Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) Classification, aspects cliniques, traitement médical

Prise en charge fonctionnelle et chirurgicale

Pierre Quartier, Christophe Glorion

Unité d’Immuno-Hémato et Rhumatologie Pédiatriques

Service de Chirurgie orthopédique pédiatrique

Necker-Enfants Malades, Paris

Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?

!  Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) –  Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)

!  Connectivites et vascularites “classiques” –  Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,

connectivites de chevauchement –  PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …

!  Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1 –  Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK, CINCA/

Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA … –  ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes –  ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)

!  Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) : –  Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, … –  CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …

Arthrites juvéniles idiopathiques !  Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines

!  Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite

•  infection +++

•  Arthrite réactionnelle

•  arthrite s’intégrant dans une pathologie connue

Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus, Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …

Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique

Comparaison des critères de l’EULAR et de l’ILAR

• 1 Formes systémiques • 1 Formes systémiques • 2 Formes polyarticulaires • 2 Formes polyarticulaires RF+

• 3 Formes polyarticulaires RF- • 3 Formes oligoarticulaires • 4 Formes oligoarticulaires

• 5 Enthésites en Rapport avec une Arthrite (ERA) • 6 Rhumatisme psoriasique • 7 Autres et non classables

Fréquence de différentes formes d’AJI

! Formes systémiques 17%

! Formes oligoarticulaires 35%

! Formes polyarticulaire RF négatif 15%

! Formes polyarticulaires RF positif 2%

! Enthésite en rapport avec une arthrite 7%

! Rhumatisme psoriasique 4%

! Autres arthrites 20%

Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000

AJI : principales entités

!  La forme systémique (« maladie de Still ») !  L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6

premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite débutant < 6 ans – Souvent présence de FAN sans spécificité – Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans

!  L’arthrite non systémique du plus grand enfant : – Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie (± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux) – Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non – Polyarthrites sèches

Examens utiles

!  PNDS arthrite juvénile (HAS) !  Formes non systémiques :

– NFS, plaq, VS, examen ophtalmo lampe à fente – Imagerie et bilan infectieux ou de MICI = avis spécialisé – Auto-ACs (anti-nucléaires, facteur rhumatoïde, anti-CCP, …) et HLA B27 = selon avis spécialisé, non urgent

!  Formes systémiques : – Avis spécialisé précoce, large diagnostic différentiel,

nombreuses complications possibles – Biologie inflammatoire, iono, bilan hépatique, ferritine/

triglycérides/ hémostase si crainte de syndrome d’activation macrophagique (SAM), …

Traitements “classiques” de l’AJI non systémique avec atteinte oligo ou polyarticulaire

!  Formes peu sévères – AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, … – ± infiltrations articulaires (grosses articulations :Hexatrione®) – détection et traitement d’une uvéite associée, kinésithérapie

!  Formes avec atteinte polyarticulaire persistante – Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine (≤ 25 mg) – Leflunomide (Arava®)

!  Corticothérapie : – parfois à l’initiation du méthotrexate = polyarthrites sévères – mais surtout dans la forme systémique d’AJI

Traitements “classiques” et leurs limites

!  AINS – efficacité souvent limitée – fortes doses (ibuprofène/naproxène = 30-40 mg/kg)

!  Corticostéroïdes – par voie générale : toxicité chez l’enfant – utilisation surtout par voie intra-articulaire (hexatrione®, …)

!  MTX – > 1/3 d’intolérance ou d’efficacité insuffisante

!  Autres traitements de seconde ligne –  sels d’or, sulphasalazine : toxicité > efficacité –  ciclosporine A, Arava : efficacité ! MTX

Traitements “biologiques”

En principe en cas d’échec du méthotrexate

Introduction depuis 15 ans (etanercept), 10-12 ans (adalimumab, abatacept, tocilizumab au Japon) ou moins

Bilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)

!  Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes !  Infectieux !  Optimiser la situation vaccinale :

– Compléter en amont vaccins vivants importants comme ROR, varicelle

– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus, pneumocoque, méningo C, grippe

– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres selon situation géographique/voyages

!  Et s’assurer de la bonne information/éducation parents/patient

Déséquilibre cytokinique dans l’arthrite inflammatoire

Feldmann M et al, Cell 1996;85: 307–10 Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14: 397–440

