8
Physiology and Behavior, Vol. 9, pp. 175-182, Brain Research Publications Inc., 1972. Printed in Great Britain. Autostimulation et Cat6cholamines. I. Intervention Possible des Deux "Compartiments" (Compartiment Fonctionnel et Compartiment de R6serve)' LOUIS STINUS, MICHEL LE MOAL ET BERNARD CARDO Laboratoire de Psychophysiologie, Universitd de Bordeaux I, Avenue des Facultds 33405, Talence, France (Received 14 January 1972) S3aNUS,L,, M. LE MeAL ETB. CARDO. Autostimulation et catdcholamines. L Interventionpossible des deux "compartiments'" (compartiment fonctionnel et compartiment de rdserve). PHYSIOL.BEHAV. 9 (2) 175-182, 1972.--Apr6s acquisition et stabilisation d'un comportement d'autostimulation, 22 rats (12 implant6s dans l'hypothalamus lat6ral et 10 dans l'aire tegmentale ventrale) re~oivent une injection de 150 mg/kg d'~-m6thylparatyrosine. Le comportement d'autostimulation est alors mesur6 pendant 8 s6ances de 30 mn s6par6es par des repos de m6me dur6e. On constate: (1) Une diminution r6guli6re des demandes pendant chaque s6ance de 30 mn. (2) Une r6cup6ration passag6re au d6but de chacune de ces s6ances. O) Une diminution globale des demandes lors des passages successifs. (4) Chez les rats implant6s darts l'aire tegmentale ventrale, une r6cup6ration totale 48 hr apr6s l'injection, alors que le niveau normal n'est atteint que 72 hr apr6s l'injection chez les animaux implant6s dans l'hypothalamus lat6ral. Ces r6sultats sent discut6s/t la lumi6re des donn6es biochimiques r6centes. L'intervention des deux compartiments (compartiment fonctionnel et compartiment de r6serve) est envisag6e. Autostimulation Rat Aire tegmentale ventrale Alpha-m&hylparatyrosine Hypothalamus lat6ral Activit6 locomotrice Compartiments Catecholamines STINUS, L., M. LE MeAL AND B. CAgDO. Self-stimulation and catecholamines: 1. Possible intervention of both "Pools" (functional pool and storage pool). PHYSIOL.BEHAV.9 (2) 175-182, 1972.mTwcnty-two rats (12 implanted in lateral hypo- thalamus, 10 in tegmentum mesencephalic area) previously trained and stabilized a self-stimulation behavior were injected with 150 mg/kg of ,,-methylparatyrosine. The self-stimulation behavior is controlled during 8 sessions of 30 mn each alternating with rest periods of same duration. We can notice: (1) A constant decrease of the requests during each 30 mn session. (2) A momentary recovery at the beginning of each session. (3) A global decrease of the requests during the successive test sessions. (4) A complete recovery of the behavior 48 hr after the drug injection for the rats implanted in the tegmentum mesencephalic area and 72 hr after the injection for the rats implanted in the lateral hypothalamus. These results are discussed in regard with recent biochemical data. The implication of both pools for the amine storage (func- tional and storage pools) is considered. Self-stimulation Rat Alpha-methlyparatyrosine Tegmentum mesencephalic area Lateral hypothalamus Locomotor activity Pools Catecholamines L~s ~TUDES pharmacologiques r6alis6es jusqu'/t ce jour montrent que le comportement d'autostimulation ¢st sous la d6pcndance 6troite de m6canismes cat6cholaminiques ct plus pr6cis6ment noradr6nergiqucs [6, 15, 17, 18, 19, 20, 29, 30, 33]. Bien qu'aucun travail n'ait d6fmitivement 6cart6 un r61e possible de la dopamine, il semble que ce m6diateur n'intervienne pas au niveau de ce comportement clans la me.sure tout au moins oh les structures dopaminergiques classiques ne donnent pas d'autostimulation [24]. De plus, la noradr6naline (NA) n'est pas seule /t intervenir; il ne faut pas oublier un r61e possible de l'acetylcholine [5, 14] et de la s6rotonine; mais ce dernier point est actuellement con- trovers6 [21, 28, 30]. Dresse en 1966 et Poschel en 1969, montrent l'importance du faisceau noradx6nergique ventral dans le eomportement d'autostimulation. Les noyaux d'origine de ce faisceau ferment les groupes At (bulbe), Am et Av (pen0 [7]. Ce faisceau rejoint le faisceau m6dian du t61enc6- phale au niveau des corps mamillaires ,t le suit jusqu'~ l'hypothalamus ant6rieur. 1Recherehe effectu6e griice au contrat ATP 711.446 de l'Institut National de la Sant6 et de la Recherche M6dicale (I.N.S.E.R.M.). 175

Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

Physiology and Behavior, Vol. 9, pp. 175-182, Brain Research Publications Inc., 1972. Printed in Great Britain.

