Atlas de Poche - Pharmacologie

CHEZ LE MME DITEURAide-mmoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominique DuvalChronobiologie et chronothrapeutique, heure optimaled'administration des mdicaments, Alain Reinberg, Gaston Labrecque,Michael SmolenskyLes 200 mdicaments essentiels, Maurice RapinToxicologie clinique, Chantai Bismuth, Frdric Joseph Baud, FranoiseConso, Jean-Pierre Frjaville, Robert GamierThrapeutique dermatologique, Louis DubertretThrapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel KuntzLes maladies systmiques, Marcel-Francis Kahn, Andr P. Peltier,Olivier Meyer, Jean-Charles PietteTrait de mdecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charles PietteTrait de mdecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. PlumLa Petite encyclopdie mdicale Hamburger, Michel Leporrier

DANS LA COLLECTION Atlas de poche Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. PlatzerAnatomie en coupes sries TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Mlier, E. ReifPhysiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon DespopoulosHistologie, Wolfgang KhnelBiochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich RhmEmbryologie, Ulrich DrewsGntique, Eberhard PassargeMthodes d'analyse, Georg SchwedtSdition 19912e tirage 19952e dition 19982e tirage 2001

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Flammarion Mdecine-Sciences4, rue Casimir-Delavigne

75006 PARIS

Atlas de pochede pharmacologieHeinz Lllmann, Klaus Mohr,Albrecht Ziegler

2e dition franaise

Traduction de l'allemand deDominique DuvalDocteur es SciencesDirecteur de recherches CNRS

'entre Cyceron, Cyclotron biomdical de Caen

161 planches de Jurgen Wirth

Mdecine-SciencesFlammarion

4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris

IV

Pr mrite Heinz Lllmann Ralisation des illustrationsDpartement de PharmacologieUniversit de Kiel. Allemagne Pr Jiirgen Wirth

Unit d'arts plastiquesDr Klaus Mohr cole Suprieure Technique,Institut pharmaceutique, Darmstadt. Allemagne-Service de Pharmacologieet ToxicologieUniversit de Bonn. Allemagne

Pr Albrecht ZieglerDpartement de PharmacologieUniversit de Kiel. Allemagne

Les marques dposes ne sont pas si- Remarque importante ! commegnales par un signe particulier. En chaque connaissance, la mdecine estl'absence d'une telle indication, il ne en dveloppement permanent. La re-faudrait pas conclure que le titre d'Atlas cherche et la pratique clinique largis-se Poche corresponde une marque sent nos connaissances, surtout en celibre, qui concerne les traitements et l'utilisa-Tous les droits de reproduction de cet tion des mdicaments. Chaque fois queouvrage et de chacune de ses parties sera mentionne dans cet ouvrage unesont rservs. Toute utilisation en deconcentration ou une application, lehors des limites dfinies par la loi sur lecteur peut tre assur que les auteurs,les droits d'auteurs est interdite et pas- l'diteur et l'imprimeur ont consacrsible de sanctions sauf accord de l'di- beaucoup de soins pour que cette infor-teur. Ceci vaut en particulier pour les mation corresponde rigoureusement photocopies, les traductions, la prise de l'tat de l'art au moment de l'achve-microfilms, le stockage et le traitement ment de ce livre.dans des systmes lectroniques. L'diteur ne peut cependant donner au-

cune garantie en ce qui concerne les in-dications de dose ou de forme d'admi-

1990,1996 Georg Thieme Veriag. nistration. Chaque utilisateur est doncRdigerstrape 14, D-70469 Stuttgart, invit examiner avec soin les noticesGermany des mdicaments utiliss pour tablir,

sous sa propre responsabilit, si les in-Traduction autorise de l'dition all- dications de doses ou si les contre-indi-mande parue sous le titre Taschenatlas cations signales sont diffrentes deder Pharmakologie, publie par Georg celles donnes dans cet ouvrage. CeciThieme Veriag. s'applique en particulier aux substances

rarement utilises ou celles recem-Pour l'dition franaise, ment mises sur le march. ChaqueISBN 2-257-12119-8 dosage ou chaque traitement est

effectu aux risques et prils de l'uti- 1991, 1998 Flammarion lisateur. Les auteurs et l'diteur de-Printed in France mandent chaque utilisateur de leur si-

gnaler toute inexactitude qu ' il aurait puremarquer.

vNous remercions nos lecteurs de leur vif intrt pour ce livre. C'est ainsi qu'il estpossible, deux ans seulement aprs la sortie de la 2e dition, de proposer une 3e di-tion remise jour. Cela est trs agrable compte tenu du dveloppement et des avan-ces de la pharmacologie.Nous avons pu introduire des principes actifs rcemment mis sur le march, parexemple les bloqueurs des rcepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planchesont t conues comme par exemple l'inhibition de la synthse du cholestrol et lamodulation des ractions immunitaires.Le passage du dessin, jusqu'ici toujours effectu la main, une ralisation par or-dinateur a t l'occasion de modifier les reprsentations anatomiques et d'entre-prendre quelques corrections.Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff,K. Christian! et K.O. Gundermann (hpital de l'Universit de Kiel), M. lePr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Universit de Bonn), Mme le DrE. Kostenis (National Institute ofHeaIth, Bethesda, USA). A ct de cela, d'innom-brables remarques et suggestions de collgues de collaborateurs et d'tudiants enmdecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont t d'ungrand secours.L'image sur la page de couverture est cense symboliser les diffrents aspects d'unmdicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le pointle plus important parmi les aspects thrapeutiques, son effet sur l'organisme.Mous esprons offrir, avec cette 3e dition, aux tudiants, aux praticiens et aux phar-maciens, ainsi qu' tous ceux qui appartiennent au monde de la sant, voire aux pro-fanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le mondedu mdicament.

Heinz Lllmann, Kiel Jiirgen Wirth. DarmstadtKlaus Mohr, BonnAlbrecht Ziegler, KielAutomne 1996

s./''i j i ; .

VI

Avant-propos de la 1' ditionLa pharmacologie est, au sens strict, la science des mdicaments. L'Atlas de pochede pharmacologie en propose une prsentation concise en textes et en images. Lapremire partie. Pharmacologie gnrale, traite les domaines qui peuvent tre tu-dis indpendamment des diverses molcules, par exemple les formes galniques, laprise de substances mdicamenteuses, leur distribution, leur limination et leurs m-canismes d'action molculaires. Dans la seconde partie, Pharmacologie des spcia-lits, sont prsentes les diffrentes catgories de produits pharmaceutiques en met-tant l'accent sur les aspects fonctionnels et thrapeutiques. L'attention est dirigesur la faon dont les molcules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi quesur les multiples possibilits d'application thrapeutique qui en dcoulent plutt quesur leurs proprits chimiques.En ralisant les illustrations, on a cherch expliquer des interactions complexesavec des modles visuels . La prsentation sous forme de schmas conduit obli-gatoirement la simplification de systmes ou de structures par nature complexes.C'est ainsi, par exemple, que l'on a renonc une description complte des dtailsanatomiques pour ne pas gner la comprhension des figures. La prsentation gra-phique des molcules, des organes et des systmes a t conue pour chaque thmede faon hirarchise. On n'a donc pas tenu compte des dimensions relles des l-ments reprsents. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure lesparties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et lesillustrations en regard sont complmentaires. Les donnes et les interactions phar-macologiques sont rsumes et explicites par l'image. La prsentation, que nousesprons attrayante et facile comprendre, doit en outre aider saisir la somme desinformations concernant les nombreux mdicaments existant et les garder en m-moire.L'Atlas de poche de pharmacologie est conu pour diffrentes catgories de lec-teurs. Il sera utile aux tudiants en mdecine, en pharmacie ou en odontologie pourassimiler rapidement les notions de base et btir, en quelque sorte, le gros-uvred'un difice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu'ils puissent ensuiteaccder ainsi des notions complmentaires issues de leurs cours ou d'ouvragesplus dtaills de faon parfaire l'difice.L'Atlas de poche de pharmacologie permettra galement aux mdecins et aux phar-maciens de raviver des connaissances dj acquises et de revoir rapidement les in-teractions pharmacothrapeutiques.L'Atlas de poche de pharmacologie sera enfin une source prcise d'informationspour tous ceux qui s'intressent aux mdicaments.Nous remercions le Dr Matfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et leDr H. J. Pfnder (tous de Kiel) pour leur aide dans la ralisation de certaines figures.Nous remercions la Bibliothque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de re-produire un fragment du Codex de Constantin.

Heinz Lllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler Jiirgen WirthKiel DarmstadtPrintemps 1990

1__________________________________________VH

Sommaire

Pharmacologie gnrale ................................................................................. 1

Histoire de la pharmacologie .......................................................................... 2

Origine d'un produit actifDrogues et substances actives ...................................................................... 4Dveloppement d'un mdicament ............................................................... 6

Formes galniquesFormes orales, oculaires ou nasales ............................................................. 8Formes parentrales, inhales, rectales ou vaginales

et formes topiques .................................................................................... 12Administration par inhalation ..................................................................... 14Dermatologie ................................................................................................ 16Du site d'application la distribution dans l'organisme ............................. 18

| Sites d'action cellulaire| Les sites d'action des mdicaments ............................................................. 20L'Distribution dans l'organisme

Barrires externes de l'organisme ................................................................ 22Barrires entre le sang et les tissus .............................................................. 24Passage travers les membranes ................................................................. 26Diffrentes possibilits de distribution d'un mdicament ........................... ,28Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques ................................ 30

limination des mdicamentsRle du foie dans la dgradation des mdicaments .................................... 32Biotransformation des mdicaments ............................................................ 34Cycle entro-hpatique, reactions de conjugaison ....................................... 38limination rnale ........................................................................................ 40limination des substances lipophiles et hydrophiles ................................. 42

PharmacocintiqueConcentration des mdicaments dans l'organisme, volution en

i fonction du temps : la fonction exponentielle ......................................... 44Cintique plasmatique des mdicaments ..................................................... 46Cintique plasmatique d'un mdicament administr de faon

rgulire ou irrgulire.............................................................................. 48Accumulation : doses, intervalles entre deux doses

et contrle des concentrations plasmatiques ............................................ 50Modification des caractristiques de l'limination durant le traitement ..... 50