Pro-inflammatoires

Anti-inflammatoires

TNFa, IL-1, -6, -12, 15, 18

TGFβ, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra

+ CTLA-4Ig (abatacept) ± anti-JAK3 (tofacitinib) ± anti-IL-17 (psoriasis)

Le TNFa dans les arthrites inflammatoires

Synoviocyte cellule T

Macrophage

↑ production de cytokines pro- inflammatoires

↑ expression des molécules d’adhésion => migration des cellules dans les articulations

↑ production de métalloprotéinases

=> lésions du cartilage

TNFa

Inhibition du TNFa par l’etanercept (Enbrel®)

TNF

TNFR

Macrophage activé

Plan privilégié des essais avec les biothérapies

ou autres traitements de fond dans les AJI

1Sélection

1ère partieessai ouvert

2ème partiedouble insu4 à 6 mois3 à 4 mois

32 4 5 6 7

Répondeursrandomisés

Biothérapie

biothérapie

Placebo Biothérapie ± arrêt contrôlé si rémission

Extension (1 à 5 ans)

Réponse sur un score composite

100

80

60

40

20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6

mois

Rép

onde

urs

(%)

Placebo

Biothérapie

Essai ouvert aveugle Retraitement

Traitements biologiques des AJI polyarticulaires si échec ou intolérance vis-à-vis du méthotrexate*

!  Anti-TNF alpha : AMM dès 2 ans, voie sous-cutanée – Etanercept (R soluble, Enbrel®) 0.8 mg/kg (≤ 50 mg) x 1/sem – Adalimumab (AC anti-TNF, Humira®) 24 mg/m2 (≤ 30 kg) ou

40 mg/14j de préférence en association au méthotrexate

!  Tocilizumab (AC anti-RIL-6, RoActemra®) : AMM dès 2 ans, IV

!  CTLA-4Ig = Abatacept (Orencia®) – AMM dès 6 ans si échec du traitement anti-TNF alpha, IV

!  Autres médications à l’essai (divers anti-TNF, anti-JAK-3, ...)

* ± biothérapie d’emblée, en association au méthotrexate dans une forme très agressive, après avis spécialisé

Uvéites

!  Effet préventif du méthotrexate !  Effet préventif de l’adalimumab et de l’abatacept !  Effet curatif probable des Acs anti-TNF

– Essais randomisés en cours pour l’adalimumab !  Intérêt potentiel également en curatif :

– de l’abatacept – du tocilizumab – des anti-IL-1

18

AJI associées aux enthésites

! Surtout garçons > 8 ans ! Présentation enthésites / Arthrites périphériques >

atteinte axiale ! Même terrain génétique / maladies associées que

chez l’adulte (HLA-B27, entéropathies inflammatoires, …

! Prise en charge similaire à l’adulte ! Formes frontières avec des ostéomyélites

multifocales

Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique = présentation classique et parfois SAM

• AJI: arthrite, début < 16 ans, durée > 6 semaines, autres diagnostics exclus

•  fièvre ≥ 15 jours, avec pics caractéristiques ≥ 3 jours

•  Rash cutané ± adénopathies ± hépato-splénomegalie ± péricardite ± syndrome d’activation

macrophagique (SAM)

Phase initiale : prise en charge

!  Hospitalisation à décider en fonction de la gravité

!  Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général, signes éventuel de SAM) : – Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,

avec une efficacité particulière pour certains experts de l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) … attention tolérance, risque de SAM

– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou d’un traitement biologique précoce ? … *

*Contact précoce avec un centre expert

Formes évolutives, la vision « classique »

!  Formes monocycliques : – Une seule grande poussée, après quelques mois rémission

complète définitive … 10-40% des patients !  Formes polycycliques :

– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on exige une biologie intercritique normale

!  Formes persistantes : – Activité de la maladie durable sur plusieurs années – Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé – Profil évolutif modifié par traitements récents ?

Facteurs de mauvais pronostic

! Formes polyarticulaires d’emblée

! Atteintes de hanche

!  Intensité du sd inflammatoire et de la thrombocytose initialement ou à 3 ou 6 mois

! Corticodépendance à 6 mois ou même à 3 mois (Singh-Grewal, Arthritis Rheum 2006)

Pronostic global (avant l’ère des anti-IL-1 et IL-6)

! > 50% maladie persistente plusieurs années

! Destructions articulaires :

–  1/3 des patients à 2 ans d’évolution

– plus des 3/4 au long cours

! Handicap fonctionnel fréquent

! Mortalité à court et long terme liée à la maladie

Mise en jeux du pronostic vital

! Atteinte viscérale (péricardite, myocardite, ...) ! Arthrite aryténoïdienne (très rare) ! Amylose secondaire (rein, cœur, etc …) ! Hypertension artérielle pulmonaire !  Iatrogénie :

– infections – syndrome d’activation macrophagique – hémorragie digestive – problèmes psychiatriques, ...

