

169Artériopathies iatrogènes et toxiques

mie des membres inférieurs.12 Les symptômesgastro-intestinaux sont souvent au premier plan àtype de nausées ou vomissements. Les troublesneuropsychiques avec asthénie, somnolence etconfusion mentale sont plus rares. L’ergotisme mé-dicamenteux peut être déclenché ou favorisé parune association médicamenteuse, notamment avecdes antibiotiques. Il s’agit surtout des macrolides à14 atomes de carbone (triacétyl-oléandomycine,érythromycine) qui, par leur très forte affinité pourle cytochrome P450 hépatique, forment aveccelui-ci un complexe stable qui diminue son activitéenzymatique. Seule la spiramycine, macrolide à16 atomes de carbone, ne possède pas cet effetd’inhibition enzymatique hépatique et peut doncêtre associée sans risque aux dérivés de l’ergota-mine. Le délai d’apparition des signes vasculairesest très court, de quelques heures à quelques joursaprès la prise d’antibiotique et le tableau se limitehabituellement aux atteintes des membres sansatteinte viscérale. L’évolution est spontanémentfavorable en quelques jours à condition que letraitement soit arrêté rapidement. Le traitementrepose sur l’arrêt des médicaments incriminés et

Tableau 1 Toxicité vasculaire médicamenteuse, de survenue fréquente et/ou pour lesquelles les preuves d’imputabilité sontclairement établies.

Molécule Symptômes vasculairesErgotamine Ergotisme, acrorhigoseBromocriptine RaynaudBêtabloqueurs Raynaud, aggravation artériopathie stade III-IVBléomycine Raynaud5 fluoro-uracil Maladie veino-occlusive pulmonaireCalcium-bloqueurs ÉrythermalgiesFenfluramine Hypertension artérielle pulmonaireDexfenfluramine Hypertension artérielle pulmonaire, spasme artérielSumatriptan Spasme coronarien, RaynaudProduits de contraste Spasme artérielOxygène Thromboses rétiniennes, lésions endothélium pulmonairePolyuréthane polymérisé Destruction mur vasculaire

Figure 2 Fibrose rétropéritonéale avec retentissement impor-tant aortique visible en tomodensitométrie (A) et sur l’aortogra-phie (B) chez un patient traité par bromocriptine pour unemaladie de Parkinson.

Figure 3 Artériopathie distale des membres supérieurs chez unepatiente traitée par dihydroergotamine et érythromycine. As-pect filiforme des artères digitales, pauvreté du lit artérieldistal, thrombose de l’artère cubitale.

170 P. Cacoub et al.

des perfusions de vasodilatateurs. D’autres médi-caments inhibiteurs enzymatiques hépatiques peu-vent entraîner, en association avec les dérivés del’ergot de seigle, des poussées d’ergotisme, notam-ment cimétidine, ranitidine, clofibrate et phényl-butazone. La bromoergocriptine, autre dérivé del’ergot de seigle utilisé dans le traitement desmaladies de Parkinson et des adénomes hypophy-saires à prolactine, a une toxicité vasculaire fré-quente (30 %), mais mineure limitée à un phéno-mène de Raynaud.18

Bêtabloqueurs

Il faut distinguer les phénomènes de Raynaud etl’aggravation d’une claudication intermittente desmembres inférieurs. On note un phénomène deRaynaud chez 50 % des patients traités par propra-nolol et chez 35 % de ceux traités par aténololcontre seulement 5 % dans une population compa-rable d’hypertendus traités par méthyldopa.19 Cephénomène de Raynaud est généralement bénin,peut s’atténuer avec la poursuite du traitement etn’amène pas forcément à modifier la thérapeuti-que antihypertensive. Les traitements bêtablo-queurs ont été initialement incriminés dans la dé-gradation d’une claudication intermittente desmembres inférieurs, essentiellement pour des rai-sons pharmacodynamiques, l’effet alpha-1 stimu-lant vasoconstricteur n’étant plus contrebalancépar l’effet bêta-2 mimétique vasodilatateur. Uneméta-analyse récente, portant sur 11 essais contrô-lés et plusieurs types de bêtabloqueurs (proprano-lol, aténolol, métoprolol, pindolol, acébutolol...)n’a pas retrouvé de modification du périmètre demarche significative chez des patients sous bêta-bloqueurs par rapport à ceux recevant un pla-cebo.19 De nombreux patients souffrant d’une arté-riopathie oblitérante athéromateuse des membresinférieurs ont également une coronaropathie et/ouune hypertension artérielle qui peut nécessiter laprise de bêtabloqueurs, et ces thérapeutiques nesemblent plus devoir être contre-indiquées formel-lement. Toutefois, en cas d’artériopathie oblité-rante à un stade plus avancé, stade III ou IV de laclassification de Fontaine, l’effet délétère mêmemodéré d’un traitement bêtabloqueur peut entraî-ner une aggravation aux conséquences dramatiquessur la vitalité des membres inférieurs, et dans cecontexte le bêtabloqueur doit être évité, voirearrêté. Le syndrome des antiphospholipides qui as-socie des phénomènes cliniques (thromboses arté-rielles et/ou veineuses, fausses couches sponta-nées) et biologiques (présence d’anticorpsanticardiolipine, d’anticoagulant circulant de typeantiprothrombinase et/ou d’une fausse réaction

