Embed Size (px)
Citation preview
Autres Thérapies Ciblées dans le Cancer du Sein
A. BENSALEM Oncologie Médicale
Constantine Algérie 14 Novembre 2008
THERAPIES CIBLEES
Approches thérapeutiques utilisant des drogues capables de neutraliser
spécifiquement l’activité de molécules biologiques participant à la progression
tumorale
Tyrosine Kinase
– Dans de nombreux Kcs, les R TK sont surexprimés car la TKase a une action constitutive.
=> activation des cascades de transduction ayant pour cible les facteurs
de transcription. Cela provoque une prolifération cellulaire incontrôlée et donc
la propagation du cancer
Diversité des RTK• Il existe différents récepteurs :
• Récepteurs à EGF, à PDGF, à FGF, à VEGF…
Récepteurs à EGFR: (Epidermal Growth Factor Receptor)
• : 4 types de récepteurs : HER1, HER2, HER3 et HER4 (également appelés ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4).
• Son activation provoque une de l’angiogénèse, de la prolifération cellulaire, du nombre de métastases et ↓ le phénomène d’apoptose
PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)
• est aussi un RTK. • Le PDGF la synthèse de certaines protéines,
l'activité de la stromélysine (une collagénase) et la prolifération cellulaire. Il a un effet vasoconstricteur et angiogénique
Protéine Ras
• : protéine G la + étudiée et c’est une des protéines intermédiaires entre les récepteurs et les facteurs de transcription de l’ADN.
• La voie Ras semble responsable de l’ de la prolifération, de la ↓ de l’apoptose, de l’induction de la néo-vascularisation.
VEGF(facteur de croissance de l’endothélium vasculaire)
• L’angiogénèse (néo-vascularisation) est sous contrôle de l’action concertée de plusieurs facteurs:Parmi ces polypeptides, le facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2) et le VEGF
• L’apparition de néo vaisseaux est aussi sous le contrôle d’une 20aine d’autres facteurs angiogéniques (TGF, EGF, PDGF, IGF, TNF-α…)
• la néo vascularisation déclenchée par une tumeur est particulière: DESORDONNEE
Gène p53
Sur le chromosome 17 chez l’Homme, le gène p53 est altéré dans
plus de 50% des cancers
La caractérisation de Cibles reste difficile en l’absence d’élément net d’orientation
Caractérisation de Cibles Moléculaires dans les Cancers du Sein
• Les études moléculaires à haut débit n’ont pas caractérisé de cible nouvelle
• Mais de nombreuses cibles sont déjà connues et ont permis la construction de médicaments spécifiques
11
Les Cibles Connues
Cible Rôle Agents Statut
EGFR2 Prolif Trastuzumab, Lapatinib
ApprouvéEn cours
IGFR Prolif développement
Angiogenèse ProlifM+
BevacizumabSunitinib, Sorafenib
ApprouvéPhase 2 et 3
P53 Réparation,apoptose
cytotoxiques alkylants
BRCA1 Réparation cytotoxiques taxanes
XP, FABC Réparation Cytotoxiques, inhibiteurs PARP1
Développement Trabectedin
CDK prolifération Inhibiteurs développement
Thérapies ciblées anti-Her2
CONFIRMATION : L’histoire naturelle du cancer du sein Her2 + a complètement changé
Thérapies ciblées : associations potentielles pour cancer du sein Her2+
GEFITINIB (Iressa)
• a/ Présentation: Cp 250mg
• b/ Posologie: 250mg PO/J en 1 prise
• c/ Mode d’Action: inhibiteur de la TK du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TKI).