Autostimulation et Cat6cholamines. I. Intervention Possible des Deux

"Compartiments" (Compartiment Fonctionnel et Compartiment de R6serve)'

L O U I S S T I N U S , M I C H E L LE M O A L ET B E R N A R D C A R D O

Laboratoire de Psychophysiologie, Universitd de Bordeaux I, Avenue des Facultds 33405, Talence, France

(Received 14 January 1972)

S3aNUS, L,, M. LE MeAL ET B. CARDO. Autostimulation et catdcholamines. L Interventionpossible des deux "compartiments'" (compartiment fonctionnel et compartiment de rdserve). PHYSIOL. BEHAV. 9 (2) 175-182, 1972.--Apr6s acquisition et stabilisation d'un comportement d'autostimulation, 22 rats (12 implant6s dans l'hypothalamus lat6ral et 10 dans l'aire tegmentale ventrale) re~oivent une injection de 150 mg/kg d'~-m6thylparatyrosine. Le comportement d'autostimulation est alors mesur6 pendant 8 s6ances de 30 mn s6par6es par des repos de m6me dur6e. On constate: (1) Une diminution r6guli6re des demandes pendant chaque s6ance de 30 mn. (2) Une r6cup6ration passag6re au d6but de chacune de ces s6ances. O) Une diminution globale des demandes lors des passages successifs. (4) Chez les rats implant6s darts l'aire tegmentale ventrale, une r6cup6ration totale 48 hr apr6s l'injection, alors que le niveau normal n'est atteint que 72 hr apr6s l'injection chez les animaux implant6s dans l'hypothalamus lat6ral. Ces r6sultats sent discut6s/t la lumi6re des donn6es biochimiques r6centes. L'intervention des deux compartiments (compartiment fonctionnel et compartiment de r6serve) est envisag6e.

Autostimulation Rat Aire tegmentale ventrale

Alpha-m&hylparatyrosine Hypothalamus lat6ral

Activit6 locomotrice Compartiments Catecholamines

STINUS, L., M. LE MeAL AND B. CAgDO. Self-stimulation and catecholamines: 1. Possible intervention of both "Pools" (functional pool and storage pool). PHYSIOL. BEHAV. 9 (2) 175-182, 1972.mTwcnty-two rats (12 implanted in lateral hypo- thalamus, 10 in tegmentum mesencephalic area) previously trained and stabilized a self-stimulation behavior were injected with 150 mg/kg of ,,-methylparatyrosine. The self-stimulation behavior is controlled during 8 sessions of 30 mn each alternating with rest periods of same duration. We can notice: (1) A constant decrease of the requests during each 30 mn session. (2) A momentary recovery at the beginning of each session. (3) A global decrease of the requests during the successive test sessions. (4) A complete recovery of the behavior 48 hr after the drug injection for the rats implanted in the tegmentum mesencephalic area and 72 hr after the injection for the rats implanted in the lateral hypothalamus. These results are discussed in regard with recent biochemical data. The implication of both pools for the amine storage (func- tional and storage pools) is considered.

Self-stimulation Rat Alpha-methlyparatyrosine Tegmentum mesencephalic area Lateral hypothalamus

Locomotor activity Pools Catecholamines

L~s ~TUDES pharmacologiques r6alis6es jusqu'/t ce jour montrent que le comportement d'autostimulation ¢st sous la d6pcndance 6troite de m6canismes cat6cholaminiques ct plus pr6cis6ment noradr6nergiqucs [6, 15, 17, 18, 19, 20, 29, 30, 33].

Bien qu'aucun travail n 'ai t d6fmitivement 6cart6 un r61e possible de la dopamine, il semble que ce m6diateur n'intervienne pas au niveau de ce comportement clans la me.sure tout au moins oh les structures dopaminergiques classiques ne donnent pas d'autostimulation [24]. De plus, la

noradr6naline (NA) n'est pas seule /t intervenir; il ne faut pas oublier un r61e possible de l 'acetylcholine [5, 14] et de la s6rotonine; mais ce dernier point est actuellement con- trovers6 [21, 28, 30]. Dresse en 1966 et Poschel en 1969, montrent l ' importance du faisceau noradx6nergique ventral dans le eomportement d'autostimulation. Les noyaux d'origine de ce faisceau ferment les groupes At (bulbe), Am et Av (pen0 [7]. Ce faisceau rejoint le faisceau m6dian du t61enc6- phale au niveau des corps mamillaires , t le suit jusqu'~ l 'hypothalamus ant6rieur.

1Recherehe effectu6e griice au contrat ATP 711.446 de l'Institut National de la Sant6 et de la Recherche M6dicale (I.N.S.E.R.M.).

175

Page 2: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

176 ST1NUS, LE MOAL ET CARDO

Par ailleurs, ces derni~res ann6es, le d6veloppement des techniques d'analyse biochimique a permis d'&udier en d6tail, le m6tabolisme, la capture, et la r6partition intra- neuronale des cat6chloamines (CA). En particulier, il a 6t6 montr6 qu'au niveau des terminaisons nerveuses, la localisation des CA n'est pas homog~ne; deux formes ayant des caract6risti- ques diff6rentes coexistent [10]:

D'une part un "compartiment fonctionnel" (CF) contenant l 'amine nouvellement synth6tis6e, d 'autre part un "comparti- ment de r6serve" (CR) off le m6diateur partiellement inactiv6 est stock6. Les deux compartiments ont des r61es physiologi- ques diff6rents. La demie vie du CF est d 'environ 30 mn, celle du CR de 260 mn [23, 31]. Ils different aussi par leur m6tabolisme [25]. C'est en tenant compte de cette hypoth~se de deux compartiments que les deux exp6riences suivantes ont 6t6 r~alis6es:

