Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Polyarthrite Rhumatoïde & Foie Pr Georges-Philippe Pageaux Service dHépato-Gastro-Entérologie et Transplantation

Avec le soutien institutionnel de

Sous l’égide du

Polyarthrite Rhumatoïde & Foie

Pr Georges-Philippe PageauxService d’Hépato-Gastro-Entérologie et Transplantation

et Pr Jacques MorelService d’Immuno-Rhumatologie

CHU Lapeyronie Montpellier, Université de Montpellier 1


Sous l’égide du

Notre boîte à outils

• Tests biologiques hépatiques- transaminases ASAT et

ALAT- gamma GT- phosphatases alcalines- bilirubine

• Tests fonction hépatique- TP/INR, albumine

• Tests biologiques métaboliques

- glycémie, lipides, ferritine, CSS• Tests biologiques spécifiques

- sérologies virales- auto-anticorps- électrophorèse protéines

EchographieTDM / IRMBiopsie foie (Metavir)

Tests non invasifs- fibroscan- fibrotest, fibromètre


Sous l’égide du


• Les marqueurs de l’hépatite C- Ac anti-VHC : marqueur de contact avec le virus- ARN VHC : marqueur de virus actif

quantification prédictive de réponse thérapeutique - génotype : sous-type de VHC (prédictif de réponse thérapeutique)

• Les marqueurs de l’hépatite B- Ag HBs et IgM anti-HBc : hépatite B aiguë- Ac anti-HBs : marqueur de guérison

- Ag HBe et Ac HBe : hépatite B chronique différencient virus sauvage et mutant pré-C

- ADN VHB : hépatite chronique, marqueur de réplication virale quantification nécessaire pour décision thérapeutique


Sous l’égide du


Tests non invasifs de fibrose • Marqueurs sériques

- directs : matrice extra-cellulaire ac. hyaluronique, PIIINP

- indirects : altération fonction hépatique plaquettes, ASAT/ALAT, TP

- scores : algorithmes de plusieurs paramètres déterminés simultanément

Fibrotest, Fibromètre, APRI, …

• Marqueurs « morphologiques »- échographie- fibroscan


Sous l’égide du


Tests non invasifs de fibroseScores de fibrose

• Fibrotest : γGT, bilirubine totale, haptoglobine,apolipoprotéine A1, α2-macroglobuline (ajustement sexe et âge)

• Fibromètre : ac. hyaluronique, TP, ASAT, plaquettes, âge, urée, α2-macroglobuline

• APRI : ASAT, plaquettes

• Forns : âge, γGT, cholestérol, plaquettes

• Hepascore : bilirubine, γGT, âge, sexe, ac. hyaluronique, α2-macroglobuline


Sous l’égide du

Interprétation du FibroTest

FibroTest Estimation du Stade de Fibrose

ActiTest Estimation du Grade d’ Activité

0.75-1.00 F4

0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3

0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3

0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2

0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2

0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1

0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1

0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0


Sous l’égide du

• Il permet de « palper » les tissus de façon quantitativeet objective

• Il mesure l’élasticité, c’est-à-dire la capacité d’un milieuà se déformer lorsqu’on lui applique une contraintemécanique

• Son utilisation pour la quantification de la fibrosehépatique est la première indication

• En évaluation clinique depuis novembre 2002

Tests non invasifs de fibroseFibroscan

Notre boite à outils


Sous l’égide du

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume exploré

Position de la sonde

Sonde



Sous l’égide du

• Les mesures sont réalisées sur le lobedroit du foie par voie intercostale

• Le patient est allongé sur le dos avecle bras droit relevé derrière la tête

• La sonde doit être perpendiculaire àla surface de la peau

• La pression exercée par l'opérateurest contrôlée

• Réaliser l’examen au moins deuxheures après un repas

• Si le patient est stressé,

il peut être utile de faire les mesures en apnée• L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides• Le résultat final est la médiane des mesures valides