• d/ EII: Nausées, Vomissements, Diarrhée, Éruptions
cutanées, Dés fois une pneumopathie interstitielle ou des hémorragies digestives
Anastrozole (A) + placebo vs anastrozole + gefitinib (G)
M. Cristofanelli et al. ASCO 2008. Abstract 1012
R
Anastrozole
Anastrozole + Gefitinib
93 patientes ménopausées RH +,
Première ligne métastatique46% m+ viscérales
Objectif principal : SSP
93 patientes ménopausées RH +,
Première ligne métastatique46% m+ viscérales
Objectif principal : SSP
A A + G HR
SSP 8,2 mois 14,5 mois 0,55 (0,32-0,94)
TR 2,3% 12%
RC + RP + SD 34% 48,8%
Lapatinib (Tyverb)• a/ Présentation: cp à 250mg
• b/ Indications: en association à la Capécitabine dans le Trt du Kc du sein avancé ou M+ avec surexpression des récepteurs ErbB2, chez les Ptes avec une récidive après ou réfractaires à un traitement préalable au Trastuzumab.
• c/ Posologie: 1250mg/J PO 1 prise, 1H après les repas
• d/ Mode d’action: bloque de manière réversible la TK associée aux récepteurs HER2 et aussi au récepteur épidermique de croissance « EGFR » ou HER1.
• e/ EII: diarrhées,nausées, vomissements, érythro-dysesthésie palmo-plantaire et rash,Anorexie, Insomnie, Céphalées, Affections cardiaques : ↓ de la FEVG
Lapatinib (L) vs Trastuzumab + lapatinib (T+L)
(O’Shaughnessy J ; Abstract 1015)
R
296 patientes HER2 +Phase métastatique
Après progression sous TMédiane lignes de traitement avec T = 3
Objectif principal : SSP
L L + T p
RO 6,9 10,3 0,46
RC + RP + SD 12,4 24,7 0,01
SSP 8,1 semaines 12 semaines 0,008
Lapatinib 1500 mg/j
Lapatinib 1000 mg/j+ trastuzumab hebdo
R
Paclitaxel 175 mg/m²/3 sem.Lapatinib 1500 mg/j
Evaluation de la corrélation entre efficacité du lapatinib et amplification/expression HER2
et EGFR (Press et al, Abst 1007) ASCO2008
R
EGF 30001 (Di léo et al, ASCO 2007) EGF 100151 (Geyer et al, NEJM 2006)
CSM HER2- ou inconnu, n = 579 CSM HER2 +, n = 399
Globalement bonne corrélation entre :
• Amplification HER2 (FISH), mRNA (RT-PCR) et immuno-expression• mRNA EGFR (RT-PCR) et immuno-expression
Paclitaxel 175 mg/m²/3 sem.Placebo
Capecitabine 2000 mg/m²/jLapatinib 1250 mg/j
Capecitabine2500 mg/m²/j
Seules les patientes HER2 FISH+ et/ou IHC3+ bénéficient du lapatinib (TTP, OR et bénéfice clinique)
• 10% de patientes FISH+ chez IHC 0, 1+ : bénéfice thérapeutique • 3% IHC 3+ FISH- : bénéfice ?
Aucun impact expression EGFR (protéines ou mRNA)
Survie sans progression dans les essais EGF30001 et EGF100151
Evaluation de la corrélation entre efficacité du lapatinib et amplification/expression HER2
et EGFR (Press et al, Abst 1007) ASCO2008
1,0
0,9
0,8
0,7
0
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0 20 40 60 80 100 120
L+C ou L-P (n=183)C ou P (n=162)
p=0,0001HR = 0,47
L+C ou L-P (n=141)C ou P (n=138)
P=0,0001HR = 0,46
p=0,4281HR = 1,13
L+C ou L-P (n=123)C ou P (n=114)
1,0
0,9
0,8
0,7
0
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120
Temps (semaines)
HER2 FISH-positive
Temps (semaines)
HER2 IHC3+
Temps (semaines)
HER2 FISH-négativeet IHC 0
L+C ou L+P
C ou P seul
Pazopanib
• Inhibiteur de VEGF. Pazopanib est le premier médicament inhibiteur du récepteur VEGFR à avoir in-vivo inhibé l'augmentation cellulaire, augmenté l'apoptose des cellules tumorales et diminué l'angiogenèse. Pazopanib à basse dose démontre une cytotoxicité synergétique avec plusieurs chimiothérapies ou médicaments.