La premi6r¢ avait pour but d'envisager le r61e de ces compartiments au cours du comportement d'autostimulation - -d 'une part en injectant ~ nos animaux de lkt-m6thyl- paratyrosine (~t MPT) (H44/68, H~ssel A.B., G6teborg, Su6de), drogue qui inhibe sp~cifiquement la tyrosine hydroxy- las¢, enzyme de l'6tape limitante de la synth~se des CA [4, 9, 27, 32]. Lkt MPT a pour but de provoquer l 'arr& de l 'alimentation du CF en CA--d ' au t re part en utilisant une m&hode s6quentielle consistant en l 'alternance de s6ances d'autostimulation et de repos.

Cette ~tude est faite ~, deux niveaux du faisceau m~dian du t61enc6phale, au niveau de l 'aire tegmentale ventrale, lieu de passage du faisceau noradr6nergique ventral et plus rostrale- ment au niveau de l 'hypothalamus lat6ral.

La deuxi/~me exp6rience r6alis~e a pour but d'analyser la sp6cificit6 de l 'action de l'ct MPT sur le comportement 6tudi6.

TECHNIQUES ET METHODES

Premidre Expdrience Animaux. Vingt-deux rats m~des de la souche Sprague-

Dawley, d 'un poids moyen de 350 g sont utilis6s. Operations. Apr6s anesth6sie g6n6rale au pentothal

sodique (80 mg/kg) par voie intrap6riton6ale (ip) l 'animal revolt A demeur¢ une 61¢ctrode bipolaire constitu6e de deux ills de nickel-chrome (0,15 mm de diam6tre) torsad6s. L'ensemble ¢st isol6 ~ l'6poxylite, seule la section terminale permet la stimulation centrale.

Dix animaux sont implant6s dans l 'aire tegmentale ventrale (Lot ATV), 12 dans l 'hypothalamus lat6ral (Lot HL).

Les coordonn6es st6r6otaxiques utilis6es sont: Lot ATV: Lat6ralit6 ± 0,4 ram; verticalit6 8,4 ram; sens ant6ro- post6rieur 4,3 mm en arri~re du bregma. Lot HL" Lat6ralit6 ± 1,7 mm; verticalit6 8,5 mm; sens ant6ro-post6rieur 0,6 mm en arri~re du bregma. Le z6ro de la coordonn6e verticale est la surface du calvarium.

Comportement dtudiE. L'autostimulation: La cage d'ex- p6rience a les dimensions suivantes: longueur 27 cm, largeur 25 cm, hauteur 35 era. La p6dale a 7 cm de large et p6n&re de 6 cm h l'int~rieur de la cage.

Chaque appui sur la p6dale d61ivre une stimulation centrale sinusoMale de 100 cycles par sec, d'une dur6e de 200 ms. La stimulation reque par l 'animal est contr616e en permanence sur un oscilloscope h travers une r6sistance de 10.000 f~. L'intensit6 de la stimulation est exprim6e en t~A cr~te cr~te.

Apr~s acquisition et stabilisation du comportement d'autostimulation par passages quotidiens de 30 mn pendant 27 jours, le niveau des demandes par 30 mn est: Lot ATV:

2402±114 ~ 71,5 ~tA-A2,0 ~A; Lot HL: 2303±195~t 71,2zk2,0 t~A. L'intensit6 de la stimulation d6termin6e pour chaque animal restera inchang6e tout au long de l'exp6rience.

Les animaux ainsi pr6par6s sont soumis au protocole exp6rimental rep6sent6 par la Fig. 1,

J l ~ d 8 ~ i H H

NI CI V

Je I I I I I m i a a a n t i H a

"IMPT

J~o m i H H i H i m

J~l i i | i i i H H

J~z

au

Tamps t 5

! , L , I , L , I , I , I , I , 1 0 I 2 3 4 5 5 7 8

FIG. 1. Protocol¢ e×p~fimental. En abscisse: le temps en heures. En ordonn6e: les jours d'exp6rience du premier jour J1 au treizi~me jour J is. Les rectangles gris repr6sentent les s6ances d'autostimulation de 30 mn. Les intervalles entre 2 s6ances d'autostimulation re- pr6sentent les repos de 30 nan. Le triangle blanc indique le moment de l'injection de 2 cc de NaCI isotonique ip (Jg); le triangle noir, l'injection de 150 mg/kg ip d'~ MPT (I10).

; 'endant 8 jours de J1 ~ Js, quatre s6ances quotidiennes d'autostimulation de 30 mn alternent avec des repos de m~me dur6e. Ceci a pour but d'entrMner les animaux ~ des s6ances r6p6t6es d'autostimulation. L'~.tude pharrnacologique se d~roule entre J9 et J~3.

De J~ b. Jn , 8 s6ances quotidiennes d'autostimulation de 30 mn alternent avec des repos de 30 mn.