syphilitique) peut être déclenché par la prise demédicaments « inducteurs », notamment les bêta-bloqueurs.

Chimiothérapies antinéoplasiques (Fig. 1)

C’est essentiellement au cours des traitements destumeurs malignes germinales (testicule, ovaire)qu’on été décrits des phénomènes de Raynaud. Leprincipal agent cytotoxique incriminé est la bléo-mycine utilisée seule ou en association avec lecisplatine surtout, ou la vinblastine. Les phénomè-nes de Raynaud surviennent chez 37 à 44 % despatients, sont le plus souvent bénins et résolutifs enquelques semaines à l’arrêt du traitement bienqu’il y ait eu quelques cas de nécroses digitales.23 Iln’y a pas de caractère distinctif en termes d’âge,d’histologie tumorale, de dose totale de chimiothé-rapie, ou de fréquence de toxicité cutanée de labléomycine. L’artériographie objective un aspectfiliforme des artères digitales et un arrêt brutal del’opacification rendant invisible la vascularisationdistale. La toxicité vasculaire de la bléomycinerepose sur plusieurs mécanismes :

• concentration de la molécule dans le tissu cu-tané (effet-dose apparaissant en moyenne pourdes doses cumulées supérieures à 400 mg) ;

• activation des fibroblastes cutanés démontréein vitro ;

• majoration de la toxicité par des phénomènesde photosensibilisation ;

• majoration de la toxicité par l’association à lavinblastine qui a une similitude structurale avecdivers alcaloïdes de l’ergot de seigle.Des observations de maladies veino-occlusives

pulmonaires ont été rapportées après administra-tion d’agents antinéoplasiques, notamment 5-fluoro-uracil, doxorubicine et mitomycine, avec parfoisune latence particulièrement longue.

Inhibiteurs calciques

Des érythermalgies ont été rapportées avec denombreux inhibiteurs calciques parmi lesquels levérapamil, la nifédipine et la nicardipine.8 Danstous ces cas, la symptomatologie apparaît quelquesjours à quelques semaines après l’introduction dumédicament, est symétrique aux mains et auxpieds, et disparaît quelques jours après l’arrêt dutraitement. Cette symptomatologie reste toujourstrès modérée, sans commune mesure avec lesérythermalgies primitives ou hématologiques.

Anorexigènes

Dans les années 1960, une augmentation brutale etimportante d’incidence des hypertensions artériel-


les pulmonaires « primitives » en Suisse, en Allema-gne et aux Pays-Bas, a été rattachée à l’utilisationd’un anorexigène amphétamine-like, l’aminorex.Cette véritable épidémie d’hypertensions artériel-les pulmonaires « primitives » disparut après leretrait de cette molécule. Entre 1981 et 1995, denouveaux cas sporadiques d’hypertensions artériel-les pulmonaires « primitives » ont été rapportésaprès consommation d’autres anorexigènes dérivésd’amphétamines, la fenfluramine et la dexfenflura-mine.5 Une étude cas-témoin multicentrique euro-péenne récemment publiée, portant sur 95 casd’hypertension artérielle pulmonaire « primitive »et 355 témoins appariés pour l’âge et le sexe, aconfirmé le potentiel toxique de ces molécules.1