Pazopanib (P) + lapatinib (L) vs lapatinib(Slamon D. ; Abstract 1016)
R
141 patientes HER2 +22% stade III, 78% stade IV
42% RH+65% première ligne
Objectif principal : SSP à 12 semaines
P P+L p
SSP à 12 sem 63,2 % 84,1 % 0,0091
RO 36 % 44 %
lapatinib 1500 mg/j
Pazopanib 400 mg/j+ lapatinib 1000 mg/j
Bévacizumab (Avastin)• a/ Présentation: Solution pour perfusion 25 mg/ml (flacon de 4 ml)
• b/ Posologie: 10 mg/kg/2 semaines ou 15 mg/kg/3 semaines, IVP
• c/ Mode d’Action: Anti-angiogénique. C’est un anticorps monoclonal humain qui se lie au au VEGF (anti-VEGF), l’empêchant de se lier à son récepteur. Il neutralise le VEGF produit par les cellules tumorales et/ou stromales de la Tm. C’est le 1er agent inhibiteur angiogénique reconnu pour la survie des Ptes.
• d/ EII: perforations gastro-intestinales, hémorragies, thrombo-embolies artérielles, asthénie, diarrhée, nausée et douleurs SAP (Sans Autre Précision).
VEGF VEGFbFGFTGF-1
VEGFbFGFTGF-1PlGF
VEGFbFGFTGF-1PlGFPD-ECGFPleiotrophine
VEGFbFGFTGF-1PlGFPD-ECGF
Croissance de la tumeur
bFGF = basic fibroblast growth factor; TGF-1 = transforming growth factor beta-1; PlGF = placental growth factor; PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor
Expression des facteurs pro-angiogéniques dans le cancer du sein
Folkman J.. Principles & practice of oncology., 7e édition, 2005 Relf M et al.. Cancer Res 1997 ; 57 (5) : 963-9.
docétaxel 100 mg/m²+ placebo
Docetaxel + Bevacizumab (D+B) vs Docetaxel + Placebo : Etude AVADO
(Miles D. ; Abstract LBA1011) ASCO 2008
R
736 patientes,1ère ligne Local avancé ou M+
HER2 -, 78% RH+67% CT adjuvante
Objectif principal : SSPObjectif secondaire : RO et SG
D D + B 7,5 D + B 15
SSPHR
0,79 (0,63-0,98) 0,72 (0,57-0,90)
RO %(p)
4455
(0,0295)63
(0,0001)
docétaxel 100 mg/m²+ bevacizumab 15 mg/kg
docétaxel 100 mg/m²+ bevacizumab 7,5 mg/kg
Docetaxel + bevacizumab (D+B) vs docetaxel + placebo : Etude AVADO (Miles D ; Abstract LBA1011)
E2100 AVADO
TaxaneTaxane +
bev.Taxane
Taxane + bev.Dose
faible/forte
RO globale 21,2 % 36,9 % 49 % 55 % / 63 %
RO mesurable 25,2 % 49,2 % 8,0 8,7 / 8,8
SSP (mois)hazard ratio, p
5,90,60
11,8 p<0,0001
vs faible : 0,79vs forte : 0,72
p=0,318p=0,0099
SG (mois)hazard ratio, p
25,20,88
26,7p=0,16
NRvs faible : 0,92vs forte : 0,68
NR(0,62-1,37)(0,45-1,04)
Critère principal : Survie sans progression
Autres critères : taux de réponse globale, survie globale, qualité de vie
Localement avancé ou CSMNon prétraitées
(n=722)
Localement avancé ou CSMNon prétraitées
(n=722)
Paclitaxel90 mg/m² 3 sem/4
(n=354)
Paclitaxel90 mg/m² 3 sem/4
(n=354)
Paclitaxel + Bevacizumab
10 mg/kg /2 sem.(n=368)
Paclitaxel + Bevacizumab
10 mg/kg /2 sem.(n=368)
Traitement jusqu’à progression
Traitement jusqu’à progression
Traitement jusqu’à progression
Traitement jusqu’à progression
E2100 phase III - paclitaxel +/- BevacizumabEvaluation indépendante des résultats(Klencke B. Abstract 1036)
Survie sans progression
1
0,9
0,8
0,7
0
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0 10 20 30 40
SSP mois
Tau
x sa
ns
évén
eme
nts
P (n=354)
P+B (n=368)
E2100 phase III - paclitaxel +/- BevacizumabEvaluation indépendante des résultats(Klencke B. Abstract 1036)
SSP médiane