Le 9~me jour, une heure aprils le d6but de l'ex6prience, soit juste avant la 2~me s6ance d'autostimulation, les animaux reqoivent 2 ml de NaC1 isotonique par voie intrap6riton6ale. Le 10~me jour, respectant le m~me protocole, 150 mg/kg d 'a MPT sont inject6s par voie intrap6ritoneale.

De J~2 ~t J18, seulement deux s6ances quotidiennes de contr61e sont r6alis6es. Sont enregistr6s, d 'une part le nombre de demandes effectu6es pendant la premiere minute de chaque s6ance d'autostimulation, d 'autre part le nombre de demandes par 5 ran.

Choix de la dose d'a MPT. II fallait d6terminer la quantit6 d'ct MPT susceptible d'inhiber la tyrosine hydroxylase sans pour cela produire des effets p6riph6riques importants qui auraient rendu non s l~if iques les r6sultats obtenus.

Rech et aLen 1966 montrent, par des 6tudes biochimiques et comportementales, que la toxicit6 de l'ct MPT en injection intrap~riton~ale apparait pour des doses sup6rieures ou 6gales ~ 200 mg/kg. Ils indiquent par ailleurs que l ' inhibition de l'activit6 locomotrice est un effet sp6cifique central de la drogue. Ces r6sultats sont confirm6s par les travaux de Moore et al. (1967). Ces auteurs conseillent des injections r6p6t6es de faibles doses d'ct MPT. Toutefois, pour mieux contr61er les effets de l 'a MPT, nous avons choisi une injec- tion unique intrap6riton6ale de 150 mg/kg. Aucun signe de toxicit6 n'est apparu dans ces conditions.

Page 3: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

AUTOSTIMULATION ET CATI~.CHOLAMINES 177

Contr~le histologique. A la fin de l'exp~rience, sous anesth~- sie g6n~rale, les animaux sont perfus6s au formol /~ 10%. Leurs cerveaux sont coup6s/~ cong~lation (coupes de 100 ~t). Les coupes sont color~es ~ la thionine pour observation.

Deuxikme Exp6rience Cette exp6rience a pour but l'6tude de ractivit6 locomotrice

de rats ayant re~u une injection de 150 mg/kg d'tt MPT ip. Animaux. Six rats mfiles de la souche Sprague-Dawley d 'un

poids moyen de 350 g sont utilis6s. Comportement drudid. Le test utilis6 est celui du champ

fibre (open-field) [13]. L'appareil est une enceinte carr6e de 90 crn de c6t6. Sur le plancher, sont dessin6s 9 carr6s de 30 cm de c6t6.

L'unit6 d'activit6 correspond au franchissement par ranimal d 'une des lignes limitant les 9 carr6s.

Le protocole exp6rimental est semblable/~ celui utilis6 pour la premi6re exp6rience.

Pendant 8 jours, de J1/ t Js, les animaux sont familiaris6s avec l 'appareil afin de r6duire les r~actions 6motives.

De J, ~ J1o, nous mesurons toutes les heures, pendant 5 mn, ractivit6 locomotrice des animaux; rexp6rience se poursuit pendant 8 heures. Comm¢ pour la premi6re exp6rience, en J,, avant la 26me mesure d'activit6, ranimal re~oit 2 cc de NaCI isotonique ip, le 10~me jour, au m~me instant, 150 mg/kg d 'a MPT ip sont inject6s. Sont mesur~e, d 'une part ractivit6 locomotrice pendant la premi6re minute de chaque s6ance, d 'autre part l'activit6 locomotrice totale (5 mn).

RESULTATS

Premi~reExp~ience

Les r6sultats r6sum6s sur la Fig. 2 attirent les remarques suivantes:

500.

500: ' •

o _ m m m ~-

500 :

O

508.

B m m m l m m m Im

lll-~im~ - -Ira. mr-mm.T ~

m mm m m mm mm m m !

! ! FIG. 2. Effets de l'injection d'~ MPT sur le taux des demandes en autostimulation. En abscisse: les s~ances d'autostimulation (rect- angles gris), les repos (intervalle entre 2 sb.ances d'autostimulation). En ordonn6e: le nombre moyen de demandes par 5 minutes. A gauche lot ATV, h droite lot HL. Tri- angle blanc: injection de NaC1 isotonique;

triangle noir: injection d'~ MPTo

II ~v"- - -

LOT A T V N 10

m

LOT H,L N 12

J

Page 4: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

178 STINUS, LE MOAL ET CARDO

(A) J9 NaCI: Nous constatons que rinjection de NaC1 isotonique ne perturbe pas le comportement d'autostimulation. Le nombre global de demandes reste &luivalent lors de chaque s6ance. Toutefois, on observe une 16g~re d6croissance des demandes dans le temps, ce qui est probablement le reflet d 'une 16g~re fatigue. Le Lot ATV est plus stable que le lot HL.

(B) J~0 ct MPT" Plusieurs observations peuvent 8tre formul6es:

(1) L'injection d'tt MPT provoque une d6croissance imm6diate des demandes.

(2) L'alternance autostimulation-repos fait apparattre apr~s les repos de 30 mn, une r~up6rat ion partiel le du comportement au d6but de la s6ance d'autostimulation suivante. Ce r6sultat est observ6 p6riodiquement apr~s chaque repos.