Formes non monocycliques, évolution

Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite

Profil évolutif « auto-inflammatoire »

Peu d�arthrite

Profil évolutif systémique

et polyarthrite

Profil évolutif polyarticulaire sans signes

systémiques cliniques

REMISSION sans traitement ni séquelles

Formes particulières

!  Formes avec inflammation persistante sur la durée – risque d’amylose secondaire – risque d’HTAP

!  Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil auto-immun – apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …) – atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)

!  Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée – ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement

non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, … – Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?

Courbe thermique typique

!  Pics x 1 à parfois 2 ou 3/jour

!  Température < 37°C entre les pics

Interleukine-1 et Interleukine-6 dans la forme systémique d’AJI

L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI

!  Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion articulaires, le retard de croissance

!  Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur – Arthrite érosive – Inflammation systémique et petite taille

!  Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab) = très efficace chez la plupart des patients sur manifestations systémiques et articulaires

IL-1β

IL-1β

IL-1R1

IL-1Ra (Anakinra)

SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?

Sujets sains PBMCs

Sujets sains sérum FSAJI sérum

Pascual J Exp Med 2005

AMM / essais en cours

!  FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes : – Anti-IL-6 :

•  Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines

•  Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC

– Anti-IL-1 •  Utilisation hors AMM de l’anakinra •  Etudes récemment publiées pour le rilonacept •  AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4

semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie en attente (très cher)

Expérience acquise avec le tocilizumab

Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite

Profil évolutif « auto-inflammatoire »

Peu d�arthrite

Profil évolutif systémique

et polyarthrite

Profil évolutif polyarticulaire sans signes

systémiques cliniques

peu de données

Essais randomisés

Expérience acquise avec les anti-IL-1

Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite

Profil évolutif « auto-inflammatoire »

Peu d�arthrite

Profil évolutif systémique

et polyarthrite

Profil évolutif polyarticulaire sans signes

systémiques cliniques

Essais randomisés

Expériences pilotes

Le revers de la médaille des biologiques

!  Infections !  Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV) !  Atteintes hépatiques variées !  Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …) !  Atteintes dysimmunes

– Atteintes psoriasiques – Atteintes neurologiques démyélinisantes – Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou

colite indifférentiée !  Risque de néoplasie ?

Résumé pour les AJI

!  AJI non systémiques – classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes – + récents : anti-TNFa, CTLA-4Ig, anti-IL-6 (tocilizumab) – Uvéites sévères : intérêt des AC anti-TNFa

!  Formes systémiques d’AJI : – classique : AINS (indocid), corticoïdes, ± thalidomide – + récents : anti-IL-1 (anakinra, canakinumab), anti-IL-6R

!  Prise en charge fonctionnelle dans tous les cas, suivi des complications de la maladie et des traitements

JIA

Inclusion GH*

Anti IL1**

Anti IL1 + GH :effets sur la croissance

4 ans : Diagnostic de AJI Début de la corticothérapie

5 ans ½ : Inclusion dans l’étude

8 ans ½ : Début GH Prednisone : 15mg/J CRP : 36mg/l VS : 31 6 premiers mois VC :1cm

9 ans : traitement par Anti-IL1 De 9 à 10 ans : Prednisone : 5mg/J

VC : 10cm/yr ∆tailleSD : 0.9

Croissance dans la FS-AJI : GH et traitement actif

La rhumatologie pédiatrique France / International

!  En France : – 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :

www.cerhumip.fr) – une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes – une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel – un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon

!  International : – une société savante, la PReS, avec congrès annuel – Young Investigator meeting, sessions pour « trainees » – Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunes

Conclusion

CHU

Collaborations internationales, PRINTO, unités de recherche

Centre de référence

URC/CIC Kinés, ergo

Soins et recherche en rhumatologie pédiatrique

Patients & divers professionnels

Divers spécialistes

Transition, médecine d’adultes

Industrie & institutions

Centres de compétence