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Mai 2017
> Amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1
> Amyotrophie spinale infantile (ASI)
> ASI de type I et II
> Maladie de Werdnig-Hoffmann
> ASI de type III
> Maladie de Kugelberg-Welander
> ASP type IV
> Amyotrophie spinale de l’adulte
> Amyotrophie spinale proximale prédominant aux
membres inférieurs
Les amyotrophies spinales proximales sont des maladies
rares, d'origine génétique. Elles se caractérisent par une
dégénérescence des cellules nerveuses de la partie avant
(dite "corne antérieure") de la moelle épinière et de la
partie basse du cerveau (tronc cérébral) qui commandent
le mouvement des muscles : les motoneurones
périphériques. Les fibres musculaires ne survivent pas à la
disparition de leur innervation. La diminution du nombre
de fibres musculaires entraîne un manque de force et une
fonte musculaire (amyotrophie).
Ce document, publié à l’occasion des Journées des
Familles 2017 de l’AFM-Téléthon, présente les actualités
de la recherche dans les amyotrophies spinales
proximales : colloques internationaux, études ou essais
cliniques en cours, publications scientifiques et
médicales... Il est téléchargeable sur le site internet de
l’AFM-Téléthon où se trouvent aussi d’autres informations
concernant les domaines scientifiques, médicaux,
psychologiques, sociaux ou techniques dans les
amyotrophies spinales proximales :
WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Amyotrophies
spinales
AvanCées
dans les amyotrophies
spinales proximales
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
2 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Sommaire
Des évènements médico-scientifiques................................................ 5
Congrès international des maladies neuromusculaires ................................... 5
Congrès international de la World Muscle Society ............................................. 5
Conférence internationale annuelle de l’association Cure SMA ................... 5
Des études dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène
SMN1 ...................................................................................................... 6
Une étude d’histoire naturelle ................................................................................... 6
Des études sur les outils d’évaluation ..................................................................... 6
Des essais cliniques dans l’amyotrophie spinale proximale liée au
gène SMN1 ............................................................................................. 7
Le nusinersen (SpinrazaTM
) .......................................................................................... 7 Un premier traitement en voie de commercialisation ........................................ 7 Résultats positifs de l’essai de phase II du nusinersen en ouvert chez les
nourrissons atteints de SMA ......................................................................................... 8 Des premiers résultats positifs des essais de phase III ENDEAR et
CHERISH ................................................................................................................................ 8 Essais SHINE chez des nourrissons et des enfants atteints de SMA ............. 9 Essai NURTURE chez des nourrissons atteints de SMA
présymptomatiques .......................................................................................................... 9 Essai EMBRACE chez des personnes atteintes de SMA non éligibles aux
essais ENDEAR et CHERISH ........................................................................................ 10 En Europe, une autorisation de mise sur le marché du nusinersen............ 10 En France, un dispositif post-ATU en attendant la commercialisation ..... 10 Aux États-Unis, une autorisation de mise sur le marché................................. 10
Des molécules modifiant la maturation de l’ARN messager SMN2 ......... 10 Le RO7034067 (ou RG7916) ....................................................................................... 10 Le LMI070 .......................................................................................................................... 12
Apporter le gène SMN1 par thérapie génique ................................................. 12 Premiers résultats de thérapie génique ................................................................. 12
Augmenter la production de protéine SMN ..................................................... 13 Le celecoxib ....................................................................................................................... 13
Protéger le motoneurone ......................................................................................... 13 L’olésoxime ........................................................................................................................ 13
Améliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire .................. 14 La pyridostigmine ........................................................................................................... 14
Améliorer les performances musculaires ............................................................ 15 Le CK-2127107 ................................................................................................................. 15 L’entrainement physique ............................................................................................. 15
D’autres avancées médico-scientifiques dans l’amyotrophie spinale
proximale liée au gène SMN1 ............................................................ 16
L’endocytose est perturbée dans des modèles animaux de SMA ............ 16
La protéine SMN est importante pour le développement de différents
organes ............................................................................................................................ 16
Des pistes thérapeutiques à l’étude ..................................................................... 17 Protéger les motoneurone de la mort cellulaire ................................................ 17 Cibler le système nerveux central et les tissus périphériques ....................... 17 Apporter le gène SMN1 par thérapie génique chez la souris ....................... 18 Utiliser un snARN-U7 pour modifier la maturation de l’ARN SMN2 .......... 18 Stabiliser la protéine SMN endogène .................................................................... 18
Rédaction
Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
Dr. Suzie Lefèbvre
Unité UMR-S 1124 INSERM
Université Paris Descartes/ ERL
3649 CNRS, Paris
Carole André
Direction Scientifique de
l'AFM-Téléthon, Évry
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
3 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Augmenter la masse et la force des fibres musculaires .................................. 19 Cibler un transcrit qui régule l’expression de SMN ........................................... 19 Apporter le gène de la plastine-3 en complément d’un oligonucléotide
antisens ............................................................................................................................... 19
L’impact des symptômes dans la SMA sur la qualité de vie ....................... 20
Les activités de la vie quotidienne à fort impact sur la qualité de vie
dans la SMA de type II et III ..................................................................................... 20
Des avancées médico-scientifiques dans les autres amyotrophies
spinales proximales ............................................................................ 21
Amélioration des connaissances cliniques et génétiques dans les
amyotrophies spinales proximales non liées à SMN1 ................................... 21
*
* *
Les amyotrophies spinales sont des maladies neuromusculaires rares,
d’origine génétique. Elles sont dues à des anomalies de l'ADN (mutations).
Elles touchent les motoneurones périphériques.
Parmi les différentes formes d’amyotrophie spinale d’origine génétique,
les amyotrophies spinales proximales ont la particularité de toucher en
premier les muscles des membres les plus proches du tronc (muscles
proximaux), comme les muscles des épaules et les muscles des hanches.
▪ La forme la plus fréquente d’amyotrophie spinale proximale est celle
liée au gène SMN1 (SMA). Il existe plusieurs types d’amyotrophie spinale
proximale liée au gène SMN1 (de I à IV) selon l'âge de début de la maladie
et l'importance du déficit de force musculaire.
▪ Les autres formes d'amyotrophies spinales proximales sont très rares.
Elles ne touchent souvent que quelques familles dans le monde. Les
anomalies génétiques en cause dans ces maladies ne sont pas toutes
identifiées.
Les maladies d'origine
génétique sont des maladies
dues à des anomalies de l'ADN,
c'est-à-dire de l'information qui
détermine le fonctionnement
biologique de notre organisme et
qui est présente dans nos cellules
sous forme de chromosomes.
Nous l'héritons de nos parents et
nos enfants héritent de la nôtre.
C'est pourquoi les maladies
génétiques sont souvent
familiales, (plusieurs membres
d'une même famille atteints par
la maladie génétique).
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique dans les domaines de la
recherche, de l'information et de
la prise en charge.
Un motoneurone est un neurone
(cellule nerveuse) qui
transmet/achemine les ordres de
motricité (sous forme d'influx
nerveux) du cerveau et de la
moelle épinière vers les muscles
qui effectuent le mouvement
commandé. Les motoneurones
centraux, situés dans le cerveau,
intègrent et acheminent les influx
nerveux du cerveau et du cervelet
vers la moelle épinière. Les
motoneurones périphériques
reçoivent l'influx nerveux des
motoneurones centraux et les
acheminent aux muscles.
Rôle du motoneurone périphérique dans le
mouvement
Le cerveau commande : c'est du cerveau qu'est émis
l'ordre de mouvement. Cet ordre est transmis au
motoneurone qui l'achemine jusqu'à la jonction
neuromusculaire où le message est transmis au muscle qui
se contracte.
Cerveau
Motoneurone
périphérique
Muscle
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
4 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
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L’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA)
L’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA) est due à des
anomalies génétiques dans le gène SMN1, localisé sur le chromosome 5.
Elle se transmet selon un mode autosomique récessif.
▪ La grande majorité (90% des cas) des personnes atteintes de SMA
présente une perte totale du gène SMN1. Dans 10% des cas, le gène SMN1
est présent mais possède une anomalie génétique. Les anomalies dans le
gène SMN1 ou sa perte totale entraînent une dégénérescence des
motoneurones périphériques.