(3) Au cours des 6 hr 30 d'exp6rimentation qui suivent l 'injection de la drogue, nous observons une d6croissance globale des demandes.

(4) Enfm, ~t la fin des 30 mn d'autostimulation, quand le taux des demandes a consid6rablement diminu6 sous l'effet de la drogue, si rexp6rimentateur replace l 'animal sur la p&iale, ce dernier effectue quelques demandes sporadiques, suivies d 'un arrSt complet.

Ces quatre points essentiels se retrouvent pour les 2 lots d'animaux.

(C) J ~ : 24 heures apr~s tt MPT, l 'action de la drogue persiste. Nous retrouvons la d6croissance des demandes ~t

l'int6rieur de chaque s6ance d'autostimulation, et la reprise partielle du comportement apr/~s chaque repos. Le taux global des demandes est stable. Enfin, il faut remarquer que la ligne de base des demandes du lot ATV est pass~e de 0 ~ 116 demandes. Cela n'est pas d6celable pour le lot HL.

(D) Jla et Jls: Les r6sultats obtenus ces deux derniers jours d'exp6rience montrent que les animaux du lot ATV retrouvent un comportement normal au plus tard 48 hr apr~s rinjection, alors que les animaux du lot HL pr6sentent toujours un d6ficit. L'616vation de la ligne de base des demandes observ6e 24 hr apr/~s a MPT pour le lot ATV, n 'apparait pour le lot HL que 48 hr apr~s rinjection de la drogue. L'6tude de l'6volution des demandes pendant la premiere minute de chaque s6ance d'autostimulation est int6ressante; les r6sultats sont repr6sent6s sur la Fig. 3.

On constate d 'une part que le taux de demandes pendant la premiere minute de chaque s6ance d'autostimulation varie peu sous l'effet de l'ct MPT, d'autre part, nous retrouvons en J~o une 16g~re d6croissance des demandes en fonction du temps, semblable ~t celle observ6e en Jl0 sur la Fig. 2.

Deuxi~me Expdrience Les r6sultats obtenus sont r6sum6s dans la Fig. 4. L'injection de 150 mg/kg d 'a MPT provoque une chute

imm6diate de l'activit6 locomotrice, celle-ci n'6tant h aucun moment sup6rieure h 40 % de ractivit6 avant drogue.

LOT ATV

I 10

LOT HL 8 0 - - ,

-- j i i 411_

FIG. 3. Taux des demandes pendant la premiere minute de chaque s6ance d'autostimulation en Jg, J~0 et Jll. En abscisse" les 8 s6ances quotidiennes. En ordonn~e: demandes moyennes effectu6es pendant la premiere minute de ehaque s6ance. En haut: lot ATV; en bas: lot HL.

Triangle blanc: injection de NaCI isotonique; triangle noir: injection d'e MPT.

Page 5: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

AUTOSTIMULATION ET CA~I~CHOLAMINES 1~]9

100

1 2 3 4 5 6 8 P A S S A G E S !

7 FIG. 4. Action de 1'~ MPT sur l'activit6 locomotrice. En abscisse: les 8 passages de 5 minutes dans l'appareil. Intervalle entre 2 passages: une heure. En ordonn~e: Activit6 locomotrice moyenne sous ~ MPT (J10) exprirn6e en pourcentage de l'activit6 locomotrice sous NaCI

isotonique (J~). Triangle noir: injection de 150 mg/kg ip d'a MPT.

Toutefois, si nous comparons, apr~s injection d 'a MPT (Jx,), l'aetivit6 loeomotrice d6velopp~e pendant la premiere minute de ehaque passage, au taux de demandes en auto- stimulation de l'ensemble des animaux (ATV + HL) pendant la premiere minute de ehaque s6ance, nous constatons que bien que l'aetivit6 loeomotrice soit fortemont inhib~, le taux do demandes en autostimulation reste 61ev6 (Fig. 5).

Imm&tiatement aprb, s l'injection d'a MPT l'aetivit6 loco- motrice n'est plus que de 50 %, alors que le taux de demandes est maintenu/t 93 % dos r~sultats obtenus sous NaC1.

Quatre houres apr~s rinjection de la drogue, l'activit6 locomotrice est au plus bas (19~0), alors que los demandes en autostimulation repr~sentent encore 74~o du niveau normal.

Contr$le Histologique de la Premiere Experience

Nous avons ropr6sent6 (Fig. 6), sur des plans frontaux passant par I 'ATV et I 'HL, l'extr6mit6 des 61ectrodes. Los sch6mas sont extraits de ratlas de K/Snig et Klippel [12].

Lot ATV: Dans tous los cas, los 61ectrodes sont plac~es sur le passage du faisceau noradr~nergique ventral. II faut signaler toutefois qu'au niveau de la planche A 1950 Vt, le faisceau noradr6nergique ventral et le groupe cellulaire dopaminergique Ax0 sont confondus. Le comportement d'- autostimulation obtenu chez cos 9 animaux est toutefois identique.

Lot HL: Los 61ectrodes sont toutes plac6es dans le faisceau m6dian du t61en~phale au niveau de l'hypothalamus lat6ral.

DIffUSiON

Compte tonu des hypoth~ses formul6~s, nos r~sultats attirent los commentaires suivants: (1) Les perturbations constat6es sont-elles sp6cifiques ?