Sous l’égide du


Sous l’égide du

Tests biologiques hépatiques

ALAT > ASAT virus B et Cmétabolique (+ GT)auto-immunitémédicaments

ASAT > ALAT alcoolcirrhose (quelque soit la cause)

CYTOLYSE

CHOLESTASE

obstacleCBP, CSPcancer

PAL + GTmédicaments

surcharge

CHOLESTASE Imagerie ++


Sous l’égide du

Epidémiologie

Population générale en France

• Buveurs excessifs 8 à 10%

• Ac HCV 0.86% • Ag HBs 0.65%

• Diabète traité 3.8% • Obésité 12%

INVS 2004, CNAMTS 2005, Obepi 2006


Sous l’égide du

Hépatites virales & PRM. T 40 ans, a depuis 6 mois une polyarthrite intéressant

les mains et les pieds avec un DAS28 calculé à 7,2(15 articulations gonflées et 20 douloureuses)malgré une corticothérapie orale à 30mg/j initiée par son MG.

Dans ses antécédents, on retient une toxicomanie à l’héroïne sevrée depuis 10 ans. Il consomme 250g alcool/semaine.

Le bilan biologique montre :• VS à 78 mm• CRP à 75mg/l• FR= 520 UI/l• Anti-CCP+ (>250UI/l)• ASAT= 40 UI/l (N<31)• ALAT= 90UI/l (N<31)• Gamma GT = 95UI/l (N<37)

Les radiographies des mains et des pieds montrent des érosions au niveau des 5ème MTP droites et gauches.

Vous envisagez un traitement associant methotrexate / anti-TNF


Sous l’égide du

Hépatites virales & PR

Question 1Quel bilan complémentaire demandez vous pour explorer ces anomalies biologiques hépatiques ?

1 - Marqueurs de l’hépatite A. Si oui, lesquels ?

2 - Marqueurs de l’hépatite B. Si oui, lesquels ?

3 - Marqueurs de l’hépatite C. Si oui, lesquels ?

4 - Echographie hépato-biliaire

5 - Biopsie du foie


Sous l’égide du


Réponse Q1 : 2,3,4• Une cytolyse hépatique doit toujours faire rechercher une atteinte hépatique indépendante de la PR.• Il n’y a aucun argument épidémiologique pour une hépatite aiguë virale A, et celle-ci ne passe jamais à la chronicité.• Les antécédents de toxicomanie imposent la recherche des marqueurs des virus B (Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc) et C (Ac VHC).• L’échographie hépato-biliaire est l’examen de première intention devant toute anomalie biologique hépatique.Dans le cas précis, elle peut montrer un aspect hyperéchogène du foie en rapport avec une stéatose induite par l’alcool, et des signes de maladie fibrosante sévère : contours irréguliers, signes d’hypertension portale.• A ce stade, la biopsie du foie est prématurée.


Sous l’égide du


Question 2Les résultats sont les suivants :Ag HBs neg, Ac HBc pos, Ac HBs neg, Ac VHC pos

1 - Ce patient est vacciné contre l’hépatite B

2 - Il faut demander l’ADN du virus B

3 - Il faut demander l’ARN du virus C

4 - Il faut demander le génotype du virus C

5 - Le traitement envisagé (MTX / Anti TNF) est d’ores et déjà contre-indiqué


Sous l’égide du


Réponse Q2 : 2,3

• Les patients vaccinés contre le virus de l’hépatite B sont porteurs d’Ac anti-HBs isolés.• La présence d’Ac anti-HBc isolés est d’interprétation difficile, et impose la recherche de l’ADN du virus B pour ne pas méconnaître un porteur occulte répliquant.• Seule la présence de l’ARN du virus C signe le caractère actif de l’infection. En cas de négativité de l’ARN, les Ac VHC signent une infection ancienne guérie.• A ce stade, le génotype C n’est d’aucune utilité. Il n’a d’intérêt qu’au moment de la décision thérapeutique.• Le risque de réactivation virale sous traitement immunosuppresseur doit être envisagé, mais peut être contrôlé.