Mesure de l'effet des mdicamentsRelation dose-effet (in vivo) ........................................................................ 52Relation dose-effet (in vitro)........................................................................ 54Courbes doses-rponses ............................................................................... 54Courbes de liaison ........................................................................................ 56

VIII Sommaire

Interaction mdicament-rcepteur 'Types de liaison ........................................................................................... 58

. Agonistes et antagonistes ............................................................................. 60Antagonisme fonctionnel ............................................................................. 60Strochimie de l'action des mdicaments .................................................. 62Diffrents rcepteurs..................................................................................... 64Modes de fonctionnement des rcepteurs coupls une protine G........... 66Cintique plasmatique et effet d'un mdicament ........................................ 68

Effets secondaires des mdicamentsEffets secondaires des mdicaments ............................................................ 70Allergie aux mdicaments ............................................................................ 72Effets nocifs pour l'enfant de la prise de mdicaments

pendant la grossesse et l'allaitement........................................................ 74

Effets des mdicaments indpendants d'une substance activePlacebo, homopathie ................................................................................... 76

Pharmacologie des spcialits ....................................................................... 79

Influence des mdicaments sur le systme sympathiqueSystme nerveux sympathique ..................................................................... 80Organisation du systme sympathique, mdiateurs

du systme sympathique .......................................................................... 82Synapse adrnergique ................................................................................... 82Sous-types de rcepteurs adrnergiques et action

des catcholamines ................................................................................... 84Effets sur les muscles lisses.......................................................................... 84Relations structure-activit ........................................................................... 86Substances action sympathomimtique indirecte ..................................... 88a-sympathomimtiques, a-sympatholytiques ............................................... 90P-sympatholytiques ((3-bloquants) ............................................................... 92Diffrences entre P-bloquants ...................................................................... 94Antisympathotoniques .................................................................................. 96

Influence des mdicaments sur le systme parasympathiqueSystme nerveux parasympathique .............................................................. 98Synapse cholinergique .................................................................................. 100Parasympathomimtiques.............................................................................. 102Parasympatholytiques ................................................................................... 104

NicotineTransmission ganglionnaire ......................................................................... 108Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme ............................. 110Consquences du tabagisme ......................................................................... 112

Amins biognesAmins biognes, actions et rles pharmacologiques ................................. 114Dopamine, histamine ................................................................................... 114Srotonine ..................................................................................................... 116

VasodilatateursVasodilatateurs : vue d'ensemble ................................................................ 118

B^ . Sommaire IXP--

Nitrates organiques....................................................................................... 120Antagonistes calciques ................................................................................. 122

Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostroneInhibiteurs de l'enzyme de conversion......................................................... 124Antagonistes des rcepteurs de l'angiotensine IL......................................... 124

Mdicaments actifs sur les muscles lissesSubstances agissant sur les organes musculaires lisses ............................... 126

Mdicaments actifs sur le curVue d'ensemble sur les possibilits de moduler la fonction cardiaque ...... 128Le cycle cardiaque, contraction et relaxation .............................................. 128Glycosides cardiaques .................................................................................. 130Autres molcules inotropes positives .......................................................... 132Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique ................ 132Traitement des arythmies cardiaques ........................................................... 134Proprits lectrophysiologiques des antiarythmiques appartenant

la famille des Moqueurs de canaux sodiques ........................................ 136

Anti-anmiquesTraitement de l'anmie ................................................................................ 138

Vitamine B12 ............................................................................................... 138 Acide folique ................................................................................................ 1381 Mtabolisme du fer ...................................................................................... 140

P Anti-thrombotiquesProphylaxie et traitement des thromboses ................................................... 142Drivs coumariniques, hparine ................................................................. 144Fibrinolyse .................................................................................................... 146Inhibition de l'agrgation plaquettaire ......................................................... 148Inhibition de l'agrgation des rythrocytes ................................................. 148

Substituts du plasma ......................................................................................... 150

HypolipidmiantsHypolipidmiants ......................................................................................... 152

Diurtiques 'Diurtiques : vue d'ensemble ...................................................................... 156Rabsorption du sodium au niveau des reins, diurtiques

osmotiques ................................................................................................ 158Diurtiques de type sulfonamide ................................................................. 160Diurtiques antikaliurtiques, ADH et analogues ....................................... 162

Produits contre les ulcres gastriquesTraitement des ulcres de l'estomac et du duodnum ................................ 164

LaxatifsLaxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques ........................... 168Substances irritant l'intestin, abus des laxatifs ............................................ 170Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin ........................................... 172Laxatifs irritant le clon ............................................................................... 172Laxatifs lubrifiants .............................................................;................... 172

X Sommaire

Anti-diarrhiquesTraitement d'une diarrhe .....................;...................................................... 176

Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal.............................................. 178

Produits agissant sur le systme moteurSubstances actives sur le systme moteur ................................................... 180Myorelaxants ................................................................................................ 182Myorelaxants dpolarisants .......................................................................... 184Antiparkinsoniens ......................................................................................... 186Antipileptiques............................................................................................ 188

AnalgsiquesOrigine et conduction de la douleur ............................................................ 192

Analgsiques antipyrtiquesEicosanodes ................................................................................................. 194Analgsiques antipyrtiques ......................................................................... 196Anti-inflammatoires non strodiens............................................................. 198Rgulation thermique du corps et antipyrtiques ........................................ 200

Anesthsiques locaux ............................................................................i.......... 202

OpiodesAnalgsiques morphiniques : opiodes ........................................................ 208

AnesthsiquesAnesthsie et anesthsiques.......................................................................... 214Anesthsiques inhals................................................................................... 216Anesthsiques injects................................................................................... 218

HypnotiquesSomnifres, hypnotiques............................................................ ................. 220Rythmes d'veil et de sommeil et somnifres.............................................. 222

Mdicaments du psychismeBenzodiazpines............................................................................................ 224Pharmacocintique des benzodiazpines...................................................... 226Traitement de la cyclothymie ....................................................................... 228Traitement de la dpression endogne,

antidpresseurs tricycliques....................................................................... 228Traitement de la manie, ions lithium,

prvention de la cyclothymie.................................................................... 232Traitement de la schizophrnie, neuroleptiques........................................... 234Psychomimtiques (substances hallucinognes ou psychdliques)............ 238

HormonesHormones hypothalamiques et hypophysaires ............................................ 240Traitement par les hormones thyrodiennes ................................................. 242Hyperthyrodie et thyrostatiques ................................................................ 244Utilisations thrapeutiques des glucocorticodes ......................................... 246Andrognes, anabolisants, antiandrognes .................................................. 250Maturation des ovules et ovulation, formation des strognes

et des progestognes................................................................................. 252

Sommaire Xt

Contraceptifs oraux, pilule ........................................................................... 254Traitement par l'insuline .............................................................................. 256Traitement du diabte sucr avec carence en insuline ................................ 258Traitement du diabte de l'adulte ................................................................ 260

i Substances utilises pour maintenir l'homostasie du calcium .................. 262

i Substances antibactriennesMdicaments contre les infections bactriennes .......................................... 264Inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne ........................................... 266Inhibiteurs de synthse de l'acide ttrahydrofolique ................................... 270Inhibiteurs de la fonction de l'ADN ............................................................ 272Inhibiteurs de la synthse protique ............................................................ 274

I Substances contre les infections mycobactries ....................................... 278

1 AntifongiquesSubstances contre les infections provoques par les champignons ............ 280

'VirustatiquesMdicaments antiviraux ............................................................................... 282

Dsinfectants .................................................................................................... 286

Mdicaments antiparasitairesSubstances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) .................................... 288Antimalariens ............................................................................................... 290

;i CytostatiquesSubstances contre les tumeurs malignes ...................................................... 292

i ImmunomodulateursInhibition des ractions immunitaire.......................................................... 296

AntidotesLutte contre les empoisonnements, antidotes............................................... 298

Traitements de maladies particuliresAngine de poitrine ........................................................................................ 302Anti-angineux ............................................................................................... 304Hypertension et antihypertenseurs ............................................................... 306Diffrentes formes d'hypotension et leur traitement mdicamenteux ........ 308La goutte et son traitement .......................................................................... 310Ostoporose................................................................................................... 312Polyarthrite rhumatode et son traitement.................................................... 314La migraine et son traitement ...................................................................... 316

Traitement des refroidissements .................................................................. 318Traitement anti-allergique ......................................................................... 320Asthme.............................................................. 322Vomissements et anti-mtiques .... 324

Lectures complmentaires ' 326Liste des mdicaments ...... 327Index ................-...................-....................--- 355

Pharmacologie gnralePharmacologie gnrale

I

2 Histoire de la pharmacologie

Histoire de la pharmacologie

De mmoire d'homme, on a toujourscherch soulager les maux del'homme ou des animaux avec des m-dicaments. La connaissance des vertuscuratives de certaines plantes ou de cer-tains minraux tait dj inscrite dsl'antiquit dans les traits de botanique.Cette croyance en la vertu bnfiquedes plantes ou de certaines substances,transmise exclusivement par tradition,n'avait t soumise aucun examen cri-tique.

L'ide

L'impulsion

Claude Galien (129-200) cherche lepremier dterminer les bases tho-riques de l'utilisation des mdicaments.A part gale avec la pratique, la thoriequi permet d'interprter les observa-tions et les rsultats exprimentaux doitconduire une utilisation rationnelledes mdicaments. Les empiristes disent que tout seratrouv par l'exprience. Cependant,nous pensons que les dcouvertes rsul-tent en partie de la thorie. En e f fe t , nil'exprience seule, ni la thorie seulene permettent d'aboutir.