▪ Le gène SMN1 code une protéine cruciale pour la survie des
motoneurones, la protéine de survie des motoneurones SMN (pour
Survival Motor Neuron). Dans la SMA, les anomalies du gène SMN1
entrainent l'arrêt de la fabrication de cette protéine.
▪ La protéine SMN est retrouvée dans toutes les cellules (on dit qu’elle est
ubiquitaire) mais on ne sait pas encore comment le déficit de protéine
SMN conduit spécifiquement à la dégénérescence des motoneurones
périphériques.
Chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95% de la population
générale, il existe à côté du gène SMN1, un autre gène, le gène SMN2,
dont la séquence est quasiment identique à celle du gène SMN1. Une
différence se situe au niveau d'un nucléotide (une "lettre" du message
génétique), situé dans une portion du gène appelée exon 7.
De la perte du gène SMN1 à la dégénérescence des motoneurones. Si le défaut
génétique est bien identifié dans la SMA, on sait encore peu de choses sur les
mécanismes permettant de relier le déficit en protéine SMN à la dégénérescence
puis à la mort des motoneurones. Les gènes sont structurés en une
alternance de sections codantes,
les exons, et de sections non
codantes, les introns. Les exons
sont les portions du gène qui sont
utilisées par la machinerie
cellulaire comme guide de
montage pour la fabrication de la
protéine.
Un nucléotide est l'unité de base
de la molécule d'ADN et est de 4
sortes différentes (A, T, G, C). A
chaque combinaison de 3
nucléotides (triplet ou
trinucléotide) sur le gène
correspond un acide aminé dans
la protéine.
Une maladie héréditaire est
transmise sur le mode récessif
lorsque la personne malade a ses
deux copies du gène - celle reçue
de son père et celle reçue de sa
mère - porteuses d’une anomalie
génétique. La maladie ne se
manifeste que lorsque les deux
copies du gène sont altérées.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
5 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Cette variation a des conséquences majeures sur la production de
protéine SMN : alors que le gène SMN1 permet la synthèse de la protéine
SMN complète, fonctionnelle et en quantité suffisante, le gène SMN2
produit une protéine SMN raccourcie, fragile, peu fonctionnelle,
rapidement détruite, et, en moindre quantité, une protéine SMN normale,
identique à celle produite par le gène SMN1.
Des évènements médico-scientifiques
Congrès international des maladies neuromusculaires
Le 14ème
Congrès international des maladies neuromusculaires (ICNMD
2016) a réuni plus de mille médecins et chercheurs à Toronto (Canada) du
5 au 9 juillet 2016. Il a été l’occasion de faire le point sur la recherche
fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires, y compris
dans les amyotrophies spinales proximales.
Congrès international de la World Muscle Society
A l’occasion du 21ème
congrès international de la World Muscle Society
(WMS 2016) qui s’est déroulé du 4 au 8 octobre 2016 à Grenade
(Espagne), une session a été consacrée à l’amyotrophie spinale proximale
liée à SMN1 (SMA). Un point sur les différentes pistes thérapeutiques à
l’étude dans la SMA a été réalisé.
La thématique de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 a
également fait l’objet de plusieurs posters.
Conférence internationale annuelle de l’association Cure SMA
La conférence internationale annuelle de l’association Cure SMA réunit
chaque année les familles de malades et l’ensemble de la communauté
scientifique qui travaille sur l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1.
La prochaine édition se déroulera à Orlando (États-Unis) du 29 juin au 1er
juillet 2017. Elle sera l’occasion de faire le point sur les grandes avancées
et les travaux majeurs tant en termes de compréhension des mécanismes
moléculaires en cause que de pistes thérapeutiques et de traitements dans
la SMA.
Le gène SMN2 conduit à la formation de deux types de protéine SMN
Le gène SMN2, constitué d’exons (en couleur) et d’introns (en noir), est transcrit en ARN qui ne contient que les exons,
qui donne naissance à :
- une protéine instable, SMN7, à laquelle il manque la partie codée par l’exon 7,
- une protéine SMN entière fonctionnelle.
Le pourcentage des deux types de protéines produites peut varier selon les tissus examinés.
Dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1, la quantité de SMN fonctionnelle produite est insuffisante
pour compenser la perte du gène SMN1.
L’association Cure SMA est une
association américaine de
parents (de familles) à but non
lucratif dont la mission
principale est d’accélérer le
développement d'un traitement
de la SMA. Elle finance et dirige
des programmes de recherche
scientifique, finance des études
ou des essais cliniques, informe
et soutient les familles…
WEB www.curesma.org/
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
6 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Des études dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1
Une étude d’histoire naturelle
Les études d’histoire naturelle de l’amyotrophie spinale proximale liée au
gène SMN1 permettent de mieux décrire l’évolution de la maladie au
cours du temps. C’est un pré-requis important avant la mise en place de
traitements ou d'essais cliniques.
Étude de l’histoire naturelle chez des personnes atteintes de SMA
de type II et III ou étude Nathis-SMA
Décrire l’évolution de la maladie sur 2 ans et identifier des marqueurs
de l’évolution de la maladie (Promoteur : Institut de Myologie)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé.
Étude en
cours
81
(2 à 30 ans)
France,
Allemagne,
Belgique
2 ans Mai 2015-
Mai 2017
Les Myotools sont utilisés dans le cadre de l’étude Nathis-SMA.
Des études sur les outils d’évaluation
Pour suivre l’efficacité d’un potentiel traitement dans la SMA, il est
important de développer des outils d’évaluation précis et fiables de
l’évolution de la maladie.
Étude Spine 2
Évaluer à long terme une technique d’imagerie par résonance magnétique
à haute résolution angulaire pour étudier la moelle épinière (Promoteur : Institut de Recherche la Moelle Epinière et l'Encéphale)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé.
Étude en
cours
25 France 18 mois 2015 - 2018
Étude SPOT SMA
Étude observationnelle longitudinale de nourrissons ou d’enfants pré-
symptomatiques ou récemment diagnostiqués avec une SMA
de type 1, 2 ou 3 (Promoteur : Massachusetts General Hospital)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
200
(moins de 36
mois)
États-Unis
10 ans Février 2016-
Mars 2022
Les "Myotools" sont des outils de
mesure de force musculaire et
d’évaluation fonctionnelle des
membres supérieurs : le MyoGrip
et le MyoPinch sont des
dynamomètres de haute précision
mesurant la force de préhension
pour le premier et la force de la
pince pouce-index pour le
second , la MoviPlate est un
dispositif d’évaluation de la
motricité distale du membre
supérieur.
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
traitement.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
7 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Des essais cliniques dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1
Les essais cliniques consistent à évaluer les effets d’un nouveau traitement
dans une maladie (un candidat-médicament, un dispositif médical…) dans
le but de s’assurer qu’il est bien toléré et efficace dans cette maladie.
▪ Certaines stratégies thérapeutiques étudiées par les chercheurs ont pour
but d’augmenter la quantité de protéine SMN fonctionnelles
- en modifiant la maturation de l'ARN messager de SMN2 (l'épissage) pour
qu'il réintègre l'exon 7 qui est manquant permettant la production d’une
protéine SMN complète fonctionnelle en plus grande quantité,
- en apportent le gène SMN1 par thérapie génique
- ou encore, en agissant sur la voie de signalisation p38
▪ D’autres visent à protéger le motoneurone, à améliorer le
fonctionnement de la jonction neuromusculaire ou à améliorer les
performances musculaires
Le nusinersen (SpinrazaTM)
Le nusinersen (SpinrazaTM) est un oligonucléotide antisens, développé
dans le but d’augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle en
agissant sur l’épissage du gène SMN2.
▪ Il a montré sa capacité à prévenir la perte de motoneurones et à allonger
la durée de vie de souris modèles de SMA.
▪ Comme les oligonucléotides antisens ne traversent pas la barrière entre
la circulation sanguine et le système nerveux central (la barrière hémato-
encéphalique), le nusinersen est injecté directement par voie intrathécale
dans le liquide céphalo-rachidien (ponction lombaire) afin qu’il puisse
atteindre la moelle épinière et le cerveau.