En d'autres tormes, los d~ficits ne r~sultent-ils pas d'une influence non sp~cifique de la drogue soit au niveau des syst~mes l~riph~riques, soit/t celui des syst~mes centraux ?

De nombreux autours ~tudiant los effets do l 'a MPT sur divers comportoments ont constat6 des perturbations im- portantes, dans los eomportemonts operants [1, 26], sur la r~ponse conditionn~e d'6vitoment [4, 8, 9, 22], et sur 1' activit~ locomotrice spontan~e [22]. La #n~ralit~ de cos perturbations plaiderait en favour d'une influence non Sl~Cifique. Dans nos conditions exp~rimentales, il ~tait d~s lots important de savoir si le ddicit constat~ en autostimula- tion ne r6sultait pas simplemont d'uno hypo-activit~ g~n6rale.

Notre deuxi~me experience s'efforce de r~pondre /L cette prt~.occupation. La Fig. 5 montre nettement que rhypo- activitY, induite par l 'a MPT, bien que tr~s importante, n'emp~che pas un comportement d'autostimulation voisin du niveau normal au d6but de ehaque s~ance do 30 mn. Cette exl~rience plaide done en favour d'une certaine sp6cificit6 de la drogue ~ l'6gard du comportement 6tudi6.

(2) Effet Diff~rentiel de l'a MPT sur los Deux Structures Etudi~es (ATV et HL)

Le soul effet diff6rentiel est constat6 au niveau du temps de r~up6ration. En effet, les rats du lot ATV pr~sentent un taux normal de demandes 48 heures apr~s rinjection de la drogue, alors que ce m~me niveau n'est atteint que 72 heures apr~s a MPT par los animaux du lot HL.

Aucune donn~e exl~rimentale ne nous permet d'expliquer cette diff6rence. Si toutefois los voies atteintes par IM MPT sont ascendantes, on pourrait supposer que l'6quipement enzymatique du neurone, synth6tis6 clans le l~ricaryon et achemin6 par le flux axoniqu¢, atteint l'aire tegmentale ventrale avant l'aire hypothalamique laterale.

Page 6: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

180 STINUS, LE MOAL ET CARDO

fi 1 8

0 • P A S S A G E S

FIG. 5. Effets de 1'~ MPT: (l) Sur le taux de demandes pendant la l~re nan de chaque s~ance d'autostimulation le 10/~me jour (rectangles gris). Lot ATV et lot HL r6unis N ~ 22. (2) Sur l'activit6 Iocomotrice des animaux pendant la I/:re mn de chaque passage le 10~me jour (rectangles blancs) N = 6. En abscisse: les 8 mesures. En ordonn6e: r6sultats moyens sous ~ MPT exprim6s en ~ des r6sultats sons

NaCl. Le triangle noir: injection d'~ MPT.

A2420 p A218 0p A1 950p

A4620I I A411 0 p A39901,

• " )i ~ } . - ." ~. 'it .., . . o / " i " ' ' • ", ~".~£v.''"; 'd,.".; ";,

HL

FIG. 6. Contr61e histologique: Les points repr6sentent les extr6mit6s des 61ectrodes. En haut lot ATV, N ~ 10; en bas lot HL, N ~ 12. AR: noyau arqu6; HL: hypothalamus lat6ral; IP: noyau interp6donculaire; LM: lemnisque m&lian; MP: noyau mamillaire post6rieur; NR: noyau rouge; RE: noyaux reuniens: SN: substance noire; V MH:

noyau ventro-m6dian hypothalamique.

Page 7: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

AUTOSTIMULATION ET CATI~CHOLAMINES 181

(3) Influences de l'a M P T sur L'autostimulation et Donndes Biochimiques

Nos r6sultats indiquent que les pertubations induites par l'ct MPT sont complexes. En effet, r&ude de la Fig. 2 met en 6vidence deux effets diff6rents concomitants:

D'une part, la drogue entraine une baisse consid6rable des demandes pendant chaque s6ance de 30 mn, et au contraire, une reprise brave du comportement au d6but de chacune de ces s~,ances (J1o-Jll).

D 'autre part, une baisse g6n6rale progressive des demandes dans l'intervalle de 6 hr 30 mn s6parant l 'injection de la fin des contr61es 010).

Bien qu'il soit actueUement difficile d'expliquer ces deux ph6nom6nes, et bien qu'il soit imprudent de vouloir 6clairer des donn6es comportementales n6cessairement complexes par des hypothbses biochimiques, il est tentant d'6tablir un parall~le entre ces deux effets et l'existence de deux formes de m6diateurs. Comme nous l 'avons indiqu6 dans rintroduction, on admet actuellement que les amines des terminaisons nerveuses sont conserv6es sous deux formes diff6rentes commun6ment appel6es "compartiment fonctionner ' (CF) et "compartiment de r6serve" (CR).