Thophraste von Hohenheini, sur-nomm Paraceisus (1493-1541), com-mena remettre en question les ensei-gnements transmis depuis l'Antiquit.A partir de la connaissance des sub-stances actives il cra un systme deprescription, s'opposant ainsi aux ab-surdes mlanges de la mdecine duMoyen Age. En raison du succs de sesordonnances, il fut mme accus d'em-poisonnement et se dfendit par unephrase devenue un axiome en pharma-cologie : Si vous vouliez expliquer defaon prcise l'action de chaquepoison, il faut alors se demanderqu'est-ce qui n'est pas un poison ?Toute substance est un poison et au-cune n'est inoffensive. C'est simple-ment la dose qui fait qu'une substancen'est pas toxique. ^

Histoire de la pharmacologie 3

Les dbuts

Johan Jakob Wepfer (1620-1695) uti-lisa l'exprimentation animale aveccomme objectif premier le contrle dela vracit des affirmations concernantles effets pharmacologiques ou toxico-logiques de certaines substances.J'ai beaucoup rflchi et finalement

, je me suis rsolu expliquer les phno-, mnes par l'exprience.

Il s'efforait de dcrire les actions desdiverses substances en se basant surleurs proprits chimiques. La pharmacologie est me scienceexacte. Son enseignement doit nousfournir une connaissance des mdica-ments qui permette d'tayer notre choixthrapeutique au lit du malade.

Dveloppement et reconnaissancegnrale

| L'institutionalisation

Rudolf Buchheim (1820-1879) fondaen 1847 Dorpat le premier institut uni-versitaire de pharmacologie affirmantainsi l'indpendance de la pharmaco-logie en tant que science.

Oswald Schmiedeberg (1838-1921)avec ses lves, dont douze furentnomms des chaires de pharmaco-logie, leva la pharmacologie alle-mande au plus haut niveau. AvecBernard Naunyn (1839-1925) mdecinintemiste, il fonda la premire revue p-riodique consacre la pharmacologie;qui est encore publie de nos jours.Statu quoAprs 1920, se dvelopprent, dansl'industrie pharmaceutique et ct desinstituts universitaires dj existants,des laboratoires de recherche consacrs la pharmacologie. Aprs 1960 furentfonds dans de nombreuses universitset dans l'industrie des dpartements depharmacologie clinique.

Origine d'un produit actif

Drogues et substances actives

Jusqu' la fin du sicle dernier, les m-dicaments utiliss pour le traitementdes maladies taient des produits natu-rels, drivs ou non de la matire vi-.vante, le plus souvent des plantes oudes fragments de plantes sches maisparfois fraches. Celles-ci peuvent ren-fermer des substances exerant une ac-tion thrapeutique mais aussi des com-poss toxiques.

Pour pouvoir disposer de sub-stances mdicinales, drives du rgnevgtal, longueur d'anne et non passimplement au moment de la rcolte, onsavait dj depuis l'antiquit conserverles plantes sous forme sche ou en lestrempant dans l'alcool ou l'huile vg-tale. La dessiccation d'un produit v-gtal ou animal aboutit une drogue.En langage usuel, ce terme de droguedsigne principalement un stupfiant ouune substance prsentant un risqued'abus ou de dpendance. En termesscientifiques, la notion de drogue nerenferme cependant aucune informa-tion sur la nature et l'importance des ef-fets. Les feuilles de menthe sches oules fleurs du tilleul sont des droguescomme le sont les fleurs et les feuillessches du chanvre blanc (marijuana)ou sa rsine (haschich) ainsi que la ptesche du pavot, qui tait obtenue aupa-ravant aprs incision des capsules(opium brut).

En trempant des plantes ou desfragments de plante dans l'alcool(thanol), on obtient une teinture : lescomposants pharmacologiquement ac-tifs sont extraits par l'alcool. Les tein-tures ne contiennent cependant pasl'ensemble des substances prsentesdans la plante ou la drogue mais seule-ment celles solubles dans l'thanol.Dans le cas de la teinture d'opium, cessubstances solubles dans l'alcool sontprincipalement des alcalodes : mor-phine, codine, noscapine = narcotine,papavrine, narcine et bien d'autres.

Le choix d'un produit naturel oud'un extrait pour le traitement d'unemaladie implique en gnral l'adminis-tration d'un ensemble de molcules denature trs diverse. Si bien que laconcentration d'une molcule donnedans un produit naturel peut varier defaon importante selon son origine (lieude recueil), son mode de culture (mo-ment de la rcolte) et ses conditions destockage (dure et conditions). La pro-portion d'un composant donn peutgalement varier de faon importantepour d'autres raisons.

Aprs la purification de la mor-phine par F.W. Sertumer (1783-1841),les composants des produits naturelsont t isols sous forme chimiquementpure dans les laboratoires pharmaceu-tiques.

La purification de ces composantsa pour but :

1. L'identification de la (ou des) mo-lcule(s) active(s)2. L'analyse des proprits biolo-giques (pharmacodynamiques) de cha-cun des composants ; l'analyse de leurdevenir dans l'organisme (pharmacoci-ntique)3. La possibilit, lors de l'utilisationthrapeutique de l'une de ces molculesde donner une dose prcise et renouve-lable4. La possibilit d'une synthse chi-mique. Celle-ci permet de s'affranchirde l'puisement des ressources natu-relles mais permet galement l'tudedes relations entre structure chimique etactivit. Ces efforts peuvent mme d-boucher sur la synthse de molculesdrives de la molcule initiale, douesde proprits pharmacologiques int-ressantes.

Origine d'un produit actif 5

6 Origine d'un mdicament

Dveloppement d'un mdicament

Le dveloppement dbute par la syn-thse de nouvelles structures chi-miques. Les substances aux structuresplus complexes peuvent tre extraites

de plantes (glycosides cardiaques), detissus animaux (hparine), de culturesde micro-organismes (pnicilline) ou decellules humaines (urokinase) ou en-core obtenues par recombinaison gn-tique (insuline humaine). Par ailleurs, ilest d'autant plus facile de trouver unemolcule nouvelle que l'on connat larelation entre structure et activit.

L'investigation prclinique four-nit des informations sur les propritsdes nouvelles substances. Le premiertri peut tre effectu l'aide d'tudespharmacologiques et biochimiques (parexemple des tudes de liaison aux r-cepteurs, p. 56) ou encore d'exp-riences ralises sur des cellules en cul-ture, des tissus ou des organes isols.Comme ces modles ne peuvent jamaisreproduire les vnements complexesqui se droulent dans un organisme vi-vant, les mdicaments potentiels de-vront tre tests chez l'animal. L'tudechez l'animal indique d'abord si l'effetrecherch a bien lieu et s'il existe deseffets toxiques. Les tudes de toxicitpermettent de mettre en vidence latoxicit aigu ou long terme, les effetsmutagnes, cancrignes et les ven-tuelles anomalies du dveloppement(effet tratogne). Il faut aussi testerchez l'animal les voies d'administra-tion, la distribution et l'limination desdiverses molcules (pharmacocinti-que).

Dj pendant cette tude precli-nique, on se rend compte que seule unefaible proportion des molcules pourratre teste chez l'homme. Les tech-niques galniques permettent ensuite deprparer les formes d'administration dela substance.

L'tude clinique dbute par laphase 1 o l'on dtermine chez des vo-lontaires sains si les proprits obser-ves chez l'animal se manifestent ga-lement chez l'homme, et o l'on tablitla relation entre l'effet et les doses. Aucours de la phase 2, le mdicamentventuel est, pour la premire fois, testcontre la maladie pour laquelle il estprvu chez un groupe de patients slec-tionns. Si la substance montre une effi-cacit relle et peu d'effets secondaires,on passe alors aux tudes de phase 3 :l'action thrapeutique de la nouvellesubstance est compare chez un groupede patients plus important, celle dumdicament de rfrence.

Durant ces tudes cliniques, lamajorit des molcules testes s'avreinutilisable. Sur 10 000 molcules syn-thtises, seule une aboutira un mdi-cament.

La dcision de mise sur lemarch est prise aprs une demandeofficielle du laboratoire, par un orga-nisme public (en Allemagne, la com-mission pour la sant). Le demandeurdoit justifier, l'aide de ses rsultatsexprimentaux, que les critres d'effi-cacit et d'innocuit sont remplis et queles formes galniques rpondent auxnormes de qualit.

Aprs mise sur le march, la nou-velle substance reoit un nom commer-cial (p. 327) et il reste aux mdecins laprescrire et aux pharmaciens la dli-vrer leurs malades. Durant l'ensemblede la vie du mdicament, on continuera examiner s'il fait ses preuves (phase 4de l'tude clinique). L'exprience deplusieurs annes de prescription permetd'abord d'valuer les indications et lesrisques et ensuite de dfinir la valeurthrapeutique du nouveau mdicament.

Origine d'un mdicament 7

8 Formes galniques

Formes orales, oculaires ou nasales

La substance active devient un mdica-ment aprs transformation sous uneforme adapte l'usage thrapeutique.La forme galnique dpend de la faondont est administre la substance et doitpermettre au malade et son mdecinune manipulation commode du principeactif (dosage prcis, bonne conserva-tion). Lapharmacie galnique s'occupede la fabrication de formes adaptes l'administration et des contrles dequalit.

Les formes liquides (A) peuventtre des solutions, des suspensions(dispersion dans l'eau de petites parti-cules d'une substance insoluble) ou desmulsions (dispersion de fines goutte-lettes d'une solution dans un autre li-quide : par exemple eau dans l'huile).Comme pendant le stockage les suspen-sions peuvent sdimenter et les mul-sions se sparer on aura tendance pr-frer une solution du principe actif.Dans le cas de substances trs peu so-lubles dans l'eau, ce but sera frquem-ment atteint en utilisant de l'thanol (oud'autres solvants). On obtient alors desgouttes en solution aqueuse ou alcoo-lique. Ces solutions sont distribuesdans des flacons spciaux munis d'uncompte-gouttes. Le malade peut me-surer de faon prcise sa dose indivi-duelle en comptant le nombre degouttes (la taille des gouttes dpend dudiamtre de l'orifice du compte-gouttes, de la viscosit et de la tensionsuperficielle de la solution). L'avantagedes gouttes est la possibilit d'ajusteraisment la posologie (selon le nombrede gouttes) aux besoins de chaque ma-lade. Leur inconvnient est parfois ladifficult de prescrire un nombre prcisde gouttes chez des patients gs ou af-faiblis par la maladie. Si la substanceest en solution dans un volume de li-quide plus important, on parle d'habi-tude d'un sirop ou d'une potion, la doseindividuelle tant mesure avec une

cuillre doseuse ou encore avec unecuillre soupe (ss 15 ml) ou une cuil-lre caf (^5 ml). Compte tenu desdiffrences de taille des cuillres ducommerce, on ne connat cependant pasles doses individuelles avec une grandeprcision.