L’utilisation d’anorexigènes, en particulier les déri-vés de la fenfluramine, est associée à un risqued’hypertension artérielle pulmonaire « primitive »six fois plus élevé que chez les témoins, voire23 fois plus élevé en cas de consommation supé-rieure à 3 mois. Ce risque est majoré en présencede facteurs de risque associés tels que :

• une histoire familiale d’hypertension artériellepulmonaire ;

• une infection par le virus de l’immunodéficiencehumaine (VIH) ;

• une cirrhose hépatique ;• l’utilisation de cocaïne.L’association dexfenfluramine-minocycline, chez

une jeune fille de 14 ans sans pathologie associée, ainduit une ischémie subaiguë d’un membre infé-rieur, évoquant un spasme artériel, d’évolutionrapidement favorable.

Sumatriptan

L’avantage théorique de cet agoniste sérotoniner-gique serait d’exercer son action vasoconstrictrice

préférentiellement sur les vaisseaux méningés ri-chement pourvus en récepteur 5HT1D. En fait, il aété montré chez l’animal et chez l’homme quel’action du sumatriptan sur les lits vasculaires péri-phériques est non négligeable puisque après uneinjection sous-cutanée de 6 mg, la pression arté-rielle systémique augmente de 20 %, la pressionartérielle pulmonaire augmente de 40 % et le dia-mètre des artères coronaires diminue de 17 %.6 Lesaccidents vasculaires rapportés jusqu’ici sont rareset survenus pratiquement uniquement après l’utili-sation de la forme injectable : douleurs thoraciquestransitoires, arythmie auriculaire ou ventriculaire,infarctus du myocarde.

Autres molécules

De façon plus anecdotique ont été rapportées desanomalies fonctionnelles des artères ou de la mi-crocirculation après l’utilisation de nombreusesmolécules (Tableau 2). Une acrocyanose induite parl’imipramine, prescrite pour une énurésie chez unenfant ou une dépression chez un adulte, disparais-sant rapidement après l’arrêt du médicament.2 In-duction de maladies lupiques avec peu d’extensionsystémique et présence d’anticorps antinucléaireset antihistone, au cours desquelles les phénomènesde Raynaud sont fréquents, par de nombreusesmolécules : procaïnamide, isoniazide, hydantoïnes,dihydralazine.L’amantadine, molécule antivirale actuellement

moins utilisée dans la prévention ou le traitementdes infections par le virus Influenzae A et dans letraitement de la maladie de Parkinson, peut entraî-ner, même à dose thérapeutique, l’apparition d’unsyndrome amantadinique fait d’un livedo reticula-ris et d’œdèmes périphériques, régressant en 2 à

Tableau 2 Toxicité vasculaire médicamenteuse, de survenue rare et/ou pour lesquelles les preuves d’imputabilité ne sont pasclairement établies.

Molécule Symptômes vasculairesImipramine AcrocyanoseProcaïnamide RaynaudIsoniazide RaynaudHydantoïne RaynaudDihydralazine RaynaudAmantadine Livedo reticularis, œdèmes membres inférieursPrednazoline, fénoxazoline RaynaudInterféron alpha-gamma Vascularite digitaleDidanosine Vascularite cutanéeMinocycline Vascularite cutanéeAlphaméthyldopa Vascularite systémique granulomateuseDérivés mercuriels AcrodynieÉnalapril Angio-œdèmeLosartan Angio-œdèmeThéophylline Artériopathie mésentériqueVitamine D Coronaropathie


4 semaines après l’arrêt du traitement. Il s’agiraitd’une vasoconstriction artérielle et veineuse. Sontrapportés les phénomènes de Raynaud après utili-sation abusive de vasoconstricteurs nasaux sympa-thomimétiques (prednazoline, fénoxazoline) ; unevascularite digitale leucocytoclasique induite parl’association d’interféron alpha et d’interférongamma au cours du traitement d’une leucémiemyéloïde chronique ;21 une vascularite leucocyto-clasique au niveau des jambes s’installant 4 joursaprès l’introduction de didanosine chez un patientinfecté par le VIH, avec épreuve de réintroductionpositive et guérison complète à l’arrêt du médica-ment ; un tableau clinique et biologique mimantune vascularite systémique granulomateuse aprèsprise d’alphaméthyldopa pour une hypertension ar-térielle essentielle, de résolution complète etspontanée en 3 semaines après arrêt du médica-ment.Les acrodynies, particulièrement fréquentes en