En partant de ces donn~es, deux sch6mas explicatifs diff6rents peuvent ~tre appliques h nos rgsultats:

Hypoth~se de la synth~se r6siduelle: L'injection de 100 h 200 mg/kg ip d'ct MPT entraine r inhibit ion de la synth~se des CA au bout de 5 ran. La synth~se r6siduelle n'exc~de pas 10% du niveau normal [2, 3, 11]. Cette synth~se r6siduelle pourrait expliquer le premier effet constat& Le repos de 30 mn entre chaque s6ance permettrait une accumulation de l 'amine synth6tis~e au niveau du CF, d'o/t possibilit6 d 'une autostimulation normale pandant les premieres minutes de la s6ance suivante.

En revanche, cette hypoth~se faisant intervenir uniquement le C F n'explique pas le deuxi~me effet constat6, c'est-/~-dire la diminution progressive des demandes lors des passages successifs.

Lo deuxi~me sch6ma explicatif consiste /t faire intervenir les deux compartiments, en admettant que la synth~se r6siduelle trop faible ne joue pas un r61e efficace.

La baisse imm6diate des demandes apr~s l 'injection de l'tt MPT r6sulterait de la diminution rapide de la N A du CF,

cons&tuence, (1) de l'arr~t de l 'alimentation de ce comparti- ment (arr~t de la synth~se), (2) du renouvellement rapide de la NA du CF qui provoque en absence de synth~se son 6puisement (demie vie du CF environ 30 mn). Ce r6sultat montre l ' importance du r61e de ramine nouvellement synth6tis6e dans le fonctionnement synaptique.

La br~ve augmentation des demandes apr~s chaque repos de 30 mn d6coulerait de la raise en jeu du CR. I1 y aurait une mobilisation partielle du m6diateur qui se trouve pr6alable- merit inactiv6 dans le CR, soit par transfert vers des sites actifs, soit par r6activation du m6diateur. L'accumulation du m~diateur actif, pendant les p~riodes de repos, permettrait une reprise fugace des demandes. La d6croissance rapide des demandes pendant les s6ances d'autostimulation montre que seulement de faibles quantit6s de m6diateur du CR sont mobilisables pendant des temps courts. L'inertie de ce syst~me est confirm6e par Rech et aL, [23].

En absence de synth~se le CR s'6puiserait ~t son tour, ce qui expliquerait la baisse progressive constat6e au tours des s6ance successives.

La validit6 de ce sch6ma aurait pour cons6quence qu'/~ la fin du 10~me jour (J10), le taux de cat~holamines restant ( C F + CR) serait tr~s r6duit. Les tr~s faibles taux de demandes lors des derniers passages en J1o est une confirmation de cet appauvrissement. Dans ces conditions, l 'augrnentation syst6matique des demandes le l l~me jour (J10 pour les rats ATV, ne saurait r6sulter que de la reprise partielle des op6rations de synth~se. I1 est connu que la concentration de la NA endog~ne, apr~s injection d'ct MPT, passe par un minimum entre 8 hr et 12 hr, que la synth~se reprend partielle- ment 24 hr apr6s, enfin que le taux de NA endog~ne est redevenu normal 48 hr apr~s rinjection [4, 27]. Ces temps sont tout h fait en accord avec ceux de nos donn~es exp6ri- mentales, tout au moins en ce qui concerne les animaux du lot ATV.

(4) R6les Respectifs de la NA et de la DA

Les donn6es actuelles ne permettent pas de dissocier le r f le de ces deux cat6cholamines dans le comportement d 'auto- stimulation. Nous pensons que le r6tablissement de la DA et de la NA c6r6brale apr~s arr& de leur synth~se (ct MPT), par injection de leur pr6curseur (dihydroxyphenylalanine pour la DA, dihydroxyphenyls6rine pour la NA), permettra de r6pondre ~t cette question.

REFERENCES

1. Beaton, J. M. The effect of noradrenaline synthesis inhibition on motor activity and lever pressing for food and water in the rat. Life Sci. 8: 1129-1134, 1969.

2. Besson, M. J., A. Cheramy and J. Glowinski. Effects of some psychotropic drugs on dopamine synthesis in the rat striatum. J. Pharmac. exp. Ther. 177: 196-205, 1971.

3. Besson, M. J., A. Cheramy and J. Glowinski. Etude de la r6gulation de l'6tape limitante de la biosynth~se de la dopamine au niveau du striatum chez le rat. J. PhysioL (Paris) 62 suppL 3: 349-350, 1970.

4. Corrodi, H. and L. C. F. Hanson. Central effects of an inhibitor of tyrosine hydroxylation. Psychopharmacologia 10: 116-125, 1966.

5. Domino, E. F. and M. E. Olds. Cholinergic inhibition of self- stimulation behavior. J. Pharmac. exp. Ther. 164: 202-211, 1968.

6. Dresse, A. Importance du syst6me m6sencdphalo-t61enc6phali- que noradr6nergique comme substratum anatomique du comportement d'autostimulation. Life Sci. 5: 1003-1014, 1966.

7. Fuxe, K. Evidence for the existence of monoamines neurons in the central neurons system. IV. Distribution of monoamine nerve terminals in the C.N.S. Acta PhysioL Scand. 64 suppl. 247: 36-85, 1965.

8. Fuxe, K. and L. C. F. Hanson. Central catecholamine neurons and conditioned avoidance behavior. Psychopharmacologia 11: 439~147, 1967.