Les gouttes nasales et oculaires(A) sont utilises pour le traitement desaffections des muqueuses nasales oudes conjonctivites. Dans le cas desgouttes nasales, on augmentera la vis-cosit de la solution pour allonger letemps de contact.

Les formes solides sont les com-prims, les drages et les glules (B).Les comprims sont des objets cylin-driques forms par compression d'unmlange contenant la substance active,un excipient et divers additifs. L'exci-pient (lactose, sulfate de calcium) apour fonction de donner au comprimune taille suffisante pour permettre dele manipuler et de l'avaler facilement. Dfaut se rappeler que la dose unitaire denombreux mdicaments est souvent in-frieure quelques mg. Pour donnerune ide de ce que reprsentent 10 mg,on a imprim en bas de la page un carrqui, une fois dcoup, pserait 10 mg.Les additifs tels l'amidon qui gonfle enprsence d'eau ou le bicarbonate quidgage du gaz carbonique au contact del'acidit gastrique, acclrent la disso-lution du comprim. Les substancesliantes, facilitent la fabrication descomprims, leur conservation et leuridentification (couleur).

Les comprims effervescents nesont pas des formes solides, car ils sedissolvent dans l'eau presque instanta-nment et deviennent alors une solu-tion.

Formes galniques 9

10 Formes galniques

Les drages sont des comprimsrecouverts d'un revtement. Le noyaude la drage, le comprim, est recouvertpar exemple de cire qui protge les mo-lcules fragiles, masque un got ou uneodeur dsagrable, facilite la pnse etpermet d'apposer une marque colore.Les glules se composent en gnrald'une enveloppe de forme ovale, cons-titue le plus souvent de glatine, quirenferme la substance active en poudre,sous forme de granuls (p. 9, C) ou plusrarement sous forme d'une solution.

Dans certains comprims (com-prims libration prolonge) la sub-stance active est incorpore dans unetrame, permettant ainsi une diffusionlocale au moment de l'imbibition ducomprim. Dans le cas des solutions, lamolcule active peut tre absorbepresque immdiatement (A, 3e co-lonne) ; au contraire, dans le cas desformes plus solides, il faut d'abord quele comprim se dlite ou que la glules'ouvre avant que la molcule active nese dissolve, ne traverse la muqueuse del'estomac et de l'intestin et ne passedans le sang (absorption). Comme ledlitement des comprims et la dissolu-tion de la molcule active rclament dutemps, l'essentiel de l'absorption s'ef-fectuera au niveau de l'intestin (A,2e colonne). Dans le cas d'une solution,le passage dans le sang dbute dj auniveau de l'estomac (A, 3e colonne).

Pour protger les substances d-truites en milieu acide, il est possibled'empcher la dsintgration des com-prims dans l'estomac en les recouvrantde cire ou d'un polymre d'actate decellulose. La dsintgration et la disso-lution se produisent alors dans le duo-dnum mais sans que la libration de lasubstance ne soit ralentie en tant quetelle (A, 1" colonne).

La libration de la substance ac-tive, et donc le lieu et la vitesse d'ab-sorption peuvent tre contrls par lechoix d'un mode de fabrication appro-pri, drage, glules libration pro-longe.

Dans le cas d'un comprim lib-ration prolonge, ceci est obtenu en in-corporant la substance active dans unetrame dont elle sera libre lentement.Au cours du transport, la molcule ac-tive sera libre dans les diffrents seg-ments intestinaux traverss et rab-sorbe ce niveau (A, 4e colonne).Dans ces conditions, la forme ext-rieure du comprim ne se modifie pasau cours du trajet.

Dans le cas d'une drage ou d'uncomprim enrob, l'paisseur de l'en-robage peut tre choisie de telle faonqu'elle peut se dissoudre soit dans lapartie haute de l'intestin (A, 1" co-lonne), ou bien seulement dans la partiebasse de l'intestin (A, 5e colonne) pourpermettre l'absorption de la substanceactive. En choisissant par exemple untemps de dissolution permettant la tra-verse de l'intestin grle, on peut ob-tenir une libration dans le clon.

Pour une glule, on peut gale-ment allonger la dure de libration duprincipe actif (retardement) en l'utili-sant sous forme de particules recou-vertes d'un revtement d'paisseur va-riable, form par exemple de cire. Leurdissolution dpend de l'paisseur de lacouche protectrice et aboutit des vi-tesses de libration et d'absorptiondiffrentes. Le principe dfini pour lesglules s'applique galement aux com-prims, o des particules de substanceactive enrobes de revtementsd'paisseur variable seront compactesen un comprim. Les comprims-retardont l'avantage par rapport aux glules-retard de pouvoir tre facilement s-cables, ce qui signifie qu'il est possiblede prescrire une dose plus faible quecelle contenue dans le comprim.

Ce procd de retardement de lalibration du principe actif sera choisilorsqu'on ne souhaite pas obtenir unpassage rapide de la substance dans lesang, ou bien dans le cas de substancesdont le temps de transit dans l'orga-nisme est trs faible et dont l'action doittre prolonge grce un apportconstant au niveau de l'intestin.

Formes galniques 11

12 Formes galniques

Formes parentrales (1), inhales (2),rectales ou vaginales (3) et formestopiques (4)Tous les mdicaments ne sont pas obli-gatoirement administrs par la voieorale, c'est--dire avals. Ils peuventtre aussi donns par voie parentrale.En parlant de forme parentrale, on d-signe en gnral les formes injectablesbien que, en cas d'inhalation ou d'ap-port sur la muqueuse rectale, le sited'absorption soit galement parentral.

Une molcule administre en in-jection intraveineuse, intramusculaireou sous-cutane est le plus souvent sousforme liquide (solut injectable), plusrarement sous forme d'une suspensionadministre en injection intramuscu-laire, sous-cutane ou mme intra-arti-culaire. Le solut injectable doit trestrile et apyrogne et ne pas contenirde particules en suspension. Il doit ga-lement viter de provoquer des lsionsau point d'injection et si possible treau mme pH et la mme pression os-motique que les liquides de l'orga-nisme. Les soluts injectables sontconservs dans des rcipients ferms,en verre ou en matire plastique, l'abri de l'air. La solution contenuedans les ampoules ou les flacons est in-jecte avec une seringue travers uneaiguille. Il existe un systme d'injectiondans lequel on dpose une ampoule cy-lindrique et qui permet d'injecter di-rectement le contenu de l'ampoule travers l'aiguille. On parlera d'une per-fusion, lorsque la solution est injectepar voie intraveineuse pendant untemps plus long. Dans le cas des solu-tions de perfusion, il faut prendre lesmmes prcautions que pour les solutsinjectables.

Les molcules peuvent tre vapo-rises sous forme d'arosols sur lesmuqueuses des cavits de l'organismeen contact avec l'extrieur (par exem-ple l'arbre respiratoire, p. 14). Un a-

rosol est une dispersion de particules li-quides ou solides dans un gaz, parexemple, l'air. Pour obtenir un arosol,on pulvrise sous pression la substance,en solution ou en poudre trs fine, tra-vers une buse (pulvrisateur).

Pour dposer une substance activesur la muqueuse du rectum ou du vagin,on utilisera selon le cas des supposi-toires ou des ovules. Dans le cas d'uneprise rectale, on peut rechercher une ab-sorption et un effet systmique ou biencomme dans le cas des ovules vaginauxse limiter un effet local. La molculeest en gnral enrobe dans une matire(graisse, glycrine soluble dans l'eau,glatine, polythylne-glycol), solide temprature ambiante et qui fond dansle vagin ou le rectum. Le film ainsiform se rpartit sur la muqueuse et fa-vorise l'absorption des molcules.

Poudres, pommades et crmes(p. 16) sont tales sur la peau. Dansbien des cas, elles ne contiennent au-cune molcule active mais assurent unsoin et une protection. On peut cepen-dant y incorporer une substance activesoit pour une action locale, soit plus ra-rement pour obtenir un effet syst-mique.

Les timbres transdermiquessont colls sur la peau. Ils contiennentun rservoir d'o la molcule diffuseraet sera absorbe travers la peau.L'avantage de ces systmes transder-miques rside justement dans la possi-bilit de fixer sur l'organisme un dpt partir duquel la molcule sera admi-nistre de faon continue comme parperfusion. Cette voie ncessite cepen-dant des molcules : 1. capables de tra-verser la peau ; 2. agissant dosefaible, compte tenu de la faible capacitde rservoir ; 3. dont la fentre thra-peutique est assez large puisqu'il n'estpas possible d'ajuster la dose pourchaque malade.

Formes galniques '13

14 Formes galniques

Administration par inhalation

L'inhalation sous forme d'un arosol(p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur,permet d'appliquer une molcule activesur les pithliums bronchiques et unefaible part de la paroi des alvoles pul-monaires. Ce mode d'application estchoisi lorsque l'on dsire agir sur lamusculature bronchique ou modifier laconsistance du mucus bronchique ouencore lorsque l'on cherche obtenirpar l'intermdiaire d'une entre au ni-veau alvolaire un effet systmique :(anesthsiques inhals, p. 216).

Les arosols sont obtenus par pul-vrisation d'une solution ou d'unepoudre trs fine. Dans les pulvrisa-teurs classiques propulss par un gazvecteur, la formation de l'arosol seradclenche en appuyant sur un piston(clapet doseur). Pour une pulvrisationde ce genre, les doses maximales auto-rises seront indiques en coups depiston / unit de temps. Au momentde l'utilisation, l'embout du pulvrisa-teur sera entour par les lvres du pa-tient et l'arosol sera dclench lors del'inspiration. L'efficacit de cette for-me d'administration dpend de la tailledes particules mises et de la coordina-tion entre la pulvrisation et l'inspira-tion. La taille des gouttes conditionne lavitesse avec laquelle elles sont entra-nes dans l'air inspire et par l mme laprofondeur atteinte dans l'arbre res-piratoire. Les particules d'un diamtresuprieur 100 |Jim seront dj arrtesau niveau de la bouche et du pharynx.Si la pulvrisation est d'abord effectuedans une chambre avant d'tre inhale,on rduit de faon importante la prisede ces grosses particules. Les goutte-lettes ou les poudres d'un diamtre in-frieur 2 |im atteignent les alvolesmais seront nouveau expires si ellesne sdimentent pas.