Un premier traitement en voie de commercialisation
▪ Développé par les laboratoires Ionis Pharmaceuticals (anciennement Isis
Pharmaceuticals) et Biogen, le nusinersen (Spinraza™) a obtenu une
autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en Europe, suite
aux résultats positifs des premiers essais du nusinersen (essai de phase II
en ouvert, essais ENDEAR et CHERISH).
En France, un « dispositif post-ATU », faisant suite à l’ATU de cohorte
obtenue en mai 2017 pour le nusinersen dans la SMA de type 1 et 2,
permettra de prescrire le nusinersen en attendant sa commercialisation en
France.
▪ Parallèlement, plusieurs essais cliniques avec le nusinersen se
poursuivent :
- l’essai SHINE : phase d’extension en ouvert de l’essai ENDEAR (chez des
nourrissons atteints de SMA) et de l’essai CHERISH (chez des enfants
atteints de SMA) qui a pour but d’évaluer la tolérance et la sécurité
d’utilisation du nusinersen à long terme.
- l’essai NURTURE : un essai de phase II chez les nourrissons atteints de
SMA présymptomatiques.
- l’essai EMBRACE : un essai de phase II chez les personnes atteintes de
SMA non éligibles aux essais ENDEAR ou CHERISH.
Un oligonucléotide antisens
est un fragment d'ARN,
généralement synthétisé en
laboratoire qui se lie
spécifiquement à un ARN
messager naturel (la séquence
de l’oligonucléotide antisens est
complémentaire de celle de
l'ARN messager). Il peut ainsi
modifier à un endroit précis
l’ARN messager (saut ou
incorporation d’exon(s) en
intervenant à l'étape de sa
maturation (l’épissage).
L’Autorisation temporaire
d’utilisation (ATU) est un
dispositif réglementaire
permettant de disposer d’un
médicament avant sa mise sur le
marché.
L’ATU de cohorte concerne un
groupe de patients, tandis que
l’ATU nominative est
individuelle.
L’autorisation de mise sur le
marché (AMM) d’un traitement
est attribuée à un fabricant de
médicaments, pour un
médicament qui a montré une
balance bénéfice/risque
suffisante pour être prescrit dans
une indication thérapeutique
précise, par les autorités
règlementaires françaises
(ANSM : Agence nationale de
sécurité du médicament et des
produits de santé) ou, pour les
médicaments innovants, par
l’agence européennes (EMA :
European Medicines Agency,
l’agence européenne du
médicament). L’AMM permet au
fabricant de le commercialiser.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
8 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Résultats positifs de l’essai de phase II du nusinersen en ouvert
chez les nourrissons atteints de SMA
Démarré en mai 2013, un essai de phase II, en ouvert, a évalué la
tolérance, la sécurité d’utilisation, le devenir dans l’organisme
(pharmacocinétique) et l’efficacité clinique du nusinersen pendant 2 ans et
7 mois (32 mois) chez 20 nourrissons atteints de SMA, âgés de 3 semaines
à 7 mois.
Les 4 premiers participants ont reçu, par injection intrathécale, 6 mg de
nusinersen le premier jour, 2 semaines plus tard, puis une troisième fois 10
semaines après. Compte tenu de l’absence d’effets indésirables graves, ils
ont reçu six mois plus tard une dose de 12 mg, puis 12mg tous les 4 mois.
Les 16 autres participants ont reçu directement 12 mg selon le même
calendrier.
Les résultats de cet essai de phase II publiés en décembre 2016 mettent en
évidence, après 2 ans et 7 mois de traitement, une bonne tolérance du
nusinersen chez tous les participants (les effets indésirables rapportés sont
considérés par les investigateurs de l’essai comme n’étant pas liés au
traitement).
Chez les participants du second groupe, qui ont reçu 12 mg, le
développement moteur (mesuré par le Hammersmith Infant Neurological
Exam – Part 2 ou HINE-2, une échelle de mesure des étapes du
développement moteur des nourrissons) et la fonction motrice (mesurée
par le Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular
Disorders ou CHOP INTEND, un test de la fonction motrice chez les
nourrissons dans la SMA), ont été améliorés.
Certains d’entre eux étaient capables de saisir un objet (13 participants),
de donner un coup de pied (9 participants), de s’asseoir (8 participants), de
contrôler leur tête (6 participants) de se retourner (6 participants), de se
lever (5 participants), de ramper (2 participants) et de marcher (2
participants).
Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2,
open-label, dose-escalation study
RS Finkel, CA Chiriboga, J Vajsar, JW Day, J Montes, DC De Vivo, M Yamashita, F Rigo, G
Hung, E Schneider, DA Norris, S Xia, CF Bennett, KM Bishop.
The Lancet., 2016 (Déc).
Des premiers résultats positifs des essais de phase III ENDEAR et
CHERISH
▪ Des résultats intermédiaires des essais ENDEAR et CHERISH ont mis en
évidence une amélioration statistiquement significative de la fonction
motrice (mesurée par des échelles de mesure adaptées soit aux
nourrissons, soit aux enfants atteints de SMA) chez les participants de
chaque essai traités par nusinersen comparée à celle des participants sous
placebo.
Ces résultats ont entrainé l’arrêt prématuré de ces deux essais en double
aveugle contre placebo en août 2016 et en novembre 2016
respectivement, pour mettre tous les participants (y compris ceux sous
placebo dans les deux essais) sous nusinersen dans le cadre de la phase
d’extension en ouvert de ces essais : l’essai SHINE.
Communiqué de presse du 1er
août 2016 "Biogen and Ionis Pharmaceuticals Report
Nusinersen Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3 ENDEAR Study in
Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy"
Au cours d'un essai clinique de
phase III, un médicament, pour
lequel on a déterminé lors
d'essais antérieurs l'innocuité et
le dosage optimum (essais de
phase I et II), est administré à un
grand groupe de malades, sur
une longue durée, dans le but
d'évaluer son efficacité
thérapeutique en la comparant à
celle d'un traitement de
référence ou un placebo. Il
permet aussi de mettre en
évidence les interactions
indésirables et les effets
secondaires du traitement à
moyen terme. Au terme de cet
essai, le médicament peut
obtenir une autorisation de mise
sur le marché.
Un essai en ouvert est un essai
thérapeutique dans lequel les
médecins et les participants ont
connaissance du traitement à
l'essai.
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon
Lors d'un essai clinique contre
placebo, on utilise un placebo,
produit qui ressemble au
médicament testé, mais qui ne
contient pas de principe actif afin
de mesurer l'action réelle du
médicament, en comparant les
effets du médicament et du
placebo.
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il
a été montré au préalable qu'il
était bien toléré (au cours d'un
essai de phase I) est administré à
un groupe de malades dans le
but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode
d’administration et la dose
maximale tolérée ?).
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
9 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Communiqué de presse du 7 novembre 2016 "Biogen and Ionis Pharmaceuticals
Announce SPINRAZA (nusinersen) Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3
CHERISH Study in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy"
▪ Dans un communiqué de presse du 13 janvier 2017, les laboratoires
Biogen et IONIS Pharmaceuticals, ont annoncé des premiers résultats
définitifs de l’essai ENDEAR, arrêté en août 2016.
Les résultats incluent les données des 121 nourrissons atteints
d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 de type 1 inclus dans l’essai.
Ils mettent en évidence une bonne tolérance du nusinersen ainsi qu’une
réduction statistiquement significative du nombre de décès ou de
l’utilisation d’une ventilation permanente (critères d’évaluation principaux
de l’essai) chez les nourrissons traités par nusinersen par rapport à ceux
sous placebo.