9. Hanson, L. C. F. The disruption of conditioned avoidance response following selective depletion of brain catecholamines. Psychopharmacologia 8:10(O110, 1965.

10. Iversen, L. L. and J. Glowinski. Regional studies of catechola- mines in the rat brain. J. Neurochem. 13: 671-682, 1966.

11. Javoy, F. and J. Glowinski. Dynamic characteristics of the "functional compartment" of dopamine in dopaminergic terminals of the rat striatum. J. Neurochem. 18: 1305-1311, 1971.

12. K6nig, J. F. R. and R. A. Klippel. The rat brain. A stereo- taxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem. Baltimore: Williams & Wilkins Co, 1963, 162 p.

Page 8: Autostimulation et catécholamines. I. Intervention possible des deux “compartiments” (compartiment fonctionnel et compartiment de réserve)

182 STINUS, LE MOAL ET CARDO

13. Le Moal, M., L. Stinus and B. Cardo. Effets de lesions tegmentales ventraies chez le Rat sur la r6activit6 h des stimula- tion douloureuses. C.R. Soc. Biol. 164: 1022-1027, 1970.

14. Malick, J. B. Effects of a choline acetyltransferase inhibitor on self-stimulation behavior in rats. Arch. inter. Pharmac. Ther. 124: 252-256, 1970.

15. Margules, D. L. Noradrenergic rather than serotoninergic basis of reward in the dorsal tegmentum. J. comp. physiol. Psychol. 67: 32-35, 1969.

16. Moore, K. E., P. F. Wright and J. K. Bert. Toxicology studies with alpha-methyl-paratryosine and inhibitor of tyrosine hydroxylase. J. Pharmac. exp. Ther. 155: 506-515, 1967.

17. Poschel, B. P. H. and F. W. Ninteman. Norepinephrine a possible excitatory neurohormone of the reward system. Life Sci. 2: 783-788, 1963.

18. Poschel, B. P. H., F. W. Ninteman and S. C. Stanat. Concerning the excitatory effect of alpha-methylmetatyrosine on hypo- thalamic self-stimulation. Life Sci. 4: 53-56, 1965.

19. Poschel, B. P. H. and F. W. Ninteman. Hypothalamic self- stimulation: its suppression by blockade of norepinephrine biosynthesis and reinstatement by meta-amphetamine. Life Sci. 5: 11-16, 1966.

20. Poschel, B. P. H. Mapping of rat brain for self-stimulation under monoamine oxidase blockade. PhysioL Behav. 4: 325- 331, 1969.

21. Poschel, B. P. H. and F. W. Ninteman. Intracranial reward and forebrain's serotoninergic mechanism: studies employing PCPA and Para-chioro-amphetamine. Physiol. Behav. 7: 39- 46, 1971.

22. Rech, R. H., H. K. Boris and K. E. Moore. Alteration in behavior and brain catecholamines levels in rats treated with alpha-methylparatyrosine. J. Pharmac. exp. Ther. 153: 412- 419, 1966.

23. Rech, R. H., L. A. Carr and K. E. Moore. Behavioral effects of methyltyrosine after prior depletion of brain catecholamines.

J. Pharmac. exp. Ther. 160: 326-335, 1968.

24. Routtenberg, A. and C. Malsbury. Brainstem pathways of reward. J. comp. physiol. PsychoL 68: 22-30, 1969.

25. Schildkraut, J. J., P. R. Draskoczy and P. Sunlo. Norepine- phrine pools in Rat brain: differences in turnover rates and pathways of metabolism. Science 172" 587-589, 1971.

26. Schoenfeld, R. I. and L. S. Seiden. Effect of ~ methyltyrosine on operant behavior and brain catecholamine levels. J. Pharmac. Ther. 167: 319-327, 1969.

27. Spector, S., A. Sjoredsma and S. Udenfriend. Blockade of endogenous norepinephrine synthesis by ~ methylparatyrosine an inhibitor of tyrosine hydroxylase. J. Pharmac. exp. Ther. 147: 86-95, 1965.

28. Stark, P., R. W. Fuller and L. W. Hartley. Dissociation of the effect of PCPA on self-stimulation and on brain serotonin. Life Sci. 9: 41--48, 1970.

29. Stein, L. and C. D. Wise. Release of norepinephrine from hypothalamus and amygdala by reward MFB stimulation and amphetamine. J. comp. physioL Psychol. 67: 189-198, 1969.

30. Stinus, L., M. Le Moal and B. Cardo. R6sultats comparatifs d'une 6tude pharmacologique de l'autostimulation dans les r6gions hypothalamiques et m6senc6phaliques ventrales. J. Physiol. (Paris) 2: 97A, 1971.

31. Thierry, A. M., G. Blanc and J. Glowinski. Effect of stress on the disposition of catecholamines localized in various intra- neuronal storage forms in the brain stem of the rat. J. Neuro- chem. 18: 449-461, 1971.

32. Weissman, A. and B. K. Koe. Behavioral effects of L-alpha- methyltyrosine an inhibitor of tyrosine hydroxylase. Life Sci. 4: 1037-1048, 1965.

33. Wise, C. D. and L. Stein. Facilitation of brain self-stimulation by central administration of norepinephrine. Science 163: 299-301, 1969.