Une partie de la substance d-pose au niveau des bronches sur lacouche de mucus recouvrant l'pith-lium sera absorbe mais le reste seratransport en mme temps que le mucusbronchique vers la gorge. Le mucusbronchique se dplace en direction ducou sous l'effet des battements coor-donns des cellules cilies de l'pith-lium bronchique. La fonction physiolo-gique de ce courant mucociliaire estl'limination des poussires et parti-cules inspires avec l'air. Une partieseulement de la substance pulvriseparvient en gnral jusqu' l'arbrebronchique. Et de cette fraction seuleune faible part pntre dans la mu-queuse, le reste tant ramen vers lagorge par le transport mucociliaire etaval. Dans des conditions dfavo-rables, 90 % de la dose inhale aboutis-sent dans le tube digestif. L'avantagedes inhalations, c'est--dire le caractrelocal de l'application, sera particulire-ment utilis pour des molcules mal ab-sorbes au niveau de l'intestin (cromo-glycate, isoprnaline, ipratropium) ousubissant une limination prsyst-mique (dipropionate de bclomtha-sone, budesonide, flunisolide, p. 42).

Lorsque la fraction avale de lamolcule est absorbe au niveau del'intestin sans tre transforme, l'inha-lation permet d'atteindre au niveau desbronches une concentration suprieure celle des autres organes.

L'efficacit du transport mucoci-liaire dpend du mouvement des cils vi-bratiles et de la viscosit du mucus. Cesparamtres peuvent tre modifis defaon pathologique (bronchite, toux durumeur).

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16 Formes galniques

Dermatologie

Des prparations pharmaceutiques(dermatologiques) peuvent tre utili-ses sur la peau en guise de soins oupour la protger des agressions (A) ou

encore pour laisser diffuser dans lacouche cutane voire dans l'organismeune molcule active (B).Protection et soins de la peau (A)Selon l'tat de la peau (sche, fendille,moite, grasse, lastique) et les typesd'agressions subies (par exemple longssjours dans l'eau, utilisation rgulirede solutions de dsinfection base d'al-cool (p. 286), bains de soleil prolongs)on pourra utiliser une grande varit demoyens de protection. Ils se diffren-cient en fonction de leur consistance, deleurs proprits physico-chimiques (hy-drophiles, hydrophobes) et ventuelle-ment de leur composition.

Poudres. Elles sont rpandues surla peau intacte et contiennent du talc, dustarate de magnsium, de la silice, oude l'amidon. Elles collent la peau enformant un film glissant qui peut att-nuer une irritation mcanique. Lespoudres ont galement un effet ass-chant (la surface importante acclrel'vaporation).

Pommade, crme grasse. Ellessont composes d'une base lipophile(huile de paraffine, de vaseline, graisseanimale) renfermant jusqu' 1 % depoudre : oxyde de zinc ou de titane,amidon seul ou mlangs.

Pte, onguent. Il s'agit d'unepommade contenant plus de 10 % depoudre.

Crme. Elle est forme d'unemulsion aqueuse dans une matiregrasse et s'tale plus facilement qu'unepommade.

Gels et pommades hydrophiles.Leur consistance est due un agentde structure (glatine, mthylcellulose,polythylne glycol). Une lotion parcontre est une suspension en milieuaqueux de composants solides et inso-lubles.

Les crmes hydrophiles sontconstitues d'une mulsion d'un corpsgras dans l'eau, stabilise par un agentmulsifant.

Tous les composs dermatolo-giques dont la base est lipophile for-ment au contact de la peau une couchehydrophobe. Cette couche rsistante l'eau va galement empcher l'vapo-ration de l'eau. La peau protge dudesschement voit son degr d'hydra-tation et son lasticit augmenter. La di-minution de l'vaporation augmente latemprature de la peau sous l'occlu-sion.

Les produits hydrophiles, facile-ment limins par lavage, n'empchentpas la perte d'eau transcutane. Cettevaporation provoque une impressionde froid.

Application dermique de molculesactives (B)Pour parvenir au site d'action, la mol-cule doit pntrer dans la couche cu-tane si l'on dsire une action topique(par exemple une crme aux corti-codes), ou la traverser si l'on souhaiteun effet systmique (application trans-dermique, voir p. 120 par exemple pourl'administration de nitrates organi-ques). La tendance d'une molcule quitter le support est d'autant plusgrande que son caractre et celui de labase sont diffrents (par exemple unemolcule hydrophile dans une base hy-drophobe ou l'inverse). Comme la peauconstitue une barrire hydrophobe(p. 22) seules les molcules lipophilespeuvent tre absorbes. Lorsque la basede la prparation est hydrophobe, lesmolcules hydrophiles ne pourront pastraverser l'pidmie. Cette forme gale-nique est trs utile lorsque l'on cherchepar exemple obtenir une concentra-tion leve d'une substance la surfacede la peau (pommade la nomycinepour traiter une infection cutane).

Formes galniques 17

18 Formes galniques

Du site d'application ladistribution dans l'organisme

En gnral, les mdicaments atteignentleur cible par l'intermdiaire de la cir-culation sanguine. Ceci signifie que lesmolcules doivent d'abord parvenir jus-qu'au sang. Ceci se produit au niveaude la circulation veineuse. Diffrentssites d'entre sont possibles. La sub-stance peut tre injecte ou perfuse parvoie intraveineuse. Dans ce cas la mo-lcule passe immdiatement dans lesang tandis que dans le cas d'une injec-tion sous-cutane ou intramusculaire,elle devra d'abord diffuser du site d'in-jection vers le sang. Ces modes d'admi-nistration impliquent une lsion de lapeau et rclament donc des prcautionsparticulires. Dans ces conditions, l'ad-ministration par la bouche (per os)beaucoup plus simple sera plus fr-quemment employe ; le passage de lasubstance dans le sang s'effectuant en-suite au niveau de la muqueuse stoma-cale ou intestinale. Cette voie a pourinconvnient de voir la substance tra-verser obligatoirement le foie (systmeporte) avant d'aboutir dans la circula-tion gnrale. Il faut se souvenir de cephnomne pour les substances rapide-ment mtabolises au niveau du foie oumme inactives (limination presyst-mique, effet de premier passage ,p. 42). Par voie rectale une partie aumoins des molcules passera galementpar le systme porte avant d'aboutir lacirculation gnrale, car seules lesveines de l'extrmit du rectum abou-tissent directement la veine cave. Lepassage par le foie sera vit dans le casd'une absorption buccale ou sublin-guale car le systme veineux drainant lamuqueuse buccale aboutit directementdans la partie suprieure de la veinecave. Le phnomne sera identiquepour une substance inhale (p. 14).Mais dans ce mode d'administration,on recherche principalement un effet

local et seulement exceptionnellementun effet systmique. Dans certainesconditions, une substance peut gale-ment tre applique sur la peau : sys-tme thrapeutique transdermique(p. 12). Dans ce cas, la substance dif-fuse lentement partir d'un rservoir,traverse la peau et aboutit finalementdans la circulation sanguine. Seul unpetit nombre de molcules peut tre d-livr par voie transdermique. La possi-bilit d'utiliser cette voie dpend desproprits physicochimiques du mdi-cament et des ncessits thrapeutiques(effet immdiat ou de longue dure).

La rapidit avec laquelle une sub-stance se rpand dans l'organisme serafonction du mode et du site d'applica-tion. La distribution d'une substanceadministre par voie intraveineuse estplus rapide que pour une injection in-tramusculaire et encore plus rapideque par voie sous-cutane. Par voiebuccale ou sublinguale, une substancepasse dans le sang plus rapidement quepar administration classique sous formede drage per os. En effet, le mdica-ment est alors proche du site d'absorp-tion et l'on obtient, par dissolution dansla salive d'une dose individuelle, desconcentrations locales trs leves quiacclrent l'absorption au niveau del'pithlium de la cavit buccale. Cecine s'applique pas aux mdicaments peusolubles dans l'eau ou ceux qui se r-sorbent difficilement. Pour ces sub-stances, l'administration orale est indi-que car le volume de dissolution et lasurface d'change sont plus importantsdans l'intestin grle que dans la cavitbuccale.

Sous le terme de de biodisponibi-lit on dsigne la fraction de la sub-stance administre qui parvient dans lacirculation, c'est--dire qui sera dispo-nible par voie systmique. Plus l'limi-nation prsystmique d'une substanceadministre est importante et plus sabiodisponibilit est faible.

Formes galniques 19

20 Sites d'action cellulaire

Les sites d'action des mdicaments

Le but de l'utilisation des mdicamentsest de rgler certains vnements biolo-giques pour diminuer ou liminer lesmanifestations de la maladie. La pluspetite des units vivantes d'un orga-nisme est la cellule. La membrane cel-lulaire ou plasmalemme spare defaon efficace la cellule de son environ-nement et permet ainsi le maintiend'une vie intrieure indpendante. Desprotines de transport dans la mem-brane assurent le contrle des changesde matire avec le milieu environnant.Ces protines peuvent tre des pompes,systmes de transport actif ncessitantde l'nergie (Na+ - K4 ATPase, p. 130),d'autres transporteurs ( carrier , parexemple le co-transport Na/glucose,p. 176) ou des canaux ioniques (canalsodique, p. 136 ou canal calcique,P. 122) (1).

La coordination des fonctions dechaque cellule est indispensable lasurvie de l'organisme et donc des cel-lules elles-mmes. Ce contrle desfonctions cellulaires s'effectue aumoyen de messagers chimiques qui v-hiculent l'information. Parmi ces m-diateurs, les neurotransmetteurs librsau niveau des terminaisons nerveuses,et pour lesquels les cellules possdentdes sites de liaison spcifiques ou r-cepteurs, prsents sur la membrane.Les hormones scrtes par les glandesendocrines, qui parviennent aux cel-lules par la circulation sanguine ou lemilieu extracellulaire, servent gale-ment de signaux. Enfin, certains mdia-teurs peuvent provenir de cellulesproches (par exemple les prostaglan-dines, p. 194) : influence paracrine.