Communiqué de presse du 13 janvier 2017 « New Data Show SPINRAZA™
(nusinersen) Significantly Reduces Risk of Death or Permanent Ventilation in Infantile-
Onset Spinal Muscular Atrophy »
Essais SHINE chez des nourrissons et des enfants atteints de SMA
Essai SHINE : extension en ouvert des essais de phase III ENDEAR et
CHERISH Évaluer la tolérance et l’efficacité clinique du nusinersen à long
terme (Promoteur : Biogen
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Essai en cours 289
International
(dont la
France)
5 ans Novembre
2015 – Aoüt
2022
Essai NURTURE chez des nourrissons atteints de SMA
présymptomatiques
Essai NURTURE : essai de phase II chez les nourrissons
présymptomatiques
Évaluer l’efficacité du nusinersen avant l’apparition des signes de la SMA afin
de prévenir ou de retarder le développement de la maladie (Promoteur : Biogen)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé. Essai
en cours
25
(moins de 6
semaines)
International
(mais pas en
France)
868 jours
(soit un peu
plus de 2 ans)
Mai 2015 –
Septembre
2019
▪ Des résultats positifs concernant l’essai NURTURE chez 20 nourrissons
atteints de SMA pré-symptomatiques âgés de moins de 6 semaines ont
été présentés par la société Biogen lors du congrès annuel de l’American
Academy of Neurology (ANN) : amélioration du développement moteur,
sans nécessité d’une assistance respiratoire.
Communiqué de presse de Biogen du 24 avril 2017 « Final Phase 3 Study Data Show
SPINRAZA® (nusinersen) Significantly Improved Motor Function in Children with Later-
Onset Spinal Muscular Atrophy »
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
10 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Essai EMBRACE chez des personnes atteintes de SMA non éligibles
aux essais ENDEAR et CHERISH
Essai EMBRACE : essai de phase II chez des personnes atteintes de SMA
non éligibles aux essais ENDEAR et CHERISH
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’efficacité du nusinersen (Promoteur : Biogen)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé, essai
en cours
21
Allemagne,
États-Unis
44 mois Août 2015 –
Avril 2019
En Europe, une autorisation de mise sur le marché du nusinersen
▪ Le 1er
juin 2017, les autorités de santé européennes (Agence européenne
du médicament ou EMA) ont délivré une autorisation de mise sur le
marché (AMM) du nusinersen (SpinrazaTM
) pour le traitement de la SMA
en Europe. Cette AMM concerne tous les types de SMA (enfants et
adultes).
Il reste encore des étapes au sein de chaque pays d’Europe avant que le
nusinersen ne soit effectivement disponible. Il faut ensuite que chaque
pays évalue l’intérêt de ce médicament pour ses patients, décide de le
prendre en charge et négocie un prix.
Communiqué de presse de Biogen du 1er
juin 2017 « SPINRAZA® (Nusinersen)
Approved in the European Union as First Treatment for Spinal Muscular Atrophy »
En France, un dispositif post-ATU en attendant la commercialisation
En France, une ATU de cohorte pour la SMA de type 1 et 2 est disponible.
Puis un « dispositif post-ATU » sera mis en place et permettra de prescrire
le nusinersen en attendant sa commercialisation en France.
Aux États-Unis, une autorisation de mise sur le marché
Le 23 décembre 2016, les autorités de santé américaines (Food and Drug
Administration ou FDA) ont délivré une autorisation de mise sur le marché
(AMM) du nusinersen (SpinrazaTM
) pour le traitement de la SMA aux États-
Unis. Cette AMM concerne tous les types de SMA (enfants et adultes).
Communiqué de presse de Biogen du 23 décembre 2016 « U.S. FDA Approves
Biogen’s SPINRAZA™ (nusinersen), The First Treatment for Spinal Muscular Atrophy »
Des molécules modifiant la maturation de l’ARN messager SMN2
Le RO7034067 (ou RG7916)
Le RO7034067 (ou RG7916) est un composé qui module la maturation de
l’ARN messager de SMN2 pour réintégrer l’exon 7 manquant. Il bénéficie
du statut de médicament orphelin aux États-Unis.
▪ Le laboratoire Roche, en partenariat avec PTC Therapeutics et la SMA
Foundation, a annoncé que le RO7034067 (ou RG7916), évalué dans le
cadre d’un essai de phase I chez des volontaires sains, âgés de 18 à 45
ans, avait été bien toléré. Cet essai de phase I réalisé au Pays-Bas avait
pour objectif d’évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, la
pharmacodynamique et la distribution dans l'organisme de
l’administration orale du RG7916.
L’autorisation de mise sur le
marché (AMM) d’un traitement
est attribuée à un fabricant de
médicaments, pour un
médicament qui a montré une
balance bénéfice/risque
suffisante pour être prescrit dans
une indication thérapeutique
précise, par les autorités
règlementaires françaises
(ANSM : Agence nationale de
sécurité du médicament et des
produits de santé) ou, pour les
médicaments innovants, par
l’agence européennes (EMA :
European Medicines Agency,
l’agence européenne du
médicament). L’AMM permet au
fabricant de le commercialiser.
L’Autorisation temporaire
d’utilisation (ATU) est un
dispositif réglementaire
permettant de disposer d’un
médicament avant sa mise sur le
marché. L’ATU de cohorte
concerne un groupe de patients,
tandis que l’ATU nominative est
individuelle.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
11 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Trois essais du RO7034067 (ou RG7916) sont actuellement en cours dans
le monde :
▪▪ essai SUNFISH : essai randomisé, en double aveugle, contre placebo
chez des personnes atteintes de SMA de type II et III, âgés de 2 à 25 ans.
▪▪ essai FIREFISH : essai en ouvert chez des nourrissons atteints de SMA
de type I, âgés de 1 à 7 mois.
Ces deux essais se composent de 2 parties successives, la première d’une
durée de 3 mois pour trouver la dose optimale, la seconde d’une durée de
12 mois pour tester la sécurité d’utilisation et l’efficacité de la dose
sélectionnée à l’issue de la première partie.
Essai SUNFISH : essai de phase II dans la SMA de type II ou III
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et le devenir dans l’organisme et
l’efficacité du RO7034067 (Promoteur : Hoffmann- La Roche)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
186
(2 à 25 ans)
France,
Allemagne,
Belgique,
Italie
2 ans Octobre 2016
– Mai 2020
WEB www.afm-telethon.fr/essai-sunfish-dans-amyotrophie-spinale-proximale-liee-smn1-
100506
Essai FIREFISH : essai de phase II chez les nourrissons
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et le devenir dans l’organisme et
l’efficacité du RO7034067 (Promoteur : Hoffmann- La Roche)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
48
(1 à 7 mois)
Belgique,
États-Unis,
Italie*
2 ans Décembre
2016 – Mai
2020
* Des centres investigateurs pourraient ouvrir en France sous réserve
des autorisations réglementaires.
▪▪ essai JEWELFISH : essai en ouvert chez des enfants ou adultes atteints
de SMA de type II et III, âgés de 12 à 60 ans et ayant déjà été traités par
un traitement agissant sur l’épissage de l’ARN messager SMN2.
Essai JEWELFISH
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et le devenir dans l’organisme du RO7034067chez des personnes atteintes de SMA de type II ou III ayant déjà
été traités par un traitement modifiant l’épissage de l’ARN messager SMN2 (Promoteur : Hoffmann- La Roche)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
24
(12 à 60 ans)
États-Unis 2 ans Mars 2017 –
Janvier 2020
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il
a été montré au préalable qu'il
était bien toléré (au cours d'un
essai de phase I) est administré à
un groupe de malades dans le
but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode
d’administration et la dose
maximale tolérée ?).
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
L'épissage est une étape de la
fabrication des protéines. Dans
la première étape, la
transcription, le message du
gène est "transcrit" en ARN
messager (un peu comme une
photocopie de la région d'ADN
qui porte le gène). Dans la
seconde étape, l'épissage, l'ARN
messager est "épissé" : certaines
parties (les introns) sont coupées
et les morceaux restants (les
exons) sont réunis en un seul
brin d'ARN messager mature qui
ne contient que les informations
nécessaires pour guider la
synthèse de la protéine.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
12 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Le LMI070
Le LMI070 est une petite molécule développée par Novartis
Pharmaceuticals qui agit sur l’épissage du gène SMN2.