Sous l’égide du


Question 3Les résultats sont les suivants :ADN VHB indétectable, ARN VHC = 450 000 ui/l

1 - La biopsie du foie est indispensable pour apprécier l’atteinte hépatique

2 - La mesure de l’élasticité hépatique par fibroscan est une alternative validée à la biopsie

3 - La sensibilité des tests biologiques non invasifs, fibrotest et fibromètre, est supérieure à 90%, quelque soit le stade de fibrose

4 - Le traitement de l’hépatite C est un préalable au traitement de la PR

5 - On ne tiendra pas compte de la présence des Ac HBC lors de l’initiation du traitement immunosuppresseur


Sous l’égide du


Réponse Q3 : 2

• Selon les dernières recommandations 2009 de la Haute Autorité de Santé, une évaluation non invasive de la fibrose hépatique peut être demandée en première intention chez les patients porteurs d’une hépatite chronique C et jamais traités.

• La sensibilité de tous les tests non invasifs est inférieure à 60% pour les stades intermédiaires de fibrose (F2).

• Le traitement de l’hépatite C n’est pas un préalable, sauf en cas de forme grave (F3 ou F4).

• Même chez un porteur occulte non répliquant du virus B, un traitement préemptif de l’hépatite B doit précéder le traitement de la PR.


Sous l’égide du

Hépatites virales & PR : Commentaires

Rapport INVS 2004 : France métropolitaine, 18 – 80 ans

• Prévalence Ac VHC : 0.84% • Prévalence ARN VHC : 0.53%

• Prévalence Ag HBs : 0.65% • Prévalence Ac HBc : 7.3%


Sous l’égide du


Methotrexate et VHC

• Pas de modification virologique décrite

• Evaluer fibrose avant : biopsie, tests non invasifs

Attention si fibrose > F1

Nathan DM et al, J Gastroenterol Hepatol 2006 Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2006


Sous l’égide du


Anti-TNFα et VHC

Résultats préliminaires et limités

• Pas d’aggravation décrite• Monitorage transaminases ?• Monitorage charge virale ?• Evaluation fibrose avant et après traitement ?

Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003Parke FA et al, Arthritis Rheum 2004

Roux CH et al, Rheumatology 2006Bellisai F et al, Clin Rheumatol 2007

Cansu DU et al, J Rheumatol 2008


Sous l’égide du

Hépatites virales & PR :Commentaires

Anti-TNFα et VHC

• 24 patients, arthrite rhumatoïde, étude rétrospective

- 16 infliximab- 8 etanercept

• Monitoring virémie et transaminases - pas de modification suivi median 9 mois

(1-34)

Effect of tumour necrosis factor α antagonistson serum transaminases and viraemia in patients

with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infectionPeterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003


Sous l’égide du


Question 4

Dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur de PR avec présence d’Ac anti-HBC

1 - Un traitement anti-VHB peut être prescrit avant initiation du traitement immunosuppresseur

2 - Un traitement anti-VHB doit être prescrit en cas deréactivation virale B sous traitement

immunosuppresseur

3 - La surveillance de la charge virale VHB et destransaminases doit être trimestrielle

4 - Une réactivation virale B est possible après arrêt dutraitement immunosuppresseur


Sous l’égide du


Réponse Q4 : 1, 2, 3, 4

• Un traitement antiviral B par analogue nucléosidique ou nucléotidique peut être prescrit en préemptif, avant la réactivation, ou en curatif au moment de la réactivation.

• La surveillance doit être trimestrielle pendant toute la durée du traitement, mais également après l’arrêt de celui-ci, car il existe des hépatites de restauration immunitaire.