L'action des mdicaments estsouvent lie un effet sur une fonctioncellulaire. Les sites actifs peuvent treles rcepteurs qui captent spcifique-ment les signaux (agonistes ou antago-nistes des rcepteurs, p. 60). La modifi-cation de l'activit d'un systme detransport peut galement contrler unefonction cellulaire (ex. : glycosides car-diaques, p. 130, diurtiques de l'anse,p. 160 ou antagonistes calciques,

p. 122). Les molcules peuvent aussiagir directement l'intrieur des cel-lules, sur le mtabolisme gnral, parexemple en bloquant une enzyme (inhi-biteurs des phosphodiestrases, p. 132)ou en la stimulant (nitrates organiques,P. 120) (2).

Au contraire, des molcules agis-sant sur la couche externe de la mem-brane cellulaire, celles qui touchentl'intrieur des cellules doivent traversercette membrane.

La membrane cellulaire estcompose d'une double couche depho^spholipides (paisseur d'environ80 A = 8 nm) dans laquelle sont int-gres des protines (protines int-grales, par exemple rcepteurs ou pro-tines de transport). La molcule dephospholipide comporte deux acidesgras longue chane, estrifis chacunsur une fonction alcool hydrophile duglycrol. La troisime fonction alcooldu glycrol est lie un acide phospho-rique qui lui-mme porte un rsidu sup-plmentaire, par exemple un alcool tella choline (pour donner la phosphati-dylcholine ou lcithine), un acideamin la serine ou un hexa-alcool cy-clique, l'inositol. En ce qui concerneleur solubilit, les phospholipides sontdes molcules amphiphiles : la partiequi contient les acides gras est lipo-phile, l'autre partie de la molcule (ttepolaire) est hydrophile. Compte tenu dece caractre amphiphile, les phospholi-pides vont s'arranger presque automati-quement en double couche dans un mi-lieu aqueux ; les ttes polaires versl'extrieur, diriges vers le milieuaqueux, les chanes d'acides gras tour-nes vers l'intrieur de la membrane,serres les unes contre les autres (3).

L'intrieur hydrophobe de lamembrane phospholipidique constituepour les molcules polaires et en parti-culier les molcules charges une bar-rire de diffusion presque infranchis-sable. Les groupes apolaires aucontraire passent facilement travers lamembrane. Ce phnomne a une in-fluence considrable sur l'entre, la dis-tribution et l'limination des mdica-ments.

Sites d'action cellulaire 21

22 Distribution dans l'organisme

Barrires externes de l'organisme

Avant d'entrer dans la circulation san-guine (absorption), une substance doitfranchir les barrires qui sparent l'or-ganisme de son environnement et dli-mitent le milieu intrieur. Ces limitessont constitues par la peau et les mu-queuses.

Lorsque l'absorption a lieu dansl'intestin, la barrire est alors consti-tue par l'pithlium intestinal. Cet pi-thlium est form d'une couche uni-cel-lulaire d'entrocytes et de cellules mucus. Du ct de la lumire intesti-nale, ces cellules sont lies les unes auxautres formant la zonula occludens (re-prsente par des points noirs dans leschma du bas gauche).

Une zonula occludens (ou encoretight junction) est une rgion dans la-quelle les membranes phospholipi-diques de deux cellules voisines sonttrs proches l'une de l'autre et sontmme relies par l'intermdiaire deprotines incluses dans les membranes.Cette zone entoure compltement lescellules comme un anneau, de sorte quechacune d'elle est relie aux cellulesvoisines, formant une barrire continueentre les deux espaces spars par lacouche cellulaire, dans le cas de l'in-testin entre la lumire intestinale et l'es-pace intercellulaire. L'efficacit aveclaquelle cette barrire empche l'-change de substances peut tre ren-force par l'alignement d'un grandnombre de ces interactions, comme parexemple dans le cas de l'endothliumdes capillaires crbraux. De plus, cesprotines de liaison semblent galementservir contrecarrer un ensemble deprotines fonctionnelles (pompes, ca-naux ioniques), qui sont caractris-tiques des domaines membranaires s-pars.

Seules les molcules dont les pro-prits chimiques permettent un pas-sage travers la phase interne lipophilede la double couche (jaune), ou celles

pour lesquelles existe un mcanisme detransport particulier peuvent tre absor-bes par voie entrale.

La capacit d'absorption d'un m-dicament sera caractrise par le quo-tient entre la quantit absorbe et laquantit prsente dans l'intestin.

Dans l'arbre respiratoire, lescellules cilies de l'pithlium sontgalement lies du ct luminal par deszonulae occludens, de faon ce que lacavit bronchiale soit spare des tissuspulmonaires par une double couchephospholipidique continue.

Si l'administration est orale ousublinguale, la molcule se heurte unebarrire (muqueuse buccale) consti-tue d'un pithlium stratifi non kra-tinis. Les cellules tablissent entreelles des contacts ponctuels (desmo-somes, non figurs sur les schmas),mais ces interactions ne ferment pascompltement l'espace intercellulaire.Cette obturation est ralise par l'accu-mulation dans l'espace extracellulairede fragments de membrane scrts parles cellules (voir encadr semi-circu-laire droite et au milieu). De cette ma-nire, il existe galement dans l'pith-lium stratifi une couche continue dephospholipides qui, contrairement cequi se passe dans l'pithlium intes-tinal, est maintenant dpose l'ext-rieur des cellules. Le mme principe debarrire s'observe dans l'pithliumstratifi kratinis de la peau.L'existence d'une couche continue dephospholipides signifie que seules lessubstances lipophiles, capables depasser travers une membrane phos-pholipidique, peuvent pntrer dansl'organisme travers les pithliumsstratifis. La vitesse d'absorption d-pend dans ce cas de l'paisseur de l'pi-thlium. Au niveau de la peau, l'ab-sorption sera rendue encore plusdifficile par la prsence d'une couchecorne (stratum corneum) dont l'pais-seur est trs variable d'une zone l'autre.

Distribution dans l'organisme 23


Barrires entre le sang et les tissus

Les substances sont transportes par lesang dans les diffrents tissus de l'orga-nisme. L'change de subtances entre lesang et les tissus se droule principale-ment au niveau des capillaires. Cest eneffet dans le lit capillaire trs ramifique la surface d'change est la plus im-portante et la dure d'change la pluslongue (faible vitesse du flux sanguin).La paroi capillaire constitue galementune barrire entre le sang et les tissus.Elle est forme d'une couche de cel-lules endothliales entoure d'unemembrane basale (reprsente par untrait noir dans les schmas ci-contre).Les cellules endothliales sont forte-ment associes entre elles par desjonctions cellulaires (zonula occludensdsigne par Z dans le clich de micro-scopie lectronique en haut gauche)de telle sorte qu'il n'existe aucun es-pace ni aucune lacune permettant unpassage des molcules du sang versl'espace interstitiel (E : coupe d'un ry-throcyte).

Cette barrire entre le sang et lestissus a une structure variable selon lesrgions du corps et la permabilit ca-pillaire aux mdicaments dpendradonc des fonctions propres de chaquecellule endothliale.

Dans la majeure partie du rseaucapillaire, par exemple dans lemuscle cardiaque, les cellules endo-thliales sont caractrises par uneactivit d'endocytose importante.Ceci se manifeste par les nombreuxreplis et les vacuoles visibles dans lescellules endothliales (indiqus parles flches dans le clich de micro-scopie lectronique en haut droite).Cette activit d'endocytose permet untransport de liquide du sang vers l'es-pace interstitiel et en sens inverse.Les molcules dissoutes et les mdi-caments peuvent ainsi franchir la bar-rire sparant le sang des tissus (AM :actomyosine d'une cellule cardiaque).Dans ce mode de transport, les pro-prits physico-chimiques de la sub-stance ne jouent pratiquement aucunrle.

ct de cela, il existe d'autresrseaux capillaires (par exemple dans lepancras) o les cellules endothlialesprsentent une srie de fentres. Lescellules en effet ne sont pas lies entreelles de faon troite mais comportentdes pores uniquement recouverts d'undiaphragme (indiqu par les flchesdans le clich en bas droite).Diaphragme et membrane basale sontaisment traverss par les substances defaible masse molculaire et en particu-lier par la majeure partie des mdica-ments. Ce passage est plus difficiledans le cas des macromolcules tellesles protines et il dpend alors de lataille de la molcule et de sa charge. Lesendothliums avec des fenestrations in-tracellulaires se trouvent par exempledans le rseau capillaire de l'intestin etdes glandes endocrines.

Dans le cerveau, la moelle pi-nire et le systme nerveux central,les cellules endothliales ont une acti-vit d'endocytose trs faible et ne pos-sdent aucun pore. Pour franchir labarrire hmato-encphalique, le m-dicament doit alors traverser la celluleendothliale et donc franchir les mem-branes luminales et basales. Ce fran-chissement suppose que la molculepossde des proprits physicochi-miques particulires (p. 26) ou un m-canisme de transport propre (voir le casdelaL-DOPAp. 186).

Dans le foie, il n'existe aucun obs-tacle au passage des substances entre lesang et l'espace interstitiel. Les cellulesendothliales comportent au contact desmilieux extracellulaires des fentres degrande taille (100 nm de diamtre, es-pace de Disse : D) o le passage desmolcules n'est gn ni par un dia-phragme ni par une membrane basale.Des barrires de diffusion peuvent aussitre situes de l'autre ct de la paroicapillaire ; barrire placentaire consti-tue par la fusion des cellules du syncy-tiotrophoblaste, barrire entre le sang etles testicules forme par les cellules deSertoli relies les unes aux autres.

(Les traits verticaux dans les cli-chs de microscopie lectronique cor-respondent 1 (xm.)


Passage travers les membranes

La capacit de traverser une doublecouche phospholipidique est indispen-sable la fois pour l'absorption du m-dicament, son entre dans la cellule oules organites subcellulaires et le pas-sage de la barrire hmato-encpha-lique. Nous avons vu que les propri-ts amphiphiles des phospholipidesconduisent la formation d'une doublecouche dont l'intrieur est hydrophobeet la surface hydrophile (p.20). Unemolcule pourra traverser cette mem-brane de trois faons distinctes.