Essai de phase I/II dans la SMA de type I
Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et le devenir dans l’organisme
du LMI070 (Promoteur : Novartis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé, essai
en cours
42
(1 à 7 mois)
Allemagne,
Belgique,
Danemark,
Italie
13 semaines Avril 2015 –
Août 2017
Apporter le gène SMN1 par thérapie génique
La thérapie génique consiste à remplacer le gène défectueux ou manquant
par un gène thérapeutique, à l’aide d’un vecteur (vecteur viral vecteur
synthétique…).
Ce n’est que depuis quelques années que les motoneurones sont devenus
accessibles à la thérapie génique avec le développement de nouveaux
vecteurs viraux (comme les virus adéno-associés ou AAV) capables
d'atteindre la moelle épinière.
Dans la SMA, une thérapie génique consiste à introduire, à l’aide d’un
AAV, le gène SMN1 au cœur de la cellule.
Premiers résultats de thérapie génique
▪ A l’issue de son essai de phase I de thérapie génique, la société AveXis
en a annoncé les premiers résultats dans un communiqué de presse du 16
mars 2017.
Cet essai en ouvert a évalué pendant 2 ans la sécurité d’utilisation et
l’efficacité de deux doses, administrées par voie intraveineuse, d’un
vecteur viral AAV transportant le gène SMN1 (ou AVXS-101) :
- une faible dose chez 3 premiers participants, âgés de 5,9 à 7,2 mois
(cohorte 1)
- une forte dose (dose thérapeutique supposée) chez 12 participants,
âgés de 0,9 à 7,9 mois (cohorte 2).
▪ Ces résultats viennent confirmer les résultats préliminaires très
encourageants annoncés par la société AveXis en mai 2016 :
- le produit AVXS-101 a été bien toléré aux deux doses testées ;
- aucun « évènement » (c'est-à-dire dans cette étude un décès ou la
nécessité d’une ventilation d’au moins 16h par jour pendant 14 jours
consécutifs) n’est survenu chez les enfants traités ; tous les participants ont
atteint l’âge de 13,6 mois (alors que sans traitement, seuls 25% des
nourrissons atteints de SMA de type 1 survivent sans évènement à 13,6
mois) ;
- la fonction motrice, évaluée par le CHOP INTEND (pour Children’s
Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders), a été
améliorée avec les deux doses ;
- le développement moteur des participants de la cohorte 2 a été
amélioré.
Un essai de phase I/II vise à
évaluer la faisabilité, la tolérance
et si possible l'efficacité d'un
traitement en cours d'évaluation
chez l'homme.
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.
Un vecteur est un système
permettant le transfert de gènes
médicaments dans les cellules
d'un organisme. Pour avoir un
effet, un gène médicament doit
accéder au noyau de la cellule,
où est situé l'ADN. Il faut donc
que le gène médicament
traverse plusieurs barrières
biologiques pour accéder
d’abord à la cellule (en
traversant les vaisseaux, les
tissus conjonctifs), puis à
l'intérieur de la cellule (en
traversant la membrane
plasmique délimitant la cellule)
et enfin au noyau (en traversant
la membrane nucléaire). Pour ce
faire, le gène médicament est
introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de
toutes ces barrières. Le vecteur
peut-être soit viral, soit non viral
(plasmides, vecteurs lipidiques…).
Le virus adéno-associé (AAV
pour adeno-associated virus) est
un virus à ADN, qui peut infecter
l'être humain. Toutefois, il ne
provoque pas de maladie et
n'entraine qu'une réponse de
défense immunitaire modérée.
Une fois à l'intérieur des cellules,
l’AAV exprime ses gènes (et ceux
que l’on aurait introduit dans son
génome). Il est utilisé en génie
génétique comme vecteur pour la
thérapie génique.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
13 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Forte de ces résultats et de l’annonce par l’EMA de l’intégration des
études de thérapie génique AVXS-101 dans son programme « Priority
Medicines » (PRIME), la société AveXis prévoit 3 nouveaux essais :
- une étude pivot du produit de thérapie génique AVXS-101 par voie
intraveineuse dans la SMA de type 1 aux États-Unis (mi-2017) ;
- un essai de phase I du produit de thérapie génique AVXS-101 par voie
intrathécale dans la SMA de type 2 (mi-2017) ;
- une étude pivot du produit de thérapie génique AVXS-101 par voie
intraveineuse dans la SMA de type 1 en Europe (fin 2017).
Communiqué de presse de Avexis du 16 mars 2017 « AveXis Reports Topline Results
from Phase 1 Trial of AVXS-101 in SMA Type 1 and Fourth Quarter and Full Year 2016
Financial and Operating Results »
Augmenter la production de protéine SMN
Le celecoxib
Le celecoxib est un anti-inflammatoire non stéroïdien, capable de traverser
la barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central (la
barrière hémato-encéphalique). Il est déjà autorisé par les autorités de
santé américaine (Food and drug administration ou FDA) dans le
traitement notamment de l’arthrose.
▪ Des travaux réalisés chez des souris modèles de SMA ont montré que le
celecoxib augmente la production de protéine SMN en agissant sur une
voie de signalisation, la voie p38. La fonction motrice et la durée de vie
des souris sont alors améliorées.
▪ Un essai est en préparation au Canada pour évaluer les effets de faibles
doses de celecoxib dans la SMA de type II et III.
Essai de phase II dans la SMA de type II et III
Évaluer les effets de faibles doses de celecoxib (Promoteur : Hugh McMillan)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
En préparation 12
(2 à 80 ans)
Canada 4 semaines
Protéger le motoneurone
Une autre approche thérapeutique consiste à protéger le motoneurone de
la dégénérescence.
L’olésoxime
L'olésoxime (TRO19622), une molécule développée initialement par
Trophos avec le soutien de l’AFM-Téléthon, empêche les mitochondries de
libérer des facteurs favorisant la mort des motoneurones.
▪ Des études précliniques ont montré que l’olésoxime favorise la fonction
et la survie de neurones dans la SMA.
▪ Un essai de phase Ib de l’olésoxime chez 8 enfants et jeunes adultes
atteints de SMA, âgés de 3 à 25 ans, a montré que le produit était bien
toléré.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
14 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Un essai international de phase II/III contre placebo, soutenu
financièrement par l'AFM-Téléthon, réalisé chez 165 personnes atteintes
de SMA de type II ou III, âgées de 3 à 25 ans, a montré que l’olésoxime
semble préserver, sur 2 ans, la fonction motrice des patients ayant reçu
la molécule par rapport à ceux ayant reçu le placebo.
Safety and efficacy of olesoxime in patients with type 2 or non-ambulatory type 3
spinal muscular atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2
trial.
Bertini E, Dessaud E, Mercuri E, Muntoni F, Kirschner J, Reid C, Lusakowska A, Comi GP,
Cuisset JM, Abitbol JL, Scherrer B, Ducray PS, Buchbjerg J, Vianna E, van der Pol WL,
Vuillerot C, Blaettler T, Fontoura P; Olesoxime SMA Phase 2 Study Investigators.
Lancet Neurol., 2017 (Avril).
▪ Le laboratoire Roche, qui a racheté la société Trophos, poursuit le
développement de l’olésoxime.
L’étude Oléos est une extension en ouvert des essais précédents, qui
évalue les effets à long terme (pendant 4 ans) de l’olésoxime chez les
personnes atteintes de SMA de type II ou III, ayant déjà participé aux
essais de phase Ib et de phase II.
Étude Oléos
Évaluer l’efficacité, la tolérance et l’efficacité à long terme de l’olésoxime
chez les personnes ayant participé aux essais de phase Ib et de phase II (Promoteur : Roche)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Étude en
court
134
France,
Allemagne,
Belgique,
Italie, Pays-
Bas, Pologne,
Royaume-Uni
4 ans Janvier 2016 –
Décembre
2020
WEB www.afm-telethon.fr/sma-olesoxime-etude-oleos-73666
▪ Un essai de phase III devrait démarrer prochainement aux États-Unis et
en Europe.
Améliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire
La pyridostigmine
La pyridostigmine est un anti-cholinestérasique, c’est-à-dire qu’elle inhibe
l'action de l'acétylcholinestérase, l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine au
niveau de la fente synaptique de la jonction neuromusculaire.