France pendant la seconde guerre mondiale,étaient liées à la prise de vermifuges mercuriels. Lesyndrome acrodynique associait des troubles vaso-moteurs importants avec œdèmes rouges, moiteset froids des extrémités, causalgies parfois inten-ses, altération du comportement et de l’affecti-vité, hallucinations avec hypotonie musculaire, hy-pertension artérielle et tachycardie importante. Onretrouvait dans les urines des patients la présencede mercure. Cette pathologie a disparu avecl’abandon de ces vermifuges.Les estroprogestatifs de synthèse peuvent être à

l’origine de complications thrombotiques artériel-les ou veineuses,22 augmentation d’incidence desthromboses veineuses profondes des membres, desembolies pulmonaires, des thromboses veineusesintracérébrales, des accidents vasculaires céré-braux ischémiques ou hémorragiques, et des infarc-tus myocardiques. Les mécanismes impliqués sontmultiples : troubles du métabolisme lipidique, exa-gération du risque par la consommation de tabac,voire mécanismes immunologiques. Toutefois il n’ya pas eu d’observation d’artériopathies vraies avecles estroprogestatifs de synthèse.4

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversionde l’angiotensine I (énalapril) ou les antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II (losartan) peu-vent induire des poussées d’angio-œdème chezl’homme.Les inhibiteurs de la phosphodiestérase, notam-

ment la théophylline, peuvent entraîner des lésionsartérielles mésentériques.L’hypervitaminose D peut créer des lésions dégé-

nératives de la média des artères, des calcificationsdes artères coronaires et la prolifération des cellu-les musculaires lisses.

Une vascularite cutanée ANCA-positive a été rap-portée après prise de minocycline pour une acné.24

Pour ces différentes associations entre une prisemédicamenteuse et un accident artériel, il fautsouligner les difficultés d’imputabilité car il existesouvent de nombreuses prises médicamenteusesconcomitantes, l’épreuve de réintroduction n’estpas toujours possible et l’évolution vasculaire estparfois favorable malgré la poursuite du traitementinitialement incriminé.

Artériopathies iatrogènes nonmédicamenteuses

Les agressions physiques artérielles directes, dontla fréquence augmente parallèlement à la multipli-cation des gestes invasifs d’exploration ou de trai-tement (ponctions, cathétérismes, radiologie ouchirurgie endovasculaire) peuvent entraîner denombreuses complications telles que embolisations(notamment de cristaux de cholestérol), dissec-tions, anévrismes et fistules artérioveineuses. Onpeut également citer les spasmes artériels déclen-chés par l’injection de produit de contraste iodé oupar des gestes chirurgicaux portant sur des artèresproximales. Différents produits utilisés pour colma-ter des brèches vasculaires contenant du polyuré-thane polymérisé peuvent induire des dégradationsimportantes du mur vasculaire. La radiothérapiepeut entraîner une fibrose périartérielle et de nom-breuses lésions pariétales aboutissant à un vieillis-sement artériel prématuré : ischémie pariétale parocclusion des vasa vasorum, altérations enzymati-ques pariétales facilitant l’infiltration par les lipo-protéines plasmatiques, diminution de la produc-tion de prostacycline. Ces lésions créent le plussouvent des sténoses pures (en 5 à 10 ans) ouassociées à des lésions athéromateuses (en 10 à25 ans) dans les territoires artériels intéressés parles champs d’irradiation.11,17 Il n’y a pas propor-tionnalité entre l’importance de l’irradiation et lerisque de survenue de l’artériopathie. Des rupturesartérielles sont beaucoup plus rares, survenantdans les semaines qui suivent l’irradiation maisdans un contexte particulier : chirurgie traumati-sante, infection locale grave, tumeur évolutive.Tous les territoires artériels peuvent être touchés,mais certaines caractéristiques permettent de rat-tacher l’artériopathie à la radiothérapie : carac-tère focal de la lésion, localisation en regard duchamp d’irradiation, lésions cutanées radiques sus-jacentes, et, à un degré moindre, absence de fac-teurs athérogènes ou d’atteinte artérielle dans unautre territoire.Le traitement préventif repose sur l’utilisation