Diffusion (A). Les substances li-pophiles (points rouges) peuvent passerde l'espace extracellulaire (color enjaune) dans la membrane, s'y accu-muler et de l passer en direction du cy-tosol (color en bleu ciel). La directionet la rapidit du transport dpendent durapport des concentrations entre les mi-lieux liquides et la membrane. Plus ladiffrence de concentration (gradient)est importante et plus la quantit desubstance transporte par unit detemps sera forte (loi de Fick). Pour lesmolcules hydrophiles (triangles bleus)la membrane lipidique constitue unobstacle infranchissable.

Transport (B). Indpendammentde leurs proprits physico-chimiqueset de leur caractre lipophile, certainesmolcules peuvent traverser la mem-brane par l'intermdiaire de transpor-teurs. La substance doit alors possderune forte affinit pour un systme detransport qui assurera son transfert travers la membrane (les triangles bleuspassent la membrane par l'interm-diaire d'un transporteur). Le transportactif se produit contre un gradient deconcentration et ncessite de l'nergie.Le transport facilit s'effectue dans lesens du gradient de concentration.

Ce passage peut tre inhib defaon comptitive par une deuximemolcule ayant elle aussi une affinitleve pour le mme systme de trans-port. Si une molcule ne se fixe pas autransporteur (cercle bleu), elle ne serapas transporte. Les mdicaments em-

pruntent en fait les systmes de trans-port propres aux molcules physiolo-giques : par exemple le transporteur desacides amins dans le cas du passage dela L-DOPA travers la barrire intesti-nale ou la barrire hmato-encpha-lique (p. 186) ou bien les transporteursdes polypeptides basiques pour le trans-port des aminoglycosides travers lamembrane luminale des tubules rnaux(p. 276). Seules les substances qui pr-sentent une similitude avec les substratsphysiologiques des systmes de trans-port ont une bonne affinit pour ceux-ci.

Finalement, le passage traversles membranes peut s'effectuer sous laforme de petites vsicules entoures demembranes.

Transport vsiculaire / endocy-tose (C). Au moment de la formationdes vsicules, la molcule en solutiondans le liquide extracellulaire s'ytrouve enferme puis transporte tra-vers la cellule. Il peut aussi se produireune fusion des vsicules de phagocy-tose, avec les lysosomes aboutissant une dgradation des substances trans-portes (phagolysosomes).

Internalisation mdie par unrcepteur (C). La molcule se lie desrcepteurs prsents dans la membrane(1, 2) dont les domaines intracellulairesentrent en contact avec des protinesparticulires (3) (adaptines). Les com-plexes forms se dplacent latralementdans le plan de la membrane et s'asso-cient avec d'autres complexes. Cetteassociation ncessite la prsence d'uneprotine, la clathrine (4). Le domainemembranaire ainsi affect s'invaginesous forme d'une vsicule (5). Lacouche de clathrine sera rejete presqueimmdiatement (6), puis plus tardl'adaptine (7). La vsicule rsiduelle vafusionner avec un endosome primaire(8), ce qui aboutit une augmentationde protons dans la vsicule. Le com-plexe avec le rcepteur se dissocie ; lercepteur est recycl nouveau dans lamembrane. Le contenu de l'endosomeprimaire (9) sera ensuite transport versdiffrents organites subcellulaires.


Diffrentes possibilitsde distribution d'un mdicament

Aprs l'entre dans l'organisme, la sub-stance se distribue dans le sang (1), etpeut par son intermdiaire atteindregalement les tissus. La distributionpeut se limiter l'espace extracellulaire(volume plasmatique + volume intersti-tiel) (2), ou comprendra galement levolume cellulaire (3). Certaines sub-stances peuvent se fixer trs fortementaux structures tissulaires de telle sorteque la concentration de la substancedans le sang dcroisse fortement maissans entraner de dissociation (4).

Compte tenu de leur taille, les ma-cromolcules restent confines l'int-rieur des vaisseaux car leur passage travers l'endothlium est impossiblemme dans les rgions o l'endoth-lium des capillaires est fenestr. Cetteproprit peut avoir des implicationsthrapeutiques. Lorsqu'apres une pertede sang, le lit vasculaire doit tre rempli nouveau, on injectera alors une solu-tion remplaant le plasma (p. 150). Lessubstances fortement lies aux pro-tines plasmatiques se trouveront es-sentiellement dans l'espace vasculaire(p. 30, mesure du volume plasmatique l'aide de colorants lis aux protines).Les substances libres (non lies) ont lapossibilit de quitter le flux sanguindans des zones bien prcises de l'arbrevasculaire. Ce passage dpendra cepen-dant de la diffrence de structure desendothliums (p. 24). Ces variations r-gionales ne sont pas reprsentes sur lafigure ci-contre.

La distribution dans l'organismeest fonction de la capacit des sub-stances traverser les membranes cel-lulaires (p. 20). Les substances hydro-philes (par exemple l'inuline) ne selient pas aux structures externes descellules et ne sont pas captes par lescellules. Il est donc possible de les uti-liser pour valuer le volume extracellu-laire (2). Les molcules liposolublespassent la membrane cellulaire et il estmme possible d'aboutir une distribu-tion homogne de la substance dans

l'organisme (3). Le poids du corps peuttre reparti comme le montre le dia-gramme ci-dessous.

Le graphique ci-contre (p. 29)donne les diffrents compartiments li-quidions de l'organisme.

eau intracellulaire extracellulaireet rythrocytes

Volumes de distributionpotentiels d'un mdicament

La proportion entre le volume duliquide interstitiel et l'eau cellulairevarie selon les priodes de la vie et lepoids du corps. Le pourcentage du li-quide interstitiel est plus important chezle nouveau-n ou le prmatur (environ50 % de l'eau corporelle) et plus faiblechez l'obse ou le sujet g.

La concentration (c) d'une solu-tion est la quantit (D) de la substancedissoute dans un volume (V) : c = D/V.Connaissant la quantit administre (D)et la concentration plasmatique (c), onpeut valuer le volume de distributionV = D/c. Il ne s'agit en fait que du vo-lume apparent (V,pp) de distribution,qui serait atteint en supposant une dis-tribution homogne de la molcule dansl'organisme. Cette homognit n'estpratiquement jamais observe lorsqueles molcules se fixent aux membranescellulaires (5) ou aux membranes desorganites subcellulaires (6) ou encorese concentrent dans ceux-ci (7). Le vo-lume apparent (V,pp) peut donc tre plusimportant que le volume rellement ac-cessible.


Liaison des mdicamentsaux protines plasmatiques

Les mdicaments peuvent s'associeraux protines plasmatiques, prsentesdans le sang en grande quantit, pourformer des complexes.

Les principales molcules impli-ques dans ce phnomne de liaisonsont en premier lieu l'albumine et dansune moindre mesure les (i-globulines etles glycoprotines acides. D'autres pro-tines plasmatiques (transcortine, trans-ferrine, globuline de liaison de la thy-roxine) jouent un rle mais uniquementdans la liaison de molcules spci-fiques. L'importance de la liaison d-pend des concentrations respectives dechacun des membres de la raction et del'affinit de la substance pour les pro-tines. La concentration d'albuminedans le plasma est d'environ 4,6 g/100 ml soit 0,6 mM ce qui reprsenteune capacit de liaison considrable.L'affinit des substances pour les pro-tines plasmatiques est de l'ordre de10-1 105 M (Kd), nettement plus faibleque leur affinit pour des structures deliaison spcifique (rcepteurs). Dansces conditions, la liaison de la plupartdes mdicaments aux protines plasma-tiques est pratiquement proportionnelle la concentration ( l'exception del'acide salicylique ou de certains sulfa-mides).

La molcule d'albumine possdedes sites de liaison diffrents pour lesmolcules anioniques et cationiques. Laformation des complexes peut tre due des liaisons ioniques, bien qu'inter-viennent galement des liaisons de Vander Waals (p. 58). L'importance de laliaison est corrle avec le caractre hy-drophobe de la molcule (propritd'une molcule d'tre repousse par lesmolcules d'eau).

La liaison aux protines plasma-tiques se produit trs rapidement et estrversible : ceci signifie qu' chaquemodification de la concentration de laforme non lie correspond immdiate-ment un changement proportionnel dela concentration de la forme lie. Cette

liaison aux protines du plasma a unesignification physiologique importantecar la concentration de la forme libreconditionne 1. l'importance de l'effet et2. la vitesse d'limination.

Pour une mme concentration glo-bale (par exemple 100 ng/ml), laconcentration efficace sera de 90 ng/1pour une substance dont 10 % sont lisaux protines du plasma et seulementde 1 ng/ml pour une substance dont99 % sont lis aux protines. La dimi-nution de la fraction libre d'une sub-stance par suite de sa liaison auxprotines affecte aussi sa biotransfor-mation, par exemple hpatique, ou sonlimination rnale : en effet, seule lafraction libre du mdicament pntreradans les cellules hpatiques respon-sables de cette transformation ou serafiltre par les glomrules.

Lorsque la concentration plasma-tique libre d'une molcule diminue parsuite d'une bioconversion ou de l'limi-nation rnale, celle-ci sera libre deses sites de liaison sur les protines duplasma. La liaison aux protines plas-matiques s'apparente une reserve qui,certes, diminue l'intensit de l'actionmais prolonge galement la dure del'action en ralentissant la dgradation etl'limination.

Lorsque deux substances ont uneaffinit leve pour les mmes sites deliaison de l'albumine, on pourra ob-server des phnomnes de comptitionau niveau de ces sites : une molculepeut dplacer une deuxime substancede ses sites de liaison l'albumine etdonc augmenter la concentration libreet active de cette deuxime molcule(forme d'interaction mdicamen-teuse). L'augmentation de la concentra-tion libre de la substance dplace en-trane une augmentation de son activitmais galement une acclration de sonlimination.

Une diminution de la concentra-tion d'albumine (maladie de foie, syn-drome nphrtique, mauvais tat g-nral) provoque une modification de lapharmacocintique des substances for-tement lies l'albumine.