5,8 mois
11,3 mois
D.A. Yardley et al. ASCO 2008. Poster n°575
R
N+ et N-
à haut risque
N+ et N-
à haut risque
HER2 -HER2 -
HER2 +HER2 +
4 AC + BEV(doxorubicine 60 mg/m²,
cyclophosphamide 600 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg)
4 T + BEV(docétaxel 100 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg)
BEV (15 mg/kg)
… 52 semaines
Toutes les 3 semaines
6 TAC + BEV(docétaxel 75 mg/m², doxorubicine 50 mg/m²,
cyclophosphamide 500 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg)
BEV (15 mg/kg)
… 52 semaines
Toutes les 3 semaines
6 TCH+ BEV(docétaxel 75 mg/m², carboplatine AUC 6 mg min/mL,
bevacizumab 15 mg/kg, Trastuzumab 6mg/kg)
BEV+HBevacizumab 15 mg/kgTrastuzumab 6 mg/kg
… 52 semaines
Toutes les 3 semaines
Objectif principal : tolérance cardiaque (grade ¾ ICC)
Analyse de la tolérance cardiaque dans 3 régimes associant Docétaxel et Bevacizumab (Analyse préliminaire sur 159 patientes)
Insuffisance cardiaque congestive de grade 3 chez 3 patientes, en cours de traitement, toutes ayant reçu des anthracyclines
Insuffisance cardiaque congestive de grade 3 chez 3 patientes, en cours de traitement, toutes ayant reçu des anthracyclines
RADOO1(Everolimus)
Inhibiteur oral de mTOR(mammalian target of Rapamycine) [qui est une protéine kinase du
cytoplasme celulaire et qui induit la prolifération cellulaire, l’angiogénèse et
le métabolisme cellulaire]
Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J21 + Trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/sem + RAD001 selon 2 schémas
quotidien : 2 niveaux de dose 5 et 10 mg/jourhebdo : 3 niveaux de dose 30, 50 et 70 mg/jour
Données préliminaires = 13 patientes
Pas de toxicité dose limitante
7 patientes évaluables : 5 RP
Essai de phase I de l’association paclitaxel-trastuzumab-RAD001 (mTOR inhibiteur) dans les
CSM HER2+ résistants au trastuzumab (André et al, Abstract 1003)
Essai de phase I de l’association vinorelbine-trastuzumab-RAD001 (mTOR inhibiteur) dans les CSM HER2+ résistants au trastuzumab (Jerusalem et al, Abstract 1057)
Phases précoces de combinaison d’inhibiteurs de mTOR + traitement à base de trastuzumab dans les CSM HER2+ résistants au trastuzumab
VNR 25 mg/m²J1 J8 J21 + Trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/sem + RAD001 selon 2 schémas quotidien : 2 niveaux de dose 5 et 10 mg/jourhebdo : 4 niveaux de dose 20, 30, 50 et 70 mg/jour
N= 19 patientesToxicité : mucite et neutropénie 17 patientes évaluables : 3 RP et 11 SD
Variations du statut moléculaire ER/PR et HER2 entre tumeur primaire et métastases
(MacFarlane, Abstract 1000) ASCO 2008
160 blocs analysables pour ER/PR/HER2 (IHC) sur tumeur primaire et M+
Variation moléculaire chez 45 patientes (28%) dont 34 récidives régionales ou M+ et 11 récidives locales
Sur 34 variations entre tumeurs primaires et récidives régionales ou M+
• ER/PR+ devient - : 11• ER/PR- devient + : 14• HER2+ devient - : 6• HER2- devient + : 3
SUNITINIB (Sutent)• TKI:• a/ Présentation: Gélules de 12.5 mg
• b/ Posologie: dose recommandée: 50 mg, PO, 1 prise quotidienne pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines
• La dose journalière ne devra pas excéder 87,5 mg ni être inférieure à 37,5 mg.