Elle pourrait corriger les anomalies de la jonction neuromusculaire
observées dans la SMA.
Essai EMOTAS : essai de phase II dans la SMA de type III
Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de la pyridostigmine (Promoteur : Centre Hospitalier Régional de la Citadelle)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
20
(6 ans et plus)
Belgique 6 mois Juillet 2014 –
Juillet 2017
La jonction neuromusculaire
est la zone de communication
(synapse) entre le nerf par qui le
signal de contraction (influx
nerveux) arrive et le muscle qui se
contracte sous l'impulsion de
l'influx nerveux.
Lors d'un essai clinique contre
placebo, on utilise un placebo,
produit qui ressemble au
médicament testé, mais qui ne
contient pas de principe actif afin
de mesurer l'action réelle du
médicament, en comparant les
effets du médicament et du
placebo.
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon
Un essai en ouvert est un essai
thérapeutique dans lequel les
médecins et les participants ont
connaissance du traitement à
l'essai.
Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
15 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Essai SPACE : essai de phase II dans la SMA de type II, III ou IV
Évaluer les effets et l’efficacité de la pyridostigmine (Promoteur : UMC Utrecht)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
50
(12 ans et
plus)
Pays-Bas 2 mois Décembre
2015 -
Décembre
2017
Améliorer les performances musculaires
Le CK-2127107
Le CK-2127107 est une molécule développée par le laboratoire
Cytokinetics dans le but d’améliorer la fonction musculaire et les
performances physiques des personnes atteintes de SMA.
C’est un activateur de la troponine, une protéine localisée dans le
sarcomère et sensible au calcium. Le CK-2127107 ralentit la vitesse de
libération du calcium dans les muscles squelettiques.
▪ Cinq essais de phase I chez des volontaires sains ont démontré la bonne
tolérance du CK-2127107 et sa capacité à améliorer la force musculaire. Il
est à présent à l’étude chez des personnes atteintes de SMA.
Essai de phase II
Évaluer des doses ascendantes du CK-2127107 sur la fonction musculaire
et la fatigabilité des personnes atteintes de SMA (Promoteur : Cytokinetics)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
72
(plus de 12
ans)
États-Unis,
Canada
8 semaines Décembre
2015 – Juin
2017
L’entrainement physique
L’entrainement physique pourrait améliorer la fonction motrice dans la
SMA.
Essai de l’entrainement physique dans la SMA de type II et III
Évaluer les effets de l’entrainement physique en piscine (Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
30
(5 à 10 ans)
France 18 mois Mars 2014 –
Octobre 2018
Un sarcomère est l'élément
constitutif de base des
myofibrilles, structure cellulaire
responsable de la contraction des
fibres musculaires. La répétition
des sarcomères dessine, tout le
long de la myofibrille, une
striation régulière, visible au
microscope.
Chaque sarcomère est délimité
par deux stries (disques) Z et est
formé, notamment, par des
filaments (myofilaments)
protéiques fins (actine) et épais
(myosine).
Le muscle squelettique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM-
Téléthon.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
16 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Essai de l’entrainement physique dans la SMA de type III
Évaluer les effets de l’entrainement physique sur la capacité oxydative et la
tolérance à l’exercice (Promoteur : Columbia University)
Statut Nombre de
participants
(âge)
Pays Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
en cours
42
(8 à 55 ans)
États-Unis 6 mois Nov 2016 –
Mai 2020
D’autres avancées médico-scientifiques dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1
L’endocytose est perturbée dans des modèles animaux de SMA
Dans un article publié en juillet 2016, une équipe a mis en évidence pour
la première fois une perturbation du processus d’endocytose dans la
SMA. L’endocytose est un processus qui permet de faire rentrer des
molécules, à l'intérieur d’une cellule en traversant la membrane plasmique.
Cela permet notamment à la cellule de se nourrir, de stocker des
réserves…
▪ Dans un modèle animal de C. elegans, un petit ver fréquemment utilisé
comme outil de recherche en laboratoire, l’inhibition du gène SMN1 a
entrainé une délocalisation de protéines importantes pour l’endocytose,
des anomalies de structure ou une diminution de la quantité des vésicules
d’endocytose.
Decreased function of survival motor neuron protein impairs endocytic pathways.
Dimitriadi M, Derdowski A, Kalloo G, Maginnis MS, O'Hern P, Bliska B, Sorkaç A,
Nguyen KC, Cook SJ, Poulogiannis G, Atwood WJ, Hall DH, Hart AC.
Proc Natl Acad Sci U S A., 2016 (Juil).
▪ Une autre équipe a identifié, chez 5 personnes n’exprimant pas le gène
SMN1 sans manifestation clinique (asymptomatiques), une réduction de la
neurocalcine δ (NCALD), un régulateur de la fonction neuronale.
La NCALD semble agir comme un facteur modificateur de la maladie. En
effet, elle régule négativement l’endocytose : l’inhibition du NCALD dans
différents modèles animaux (poisson zèbre, souris, ver…) entraine une
restauration de l’endocytose, ainsi qu’une amélioration des manifestations
cliniques des différents modèles animaux.
Neurocalcin Delta Suppression Protects against Spinal Muscular Atrophy in
Humans and across Species by Restoring Impaired Endocytosis.
Riessland M, Kaczmarek A, Schneider S, Swoboda KJ, Löhr H, Bradler C, Grysko V,
Dimitriadi M, Hosseinibarkooie S, Torres-Benito L, Peters M, Upadhyay A, Biglari N,
Kröber S, Hölker I, Garbes L, Gilissen C, Hoischen A, Nürnberg G, Nürnberg P, Walter M,
Rigo F, Bennett CF, Kye MJ, Hart AC, Hammerschmidt M, Kloppenburg P, Wirth B.
Am J Hum Genet., 2017 (Fev).
La protéine SMN est importante pour le développement de différents
organes
Plusieurs équipes de chercheurs étudient le développement de différents
organes dans des modèles de souris atteintes de SMA.
Un modèle animal est un
animal qui reproduit les
caractéristiques de la maladie (à
la fois sur le plan génétique et sur
le plan clinique) permettant
l'étude des mécanismes de la
maladie ou l'essai de traitements
potentiels.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
17 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Les résultats de 4 articles publiés fin 2016 ou début 2017 mettent en
évidence un altération du développement du foie, du thymus et de la
rate en l’absence de protéine SMN.
L’équipe qui s’est intéressée au développement du foie a aussi montré que
l’administration à des souris modèles de SMA d’un oligonucléotide
antisens visant à produire la protéine SMN rétablit le développement du
foie et augmente la durée de vie de ces souris.
Survival Motor Neuron (SMN) protein is required for normal mouse liver
development.
Szunyogova E, Zhou H, Maxwell GK, Powis RA, Francesco M, Gillingwater TH,
Parson SH.
Sci Rep., 2016 (Oct).
Survival of motor neurone protein is required for normal postnatal development
of the spleen.
Thomson AK, Somers E, Powis RA, Shorrock HK, Murphy K, Swoboda KJ,
Gillingwater TH, Parson SH.
J Anat., 2017 (Fév).
SMN deficiency negatively impacts red pulp macrophages and spleen
development in mouse models of spinal muscular atrophy.
Khairallah MT, Astroski J, Custer SK, Androphy EJ, Franklin CL, Lorson CL.
Hum Mol Genet., 2017 (Mar).
Immune dysregulation may contribute to disease pathogenesis in spinal muscular
atrophy mice.
Deguise MO, De Repentigny Y, McFall E, Auclair N, Sad S, Kothary R.
Hum Mol Genet., 2017 (Fév).
Des pistes thérapeutiques à l’étude
Protéger les motoneurone de la mort cellulaire
▪ En comparant des groupes de motoneurones peu ou pas sensibles à la
maladie, des scientifiques ont identifié l’IGF-2 (insuline-growth factor 2)
comme facteur capable de protéger les motoneurones.
L’administration d’IGF2 à des motoneurones dérivés de cellules souches
pluripotentes induites (IPS) de personnes atteintes de SMA permet
d’allonger leur durée de vie.