32 limination des mdicaments

Rle du foie dans la dgradationdes mdicaments

Le foie est l'organe principal du mta-bolisme des mdicaments, il reoit parla veine porte 1,1 1 de sang par minuteet environ 350 ml/minute de l'artre h-patique. Dans le foie coule galementpresque un tiers du volume sanguinject par le cur. Enfin le foie contientdans ses vaisseaux et ses sinus 500 mlde sang. Compte-tenu de l'largisse-ment de la section des vaisseaux au ni-veau du foie, le flux sanguin y sera ra-lenti (A). Par ailleurs, l'organisationparticulire de l'endothlium des sinushpatiques (p. 24) permet mme auxprotines de quitter rapidement le fluxsanguin. L'endothlium perfore auto-rise un contact troit, inhabituel, entrele sang et la cellule du parenchyme h-patique et un change rapide des sub-stances. Ce phnomne est encore favo-ris par la prsence de microvillositssur la surface des hpatocytes tournsvers ces sinus.

L'hpatocyte dverse la bile dansun canalicule biliaire compltement s-par de l'espace vasculaire. Cette acti-vit scrtoire entrane dans la cellulehpatique un mouvement de liquide di-rig vers le ple biliaire (A).

Les hpatocytes contiennent dansles mitochondries ou les membranesdes rticulums lisses (RE1) et rugueux(REr) un grand nombre d'enzymes im-pliques dans le mtabolisme des mdi-caments. Les enzymes du rticulumlisse jouent le rle le plus important carc'est ce niveau qu'ont lieu les reac-tions d'oxydo-rduction et l'utilisationdirecte d'oxygne molculaire. Commeces enzymes peuvent galement cata-lyser des hydroxylations ou la ruptureoxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, onles appelle hydroxylases ou oxydases fonctions mixtes. L'lment fonda-mental de ce systme enzymatique estle cytochrome P-450.

Sous forme oxyde (Fe" / P450) illie son substrat (R-H). Le complexe

Fe'"/ P450-RH est ensuite rduit par leNADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450-RH. Aprs capture d'un lectron sup-plmentaire, le complexe se dissocie enFe" / P-450, ILO et la substance hy-droxyle R-OH.

Les mdicaments lipophiles sontextraits du sang par les cellules du foieplus rapidement que les molcules hy-drophiles et atteignent plus facilementles oxydases mixtes intgres dans lamembrane du rticulum. Par exemple(B) une substance rendue hydrophobepar la prsence d'un substituant aroma-tique (phny) pourra tre hydroxyle etacqurir ainsi un caractre hydrophile(reactions de phase I, p. 34). A ct desoxydases, on trouve galement dans lerticulum lisse des rductases et des glu-curony transfrases. En prsence deNAD, ces dernires couplent l'acideglucuronique un groupe hydroxyle,carbonyle, amin ou amide (p. 38), parexemple, sur le phnol provenant de lareaction de phase I. Cette raction decouplage est dite reaction de phase II.Les mtabolites de phase 1 et de phase IIpeuvent tre nouveau dverss dans lesang (sans doute par un phnomne detransport passif, fonction des gradients)ou scrts dans la bile.

Lors d'une stimulation prolonged'une des enzymes de la membrane durticulum, par exemple par un mdica-ment tel le phnobarbital, on observeune augmentation du rticulum lisse (Cvs D). Cette induction enzymatique,hypertrophie lie l'utilisation, touchede la mme manire la plupart des en-zymes localises dans la membrane durticulum lisse. Ce phnomne entranenaturellement l'acclration de la d-gradation de la molcule inductricemais aussi de celle d'autres mdica-ments (une autre des formes d'interac-tion mdicamenteuse). Cette inductionse dveloppe en quelques jours aprs ledbut des traitements, multiplie par unfacteur 2-3 la vitesse de transformationet dcrot de nouveau aprs arrt de lastimulation.

limination des mdicaments 33


Biotransformation des mdicaments

Beaucoup de substances ayant une utili-sation thrapeutique subissent dansl'organisme une transformation chi-mique (biotransformation). Cette mo-dification est en gnral associe uneperte d'activit et une augmentationdu caractre hydrophile, ce qui favorisel'limination rnale (p. 40). Comme unbon contrle de la concentration desmdicaments n'est obtenu que pour dessubstances limination rapide, beau-coup de mdicaments possdent un siteprfrentiel de dgradation.

La liaison ester constitue l'un deces sites prfrentiels d'attaque et seraclive (hydrolyse) sous l'action d'en-zymes. L'hydrolyse d'un mdicament,comme les reactions d'oxydation, derduction et d'alkylation ou de dsalky-lation, appartient aux ractions dephase 1 du mtabolisme. On regroupesous ce terme toutes les ractions quiimpliquent une modification de la mo-lcule active. Les ractions de phase IIaboutissent des produits conjugusforms partir des mdicaments eux-mmes, ou des mtabolites issus de laphase 1 par conjugaison avec l'acideglucuronique ou sulfurique (p. 38).

Comme exemple de la rapiditavec laquelle la liaison ester est hydro-lyse, on peut citer le cas d'un neuro-mdiateur endogne, l'actylcholine.Cette molcule est dtruite si rapide-ment par l'actylcholine estrase spci-fique et les cholinestrases sriques nonSpcifiques (p. 100, p. 102) que son uti-lisation thrapeutique est impossible.L'hydrolyse d'autres esters par les est-rases se produit plus lentement maistoujours trs rapidement par compa-raison avec les autres reactions de bio-transformation. Ceci est mis en vi-dence par l'exemple de la procane, unanesthsique local qui ne prsente entemps normal aucun effet secondairedans les autres tissus de l'organisme. Lamolcule est en effet inactive ds sonpassage dans le sang.

La rupture d'une liaison estern'aboutit pas obligatoirement des m-tabolites totalement inactifs comme lemontre l'exemple de l'acide actylsali-cylique. L'acide salicylique, produit del'hydrolyse, possde en effet une acti-vit pharmacologique. Dans certainscas, les substances sont prpares sousforme d'ester, soit pour faciliter l'ab-sorption (nalapriVforme acide, und-canoate de testostrone/testostrone,p. 250), soit pour permettre unemeilleure biodisponibilit au niveau del'estomac ou de la muqueuse intestinale(succinate d'rythromycine/rythromy-cine). Dans ce cas, ce n'est pas l'esterlui-mme qui est actif mais son produitd'hydrolyse. On peut galement utiliserune prodrogue inactive qui sera clivedans le sang en une molcule active.

Quelques mdicaments qui poss-dent une liaison amide comme la pnlo-caine (et naturellement les peptides)pourront tre hydrolyses et inactivspar des peptidases.

Les peptidases ont cependant desproprits pharmacologiques intres-santes car elles peuvent librer des pro-duits de dgradation trs ractifs partir de molcules inactives (fibrine,p. 124) ou des peptides actifs (angio-tensine II, p. 124, bradykinine et enk-phalines, p. 208). Les enzymes impli-ques dans l'hydrolyse de ces peptidesmontrent une troite spcificit de sub-strat et peuvent tre bloques slecti-vement. Prenons l'exemple de l'angio-tensine II, un agent vasoconstricteur :l'angiotensine II est issue de l'angio-tensine 1 par limination des deux aci-des amins C terminaux leucine ethistidine. Cette raction est catalysepar une dipeptidase appele angio-tensin converting enzyme (ACE), quipourra tre bloque par un analoguepeptidique tel le captopril (p. 124).L'angiotensine II sera dgrade parl'angiotensinase A qui coupe l'aspara-gine N terminale de l'angiotensine II.L'angiotensine III ainsi forme n'a au-cune activit vasoconstrictrice.

limination des mdicaments 35


Les ractions d'oxydation sont dedeux types : celles o un oxygne estajout la molcule, et celles o unepartie de la molcule sera limine lasuite d'une oxydation primaire. Les r-actions d'hydroxylation ou de forma-tion d'poxydes ou de sulfoxides ap-partiennent la premire de ces deuxcatgories. Un substituant alkyl (parexemple le pentobarbital) ou un cyclearomatique (propranolol) pourront trehydroxyls. Dans les deux cas, les pro-duits forms seront ensuite conjugusdans une raction de phase II, parexemple avec l'acide glucuronique.Une hydroxylation peut galement seproduire sur un azote pour former unehydroxylamine (par exemple le parac-tamol). Le benzne, les composs aro-matiques polycycliques (benzopyrnes)et les hydrocarbures cycliques insaturspeuvent tre transforms en poxydespar des mono-oxygnases. Compte tenude leur caractre lectrophile, ces com-poss sont trs ractifs et par la mmetoxiques pour le foie, et vraisemblable-ment cancrignes.

Le deuxime type de ractiond'oxydation du mtabolisme comprendles ractions de dsalkylation. Dans lecas des amins la dsalkylation surl'azote dbute par l'hydroxylation d'ungroupement alkyl, sur le carboneproche de l'azote. Le produit interm-diaire n'est pas stable et se dissociepour donner l'amin dsalkyle et l'al-dhyde du substituant limin. Ladsalkylation sur l'oxygne (par expour la phnactine) ou la dsarylationsur le soufre (par exemple pour l'aza-thioprine) ont lieu de la mme faon.

Une dsamination oxydativec'est--dire l'limination d'un groupe-ment NH;, correspond la dsalkyla-tion d'une amin primaire (R' = H, R2 =H). Le produit intermdiaire hydroxylse dissocie en ammoniaque et en l'al-dhyde correspondant. Ce dernier seraensuite partiellement rduit en alcoolet partiellement oxyd pour donnerl'acide carboxylique homologue.

Les ractions de rduction peu-vent avoir lieu sur un atome d'oxygneou d'azote. Dans le cas de la rductionde la cortisone en hydrocortisone (cor-tisol) ou de la prednisone en predniso-lone, un groupement cto est trans-form en groupement hydroxyl. Ceciest d'ailleurs un exemple de la transfor-mation d'un mdicament en sa formeactive (bioactivation). Sur l'azote seproduit une rduction du groupementazo ou nitro (par exemple le nitra-zpam). Les groupements nitro serontfinalement rduits en amin aprs pas-sage par des groupements nitroso et hy-droxylamine. La dshalognation estg

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Atlas de Poche - Pharmacologie