• c/ Mode d’action: En bloquant la tyrosine kinase du complexe « Flk-1/KDR » associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire, ce médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour la croissance tumorale.
• d/ EII: modification de la couleur de la peau (jaune), Nausée, diarrhée, stomatite, dyspepsie et vomissement, perforations gastro-intestinales, hémorragies, thrombo-embolies artérielles, HTA, Toxicité cardiaque
Sunitib: étude de phase IIVEGFR-1, -2, -3, PDGFR-a & -b, KIT, CSF-1R,
FLT-3, &RET TKI• 50 mg/jx 4 semaines/6 semaines• 64 patientes,
–7 RP durables (3 HER2+ve, 3 triple nuls)–3 SD > 6 mois.
• Toxicités (grade 3, pas de grade IV))–fatigue (14%), –Syndrome main-pied (11%), –nausée (8%), –diarrhée (6%), –HTA (5%). –Neutropénie (34%)
34
EGFR et Cancer du Sein
• Expression démontrée par IHC et liaison du substrat
• Corrélé avec RH-, grade élevé, taille tumorale et N+, pronostic + sévère
• Essais d’inhibiteurs spécifiques négatifs
35
EGFR+ EGFR-
RE+ 12 86 98
RE- 68 62 130
80 148
SORAFENIB (Nexavar)• Inhibiteur multikinase: • a/ Présentation: Cp 200 mg
• b/ Posologie: dose recommandée 400 mg (2 cp de 200 mg) 2X/J. 1 à 2H après les repas
• c/ Mode d’Action: actif par voie orale, il inhibe la transduction du signal intracellulaire au niveau l’enzyme Raf kinase. Il bloque aussi le «MEK».Il empêche le développement et induit sélectivement la mort des cellules cancéreuses par apoptose. Il possède, aussi, une action anti-angiogénique
• d/ EII:Erythro-dys-esthésie palmo- plantaire, Nausées, vomissements, diarrhée, perforations gastro-intestinales, hémorragies, Ischémie et infarctus du myocarde, HTA
Cetuximab (Erbitux)• Ac monoclonal, anti-EGFR• a/ Présentation:Solution pour perfusion 2mg/ml (flacon de 50 ml)
• b/ Posologie: Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La toute première dose est de 400 mg de cétuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg/m² chacune.
• c/ Mode d’Action: C’est un anticorps monoclonal humain qui se lie à l’EGFR l’empêchant de se lier à son récepteur, donc inhibe la croissance tumorale
• d/ EII: réactions cutanées / éruption acnéiforme et/ou prurit, sécheresse cutanée, desquamation, hypertrichose ou anomalies unguéales, Réactions légères ou modérées liées à la perfusion, y compris des symptômes/ fièvre, frissons, nausées, vomissements, maux de tête, vertiges ou dyspnée lors de la première perfusion, Mucite, des enzymes hépatiques.
Pertuzumab
• appartient à la classe des inhibiteurs de la «dimérisation» du récepteur HER, et son utilisation combinée à l’Herceptine, montre que la molécule présente une activité anti-tumorale «substantielle» chez des patientes avec cancer du sein HER2-positif traité préalablement.
Trastuzumab and Pertuzumab: Distinct Epitopes on HER2 Extracellular Domain
• Potent inhibitor of HER2-mediated signaling pathways
• Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity
• Inhibits shedding and, thus, formation of p95
Trastuzumab Pertuzumab
Prevents receptor dimerization
Potent inhibitor of HER-mediated signaling pathways
Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026.