Differential neuronal vulnerability identifies IGF-2 as a protective factor in ALS.
Allodi I, Comley L, Nichterwitz S, Nizzardo M, Simone C, Benitez JA, Cao M, Corti S,
Hedlund E.
Sci Rep. 2016 May 16;6:25960. doi: 10.1038/srep25960.
Cibler le système nerveux central et les tissus périphériques
Des chercheurs travaillent à améliorer l’efficacité d’oligonucléotides
antisens qui modifient la maturation de l’ARN messager de SMN2 pour
réintégrer l’exon 7.
▪ Au Royaume-Uni, l’équipe de M. Wood développe des oligonucléotides
antisens de « nouvelle génération », les Pip6a-PMO, ciblant plus
efficacement les tissus périphériques et le système nerveux central. Ces
oligonucléotide Pip6a-PMO sont à l’étude dans plusieurs maladies
neuromusculaires comme la myopathie de Duchenne et la SMA.
▪ Dans un article publié en septembre 2016, cette équipe a montré que
l’administration de Pip6a-PMO à des souris modèles de SMA sévère
permet la production de SMN à la fois dans le système nerveux central et
dans les tissus périphériques. Les signes cliniques des souris ont été
améliorés et leur durée de vie est passée de 12 jours à 456 jours.
Un oligonucléotide antisens
est un fragment d'ARN,
généralement synthétisé en
laboratoire qui se lie
spécifiquement à un ARN
messager naturel (la séquence
de l’oligonucléotide antisens est
complémentaire de celle de
l'ARN messager). Il peut ainsi
modifier à un endroit précis
l’ARN messager (saut ou
incorporation d’exon(s) en
intervenant à l'étape de sa
maturation (l’épissage).
Les cellules souches possèdent à
la fois la capacité de se multiplier
à l’identique pour produire de
nouvelles cellules souches (auto-
renouvellement) et celle de
donner naissance, dans des
conditions déterminées, à des
cellules différenciées (cellules
sanguines, cellules du foie,
cellules musculaires...).
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
18 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Systemic peptide-mediated oligonucleotide therapy improves long-term survival
in spinal muscular atrophy.
Hammond SM, Hazell G, Shabanpoor F, Saleh AF, Bowerman M, Sleigh JN, Meijboom
KE, Zhou H, Muntoni F, Talbot K, Gait MJ, Wood MJ.
Proc Natl Acad Sci U S A., 2016 (Sept).
Apporter le gène SMN1 par thérapie génique chez la souris
Dans la SMA, une piste thérapeutique consiste à transférer, par thérapie
génique, le gène SMN1 à l’aide d’un virus adéno-associé (AAV), comme
l’AAV9, afin de produire la protéine SMN manquante.
Si l’administration par voie intraveineuse de produits de thérapie génique
s’est montrée efficace dans des modèles animaux, de fortes doses sont
toutefois nécessaires pour que la protéine SMN soit également produite
dans le système nerveux central.
▪ Une équipe de chercheurs français du laboratoire Généthon, dirigée par
le Dr A. Buj Bello, a étudié les effets d’une injection d’un produit de
thérapie génique, le scAAV9.PGKcoSMN1, directement dans le liquide
céphalo-rachidien de souris modèles de SMA sévère dans le but de
produire une plus grande quantité de protéine SMN dans le système
nerveux central. Les résultats publiés en septembre 2016 ont montré une
amélioration des signes cliniques des souris traitées ainsi qu’un
allongement de leur durée de vie (346 jours en moyenne). La protéine
SMN a été retrouvée non seulement dans la moelle épinière mais aussi
dans les organes périphériques des souris (muscles, cœur, foie…).
L’association de l’administration intraveineuse à une administration dans
le liquide céphalo-rachidien du produit de thérapie génique n’a pas
augmenté les effets de la thérapie génique.
Efficacy and biodistribution analysis of intracerebroventricular administration of
an optimized scAAV9-SMN1 vector in a mouse model of spinal muscular atrophy.
Armbruster N, Lattanzi A, Jeavons M, Van Wittenberghe L, Gjata B, Marais T, Martin S,
Vignaud A, Voit T, Mavilio F, Barkats M, Buj-Bello A.
Mol Ther Methods Clin Dev., 2016 (Sept).
Utiliser un snARN-U7 pour modifier la maturation de l’ARN SMN2
▪ Une équipe suisse a étudié l’administration dans le cerveau de souris
nouveau-nées modèles de SMA d’une construction AAV-U7 transportant
un oligonucléotide antisens visant à moduler la maturation du gène SMN2.
Elle a observé une amélioration de la fonction musculaire et un
allongement de la durée de vie proportionnel à la dose injectée. De plus,
le produit thérapeutique a été retrouvé non seulement dans le système
nerveux central mais aussi dans le cœur et le foie des souris.
Somatic Therapy of a Mouse SMA Model with a U7 snRNA Gene Correcting SMN2
Splicing.
Odermatt P, Trüb J, Furrer L, Fricker R, Marti A, Schümperli D.
Mol Ther., 2016 (Oct).
Stabiliser la protéine SMN endogène
La société Spotlight Innovation a annoncé dans un communiqué de presse
du 19 octobre 2016 qu’elle lance le développement de STL-182, une petite
molécule administrable par voie orale et d’intérêt thérapeutique dans la
SMA. Dans des souris modèles de SMA, le STL-182 peut restaurer la
fonction neuromusculaire en stabilisant la protéine SMN endogène.
Communiqué de presse de Spotlight Innovation du 19 octobre 2016 « Spotlight
Innovation Launches Development of STL-182 to Treat Spinal Muscular Atrophy »
Un oligonucléotide antisens
est un fragment d'ARN,
généralement synthétisé en
laboratoire qui se lie
spécifiquement à un ARN
messager naturel (la séquence
de l’oligonucléotide antisens est
complémentaire de celle de
l'ARN messager). Il peut ainsi
modifier à un endroit précis
l’ARN messager (saut ou
incorporation d’exon(s) en
intervenant à l'étape de sa
maturation (l’épissage).
Le virus adéno-associé (AAV
pour adeno-associated virus) est
un virus à ADN, qui peut infecter
l'être humain. Toutefois, il ne
provoque pas de maladie et
n'entraine qu'une réponse de
défense immunitaire modérée.
Une fois à l'intérieur des cellules,
l’AAV exprime ses gènes (et ceux
que l’on aurait introduit dans
son génome). Il est utilisé en
génie génétique comme vecteur
pour la thérapie génique.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
19 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Augmenter la masse et la force des fibres musculaires
Dans la SMA, une piste thérapeutique à l’étude a pour but d’augmenter la
taille et la force des fibres musculaires en inhibant la voie de la myostatine,
un inhibiteur de la croissance musculaire.
▪ Une équipe américaine a bloqué la voie de la myostatine en administrant
à des souris modèles de SMA âgés de 4 semaines un vecteur transportant
un inhibiteur de myostatine ou une forme soluble d’un inhibiteur de la
myostatine, le récepteur de l’activine (sActRIIB-Fc). Huit semaines plus
tard, la masse et la force des fibres musculaire des souris ont été
augmentées par les 2 traitements.
Activin Receptor Type IIB Inhibition Improves Muscle Phenotype and Function in a
Mouse Model of Spinal Muscular Atrophy.
Liu M, Hammers DW, Barton ER, Sweeney HL.
PLoS One. 2016 (Nov).
Cibler un transcrit qui régule l’expression de SMN
Une équipe de chercheurs américaine a identifié le premier ARN long non
codant associé avec SMN, appelé SMN-AS1, retrouvé en grande quantité
dans les neurones. Elle a observé que SMN-AS1 inhibe la synthèse de
SMN. Par conséquent, lorsque les chercheurs bloquent l’activité de SMN-
AS1 avec un oligonucléotide antisens dans des modèles cellulaires ou
animaux de SMA, l’expression de SMN augmente.
▪ L’association d’un oligonucléotide antisens inhibant SMN-AS1 à un
oligonucléotide antisens ciblant SMN2 augmente encore plus l’expression
de SMN et allonge la durée de vie des souris modèles de SMA.