de champs restreints d’irradiation, les doses limi-


tées de radiations, et la lutte contre les facteurs derisque athérogènes, en particulier le tabagisme, lesdyslipidémies et l’hypertension artérielle.Le traitement curatif est affaire de cas particu-

lier en sachant que la peau et les plans sous-cutanéssont souvent lésés par l’irradiation, et que le carac-tère fibreux de l’artère elle-même pose des diffi-cultés techniques.Le traitement chirurgical, pontage ou endarté-

riectomie, est souvent délicat, et plusieurs obser-vations récentes suggèrent un bonne efficacité del’angioplastie transluminale.L’administration d’oxygène aux enfants préma-

turés peut entraîner des lésions irréversibles devasoconstriction et de thrombose artérielle réti-nienne avec risque de cécité irréversible.Des pressions élevées en oxygène en pression

positive (PEEP) sur de courtes périodes peuventinduire chez l’adulte des lésions endothéliales arté-rielles pulmonaires.

Artériopathies toxiques professionnelles(Tableau 3)20

Amines aliphatiques

Les amines aliphatiques telles que l’allylamine (3-amino-propène) sont utilisées dans la synthèse deproduits pharmaceutiques, en particulier certainsantifongiques, à usage humain ou vétérinaire. Latoxicité décrite après inhalation chronique d’ally-lamine est centrée par une atteinte vasculaire, liéeà l’accumulation d’allylamine dans la paroi desartères musculaires et des artères élastiques, avechypertrophie des artères mésentériques, pancréa-tiques, testiculaires ou pulmonaire.

Métaux lourds

De très nombreux métaux lourds, contenus dans lesaliments ou les boissons (sélénium, chromium, cui-

vre, zinc, cadmium, plomb, mercure) ou dans desproduits inhalés (vanadium, plomb), peuvent avoirune toxicité vasculaire. La plupart de ces effetstoxiques vasculaires passent par le blocage descanaux calciques, et une action sur les protéinesintracellulaires telles que la calmoduline. L’exposi-tion prolongée au cadmium, tant chez l’animal quechez l’homme, favorise le développement del’athérosclérose et d’une hypertension artérielle.L’intoxication au plomb, en particulier chez lesenfants, entraîne par effet vasoconstricteur directune élévation de la pression artérielle. L’utilisationde mercure inorganique induit une vasoconstrictiondes artérioles glomérulaires afférentes. L’intoxica-tion aiguë par l’arsenic entraîne une vasodilata-tion. Les taux élevés d’arsenic retrouvés dans laterre et l’eau de Taïwan seraient responsablesd’une forme sévère d’athérosclérose appelée Black-foot disease, artériopathie distale endémique asso-ciant des lésions d’athérosclérose oblitérante et dethromboangéite. L’arsenic peut également entraî-ner une hypertension portale non liée à une cir-rhose hépatique.

Dérivés nitrés aromatiques

Le dinitrotoluène est utilisé comme précurseurdans la synthèse de mousse de polyuréthane, d’en-duits, d’élastomère ou d’explosifs. Les travailleursexposés quotidiennement présentent, en fonctionde la durée et de l’intensité de l’exposition, uneathérosclérose accélérée en rapport avec des dys-plasies des cellules musculaires lisses aortiques, etconduisant à une surmortalité d’origine cardiovas-culaire.

Hydrocarbures polycycliques

Le benzo (a) pyrène peut induire une athéro-sclérose sans modification du métabolisme lipidi-que, par altération des cellules musculaires lissesde l’aorte et des gros troncs artériels due à plu-

Tableau 3 Toxicité vasculaire de toxiques professionnels.

Molécule Symptômes vasculairesAllylamine Artérite mésentérique, pancréatique, pulmonaireCadmium Hypertension artérielle, athérosclérose accéléréePlomb Hypertension artérielleMercure Vasoconstriction artère afférente glomérulaireArsenic Blackfoot disease, hypertension portaleDinitrotoluène Athérosclérose accéléréeBenzo(a)pyrène Athérosclérose accéléréeMonoxyde de carbone Athérosclérose accélérée, thromboseDisulfure de carbone Athérosclérose coronaire accéléréeNicotine Athérosclérose accélérée, thrombose, anévrismeAcide hydrazinobenzoïque Léiomyomes, léiomyosarcomes artériels


sieurs mécanismes :• inactivation de la protéine-kinase C ;• liaison covalente à l’acide désoxyribonucléique(ADN) ;

• liaison à des récepteurs cytosoliques ;• modification vers un phénotype proliférateur etmigrant les cellules musculaires lisses artériel-les.