IIIII
IV
IIIII
I I
IV
Phase II Trastuzumab + Pertuzumab: Simon-Type Two-Stage Study Design
Main patient eligibility criteria• ≥ 3 prior cytotoxic therapies and/or trastuzumab (including adjuvant)• PD during trastuzumab as most recent treatment for metastatic disease• Study treatment initiated within 9 weeks of the last dose of trastuzumab• Baseline LVEF >55% and no decrease of LVEF to <50% during prior trastuzumab
Stage 1 (n = 24)Trastuzumab +
Pertuzumab
>2 R or 1 R + 12 SDor 13 SD
Safety evaluationfor IDSMB
Stage 2 (n = 66)
Stop trialNO
YES
aTrastuzumab: 4 mg/kg loading dose 2 mg/kg QW or 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg Q3W pertuzumab: 840 mg loading dose 420 mg Q3W
Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026.
Phase II Trastuzumab + Pertuzumab: Efficacy Data: Overall Response
*Median duration of response = 25.1 weeks (12.4-66.6)
Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026.
Response N (%)(n = 66)
Complete response* 5 (7.6)
Partial response* 11 (16.7)
Stable disease for 6 months(>cycle 8)
17 (25.8)
Progressive disease 33 (50.0)
Objective response rate 16 (24.2)
Clinical benefit rate 33 (50.0)
Tanespimycin
• ATB anti-néoplasique, inhibiteur HSP90 (Heat Schock protein 90 qui maintient la fonction de certaines protéines oncogéniques)
Hsp90 Inhibitor Tanespimycin + Trastuzumab: Study Rationale
• Hsp90 function necessary for proper protein folding
• Inhibition of Hsp90 chaperone function induces proteasomal degradation of numerous client proteins
• One of the most sensitive client proteins to inhibition of Hsp90 function is the HER2 receptor
• Preclinical data supports the combination therapy of a heat shock protein 90 inhibitor with trastuzumab in patients with HER2 positive breast cancer 1
• Phase 1 data using the combination of tanespimycin and trastuzumab demonstrated 1 confirmed PR and 4 additional patients with tumor regressions (20-29% by RECIST) in patients with documented progression of disease on a trastuzumab-containing regimen2
1. Solit DB, et a. Cancer Research. 2003;63:2139-2144. 2. Modi S, et al. JCO. 2007;25:5410-5417.
Modi S, et al. ASCO 2008. Abstract 1027.
Eligibility:Metastatic breast cancer with HER2 amplification
by FISH or 3+ HER2 overexpression by IHC
PD within 3 mos following last dose of adjuvant trastuzumab OR PD following initial therapy for metastatic disease with trastuzumab
Trastuzumab 4 mg/kg if loading dose required then 2 mg/kg maintenance
Tanespimycin 450 mg/m2
– 2 hours for Cremophor-based Injection formulation (antihistamines and steroids pre-medications precede trastuzumab) OR
– 1 hour for Suspension formulation
Phase II Trial of Tanespimycin + Trastuzumab: Study Design
Phase II Trial of Tanespimycin + Trastuzumab: Overall Response
*1 unconfirmed as of May 15, 2008; patient remains active on-study
Response(n = 27
evaluable)
Duration of Response
PR 7* (26%) 3, 6, 7, 7 +, 8, 9+ and 13+ mos
Tumor regression (20-29%)
5 (19%) 4, 5, 5+, 6 and 20+ mos
SD 4 cycles of 4 weeks
5 (19%) 4, 4+,5+, 7 and 8 mos(CEA 28-98%)
Overall Clinical Benefit
17 (63%)
SD 2-<4 cycles 2 (7%) 3 and 4 mos
PD 8 (29%)Modi S, et al. ASCO 2008. Abstract 1027.
CONCLUSIONS
• Thérapies ciblées: avancées scientifiques prometteuses et porteuses d’espoir pour les années à venir.
• Certains facteurs thérapeutiques, / les doses et modes d’administration optimales sont encore à déterminer.
• En outre, beaucoup de molécules approuvées par la FDA provoquent encore des EII mais leur utilisation permet tout de même de traiter le cancer et d’améliorer l’état de santé des patients en comparaison aux EII obtenus avec une thérapie classique.
• Efficaces lorsque les thérapies classiques sont en échec.