The Antisense Transcript SMN-AS1 Regulates SMN Expression and Is a Novel
Therapeutic Target for Spinal Muscular Atrophy.
d'Ydewalle C, Ramos DM, Pyles NJ, Ng SY, Gorz M, Pilato CM, Ling K, Kong L, Ward AJ,
Rubin LL, Rigo F, Bennett CF, Sumner CJ.
Neuron., 2017 (Jan).
Apporter le gène de la plastine-3 en complément d’un
oligonucléotide antisens
Des travaux antérieurs suggèrent que la surexpression de la plastine-3
serait un facteur protecteur de la SMA. La plastine-3 est une protéine
impliquée dans la croissance et la longueur des motoneurones.
▪ L’injection d’un virus adéno-associé transportant le gène de la plastine-3
dans des modèles de souris atteintes de SMA entraine une augmentation
de la taille et une amélioration de la maturation de la jonction
neuromusculaire, une amélioration de la fonction motrice des souris ainsi
qu’une réduction de l’atrophie musculaire et un allongement de la durée
de vie des souris.
Et si en plus, les chercheurs injectent un oligonucléotide antisens qui
permet la production de protéine SMN, les manifestations cliniques des
souris sont améliorées, soulignant l’intérêt de coupler des thérapies
ciblant des voies dépendantes et indépendantes de SMN.
Plastin-3 extends survival and reduces severity in mouse models of spinal
muscular atrophy.
Kaifer KA, Villalón E, Osman EY, Glascock JJ, Arnold LL, Cornelison DD, Lorson CL.
JCI Insight. 2017 (Mars).
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
20 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
L’impact des symptômes dans la SMA sur la qualité de vie
Pour mieux comprendre quels symptômes ont le plus d’impact sur la
qualité de vie dans la SMA, une équipe américaine a interviewé 15
personnes atteintes de SMA de type II ou III, âgées de plus de 18 ans.
Il en ressort 177 symptômes, que les auteurs ont classé 4 grands groupes :
santé physique, santé mentale, santé sociale et autres.
▪ Ce qui est le plus fréquemment cité comme ayant le plus de
répercussions correspondent est ce qui empêche de réaliser des activités,
ce qui limite la mobilité et la marche, ce qui limite le rôle social et une
détresse émotionnelle.
What Matters Most: A Perspective From Adult Spinal Muscular Atrophy Patients.
Hunter M, Heatwole C, Luebbe E, Johnson NE.
J Neuromuscul Dis., 2016 (Août).
Les activités de la vie quotidienne à fort impact sur la qualité de vie
dans la SMA de type II et III
L’association SMA Europe a réalisé une enquête auprès de personnes
atteintes de SMA de type II et III pour évaluer les répercussions de la
maladie sur leur qualité de vie et recueillir leurs attentes en termes de
traitements.
▪ Un questionnaire, élaboré par un groupe de cliniciens, chercheurs,
soignants et malades, et traduit en 8 langues, a été transmis aux patients
via les différentes associations européennes de malades et notamment par
l’AFM-Téléthon. Plus de 800 réponses ont été obtenues en moins de 2
semaines.
▪ Cette enquête a permis de déterminer les activités de la vie quotidienne
(utiliser les toilettes seul, se nourrir seul, se laver seul, effectuer un transfert
seul…) qui ont le plus d’impact sur la qualité de vie des patients et qu’ils
aimeraient voir s‘améliorer en priorité.
▪ Par ailleurs, plus de 95% des patients considèrent qu’une stabilisation de
leurs symptômes actuels représenterait une avancée thérapeutique.
Disease impact on general well-being and therapeutic expectations of European
Type II and Type III spinal muscular atrophy patients.
Rouault F, Christie-Brown V, Broekgaarden R, Gusset N, Henderson D, Marczuk P,
Schwersenz I, Bellis G, Cottet C.
Neuromuscul Disord., 2017 (Mai).
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
21 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
Des avancées médico-scientifiques dans les autres amyotrophies spinales proximales
Il existe des formes beaucoup plus rares d’amyotrophie spinale proximale
que celle liée au gène SMN1, comme celle prédominant aux membres
inférieurs (SMA-LED) liée à des anomalies des gènes DYNC1H1 et BICD2,
celle avec épilepsie myoclonique progressive (SMA-PME) liée à des
anomalies dans le gène ASAH1, l’amyotrophie spinale avec hypoplasie
ponto-cérébelleuse liée à des anomalies dans le gène VRK1, la maladie
de la corne antérieure de la moelle avec arthrogrypose léthale
(LAAHD) liée à des anomalies dans le gène GLE1…
Amélioration des connaissances cliniques et génétiques dans les
amyotrophies spinales proximales non liées à SMN1
Les cliniciens et les chercheurs s’efforcent de mieux caractériser les
différentes formes d’amyotrophies spinales proximales non liées à SMN1,
tant sur le plan clinique que génétique.
▪ Grâce aux techniques de séquençage de nouvelle génération, de
nouvelles anomalies ont été identifiées dans les gènes impliqués dans les
amyotrophies spinales proximales :
- le gène ASAH1 qui code une enzyme impliquée dans le métabolisme
des céramides,
- le gène VKR1 qui code une protéine kinase essentielle à la formation de
l’enveloppe nucléaire,
- le gène GLE1 qui code une protéine impliquée dans la dégradation des
protéines.
Il s’avère que certaines de ces anomalies sont associées à des
manifestations cliniques encore non décrites et que certains gènes sont
associés à plusieurs tableaux cliniques différents.
Whole-transcriptome sequencing in blood provides a diagnosis of spinal muscular
atrophy with progressive myoclonic epilepsy.
Kernohan KD, Frésard L, Zappala Z, Hartley T, Smith KS, Wagner J, Xu H, McBride A,
Bourque PR, Consortium CRC, Bennett SAL, Dyment DA, Boycott KM, Montgomery SB,
Warman Chardon J.
Hum Mutat., 2017 (Jun).
Eyelid myoclonic status epilepticus: A rare phenotype in spinal muscular atrophy
with progressive myoclonic epilepsy associated with ASAH1 gene mutation.
Oguz Akarsu E, Tekturk P, Yapici Z, Tepgec F, Uyguner ZO, Baykan B.
Seizure. 2016 (Nov).
Novel motor phenotypes in patients with VRK1 mutations without
pontocerebellar hypoplasia.
Stoll M, Teoh H, Lee J, Reddel S, Zhu Y, Buckley M, Sampaio H, Roscioli T, Farrar M,
Nicholson G.
Neurology. 2016 (Jul).
Expansion of the GLE1-associated arthrogryposis multiplex congenita clinical
spectrum.
Smith C, Parboosingh JS, Boycott KM, Bönnemann CG, Mah JK; Care4Rare Canada
Consortium., Lamont RE, Micheil Innes A, Bernier FP.
Clin Genet., 2017 (Mar).
*
* *
Les techniques de séquençage
de nouvelle génération
permettent de rechercher de
nouveaux gènes ou d’identifier de
nouvelles anomalies génétiques
dans des gènes connus. Elles sont
plus rapides et plus précises que
les techniques standards.
Avancées dans les amyotrophies spinales proximales
22 ǀ AFMTéléthon ǀ Mai 2017
Savoir & Comprendre
▪ Pour en savoir plus sur la recherche dans les amyotrophies spinales
proximales vous pouvez consulter le Zoom sur…la recherche dans les
amyotrophies spinales proximales qui présente les connaissances scientifiques
et les pistes thérapeutiques dans les amyotrophies spinales proximales.
Zoom sur… la recherche dans les amyotrophies spinales proximales
▪ Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies
neuromusculaires sur :
WEB www.afm-telethon.fr > Voir toutes les actus > Maladies
![Sensibilité viscérale digestive - Inserm · 2019. 3. 20. · neuronal du nerf vague [ 4]. Les affé rences spinales cheminent dans les voies orthosympathiques assurant l'innervation](https://img.pdfslide.fr/doc/110x75/6145aed607bb162e665fd7e9/sensibilit-viscrale-digestive-inserm-2019-3-20-neuronal-du-nerf-vague.jpg)