Monoxyde de carbone

Principalement contenu dans les gaz d’échappe-ment des véhicules automobiles, la fumée de tabacet le mazout, il entraîne des lésions endothélialeset des cellules musculaires lisses, à l’origine d’uneffet athérogène et thrombogène.3 La formation decarboxyhémoglobine exagère les effets fonction-nels en réduisant le transport d’oxygène vers lestissus.

Disulfure de carbone

Présent dans le goudron et le pétrole brut et utilisépour la fabrication des désinfectants, sa toxicitévasculaire passerait par la production de thiocarba-mate, ayant une puissante activité antithyroï-dienne, avec augmentation du risque de maladiecoronarienne de 2 à 3.

Nicotine

Agent alcaloïde mimant l’action de l’acétylcholinesur les récepteurs nicotiniques et réduisant la pro-duction de prostacycline aortique, la nicotine aug-mente le risque d’infarctus myocardique, d’infarc-tus cérébral, de gangrène distale et d’anévrismeartériel.

Acide hydrazinobenzoïque

Ce dérivé hydrazine d’un champignon peut entraî-ner l’apparition de tumeur des cellules musculaireslisses de l’aorte et des grosses artères ayant lescaractéristiques morphologiques et immunocyto-chimiques des léiomyomes et des léiomyosarcomesvasculaires.

Artériopathies toxiques nonprofessionnelles

Cocaïne

Aussi bien la cocaïne base extraite à partir desfeuilles de coca, que le « crack », forme chimique

particulièrement pure de la cocaïne, peuvent avoirvia des effets sympathomimétiques indirects, unetoxicité vasculaire aux niveaux cardiaque et céré-bral.Sur le plan cardiaque,13 il s’agit de douleurs

angineuses ou d’infarctus myocardiques, survenantchez des hommes jeunes, fumeurs, consommantrégulièrement de la cocaïne et ayant peu d’autresfacteurs de risque vasculaires. Les symptômes sur-viennent pendant les 24 heures suivant la prise decocaïne et parfois au moment du sevrage. Les mar-queurs biologiques cardiaques sont peu fiables,notamment les CPK MB car la cocaïne favorise l’ac-tivité motrice, l’hyperthermie et les rhabdomyoly-ses. La troponine cardiaque I semble un marqueurplus spécifique pour estimer l’atteinte myocardi-que. Différents mécanismes interviennent : vaso-constriction des artères coronaires, formation insitu de thrombus, agrégation plaquettaire, athéro-sclérose accélérée.

Sur le plan neurologique, il peut s’agir de crisesd’épilepsie, d’accidents vasculaires cérébraux hé-morragiques ou ischémiques, avec parfois un aspectd’artérite cérébrale angiographique.14 La vaso-constriction liée à la cocaïne a également été asso-ciée à des avortements spontanés ou à des accou-chements prématurés.

Amphétamines

La prise orale, intraveineuse ou même nasale d’am-phétamines (métamphétamine, phénylpropanola-mine) peut provoquer des hémorragies ou des in-farctus cérébraux liés à des lésions d’angéitecérébrale. Ces molécules sont utilisées par les toxi-comanes,15 mais sont aussi contenues dans certainsanorexigènes9 ou des décongestionnants nasaux.

Conclusion

Devant une artériopathie, l’existence d’un facteuriatrogène ou toxique doit systématiquement êtreévoquée, même si le tableau initial est sévère(ischémie aiguë). Le diagnostic repose avant toutsur l’anamnèse, en se méfiant des prises médica-menteuses ou toxiques multiples. Le bilan morpho-logique permet d’éliminer une autre cause d’arté-riopathie. Le traitement comporte avant toutl’arrêt des médicaments incriminés ou le retrait dutoxique, et des perfusions de vasodilatateurs.


Références

1. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X,et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primarypulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;335:609–16.

2. Anderson RP, Morris BA. Acrocyanosis due to imipramine.Arch Dis Child 1988;63:204–5.

3. Auerbach O, Carter HW. Smoking and the heart. In: Bris-tow MR, editor. Drug-induced heart disease. Amsterdam:Elsevier; 1980. p. 359–76.

4. Beaumont V, Beaumont JL. Le risque vasculaire des con-traceptifs oraux : réalité et mécanisme. Presse Med 1989;18:1203–6.

5. Cacoub P, Dorent R, Nataf P, Houppe JP, Piette JC,Godeau P, et al. Pulmonary hypertension and dexfenflu-ramine. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:81–3.

6. Curtin T, Brooks AP, Roberts JA. Cardiorespiratory distressafter sumatriptan given by injection. BMJ 1992;305:713–4.

7. Shepherd RF, Rooke T. Uncommon arteriopathies: whatthe vascular surgeon needs to know. Semin Vasc Surg2003;16:240–51.

8. Drenth JP, Michiels JJ, Van Joost T, Vuzevski VD.Verapamil-induced secondary erythermalgia. Br J Derma-tol 1992;127:292–4.

9. Forman HP, Levin S, Stewart B, Patel M, Feinstein S.Cerebral vasculitis and hemorrhage in an adolescent takingdiet pills containing phenylpropanolamine: case report andreview of literature. Pediatrics 1989;83:737–41.

10. Franco A, Carpentier P, Mazare Y. La pathologie iatrogèneangéiologique : ergotisme et troubles vasomoteurs médi-camenteux. Rev Prat 1980;30:1955–67.

11. Ganry D, Habrand JL, Lemerle J, Flamant F, Sarrazin D.Lésions artérielles après radiothérapie chez l’enfant. Àpropos de 16 cas. Arch Fr Pediatr 1993;50:9–14.

12. Ghali R, De Lean J, Douville Y, Noel HP, Labbe R. Intoxica-tion par ergotamine et érythromycine. Étude angiographi-que et électrophysiologique d’une cause rare d’ischémiesévère et de neuropathie ischémique des membres infé-rieurs. Ann Chir Vasc 1993;7:291–6.

13. Hollander JE. The management of cocaïne-associatedmyocardial ischemia. N Engl J Med 1995;333:1267–72.

14. Levine SR, Brust JC, Futrell N, Ho KL. Cerebrovascularcomplications of the use of the “crack” form of alcaloidalcocaine. N Engl J Med 1990;323:699–705.

15. Matick H, Anderson D, Brumlik J. Cerebral vasculitis asso-ciated with oral amphetamine overdose. Arch Neurol 1983;40:253–4.

16. Pajewski M, Modai D, Wisgarten J, Freund E, Manor A,Starinski R. Iatrogenic arterial aneurysm associated withergotamine therapy. Lancet 1981;2:934–5.

17. Piedbois P, Becquemin JP, Blanc I. Arterial occlusive dis-ease after radiotherapy: a report of 14 cases. RadiotherOncol 1990;17:133–40.

18. Quagliarello J, Bafakat R. Raynaud’s phenomenon in fertilewomen treated with bromocriptine. Fertil Steril 1987;48:877–9.

19. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy doesnot worsen intermittent claudication in subjects withperipheral arterial disease. A meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Arch Intern Med 1991;151:1769–76.

20. Ramos KS, Chacon E, Acosta D. Classification of vasculo-toxic agents. In: Klaassen CD, editor. Toxic responses ofthe heart and vascular systems. Basic science of poison.New York: McGraw-Hill; 1996. p. 515–27.

21. Schapira D, Nahir AM, Hadad N. Interferon-inducedRaynaud’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2002;32:157–62.

22. Stolley PD, Strom BL, Sartwell PE. Oral contraceptives andvascular disease. Epidemiol Rev 1989;11:241–3.

23. Vogelzang NJ, Bosl GJ, Johnson K, Kennedy BJ. Raynaud’sphenomenon: a common toxicity after combination che-motherapy for testicular cancer. Ann Intern Med 1981;95:288–93.

24. Schaffer JV, Davidson DM, McNiff JM, Bolognia JL. Peri-nuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody-positivecutaneous polyarteritis nodosa associated with minocy-cline therapy for acne vulgaris. J Am Acad Dermatol2001;44:198–206.


Documents

Artériopathies iatrogènes et toxiques