Sous l’égide du

Hépatites virales & PR : Commentaires VHB

• Fatal hepatic failure associated with HBV reactivationin a HBs antigen-negative patient with rheumatoidarthritis receiving low dose methotrexateGwak GJ et al, Clin Exp Rheumatol 2007

• Development of fulminant hepatitis B after thediscontinuation of low-dose methotrexate therapy in arheumatoid arthritis patientIto S et al, Arthritits Rheum 2001

• Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with HBVtreated for an adult onset Still’s diseaseMichel M et al, J Rheumatol 2003

• Porteur occulte• Réactivation virale• Effet cytopathogène

• Restauration immunitaire


Sous l’égide du

Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2004

Hépatites virales & PR : Commentaires VHB

Réactivation virale avec hépatite cytolytique, induite par MTXRégressive sous Lamivudine, permettant introduction anti-TNFα


Sous l’égide du Wendling D et al, Ann Rheum Dis 2005

Hépatites virales & PR :Commentaires VHB

Réactivation virale avec hépatite cytolytiqueinduite par anti-TNFα, regressive sous lamivudine


Sous l’égide du

Ac HCV + et ARN + : porteur chronique• évaluer fibrose• si > F1 : éviter methotrexate• pas d’arguments pour C.I Anti-TNF α

Hépatites virales & PR : VHC

• Traitement de référence- interféron pégylé- ribavirine- anti-protéases (à venir)

• Taux de succès- 40 à 80% en fonction génotype, charge virale, fibrose


Sous l’égide du

Avant tout traitement « à haut risque »methotrexate, leflunomide, corticoïdes fortes doses, anti-TNFα, rituximab

Recherche Ag HBS, Ac HBs, Ac HBc

si positif, ADN VHB et transaminases

Maladie active Maladie inactive

Traiter VHB avant prophylaxie / monitoring Analogues : lamivudine, tenofovir, entecavir

Hépatites virales & PR : VHB


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Mme. S 60 ans, a une polyarthrite rhumatoïde séronégative, anti-CCP-, érosive évoluant depuis 1 an.

Elle est traitée par methotrexate 15mg/ semaine et prednisone 3mg/j depuis 10 mois avec une bonne efficacité selon la patiente.

Le DAS28 est passé de 6,4 à 3,1 après 3 mois de méthotrexate mais lors de la décroissance de la cortisone à 4mg/j, elle a une réactivation de sa PR (NAG=3, NAD=3, EVA=45).

Dans ses antécédents, on retient une HTA traitée par amlodipine 10mg/j, une hypercholestérolémie traitée par sinvastatine et elle fait un régime pour essayer de perdre du poids car elle pèse 80kg pour 1,68 m.

Le bilan biologique de suivi montre :• VS à 30 mm • CRP à 8mg/l,

• ASAT= 21 UI/l • ALAT= 140 UI/l • GT 180 UI/l Sur le bilan réalisé avant l’introduction du methotrexate, les

sérologies des hépatites B et C étaient négatives.


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Question 1Vous devez interpréter ces anomalies biologiques hépatiques

1 - Le premier diagnostic à envisager est une consommation

excessive d’alcool

2 - Les statines peuvent être responsables d’une

augmentation des transaminases

3 - Les anomalies sont compatibles avec une stéatose

métabolique4 - Les anomalies sont compatibles avec une stéato-hépatitemétabolique5 - Les stéatopathies métaboliques peuvent évoluer versune cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Réponse Q1: 2,3,4,5

• Lors d’une consommation excessive d’alcool, les ASAT sont supérieures aux ALAT.

• Une cytolyse significative est décrite chez 1 à 2% des patientstraités par statines.

• Les anomalies biologiques hépatiques, augmentation des ALAT

et des GT ne permettent pas de différencier stéatose et

stéato-hépatite.

• Après 50 ans, une évolution cirrhogène est décrite chez 10% despatients avec stéato-hépatite.


Sous l’égide du

Stéatose & PR


Sous l’égide du

272 pts avec transaminasesélevées inexpliquées

Stéatose 26.8%NASH 32.7%

Fibrose > F1 27.4%

De Lédinghen V et al, J Hepatol 2006

Stéatose & PR


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Question 2

Les stéatopathies non alcooliques sont la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est défini par :

1 - Une obésité tronculaire

2 - Une hypertriglycéridémie

3 - Une hypercholestérolémie

4 - Une hypertension artérielle

5 - Une hyperglycémie


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Réponse Q2 : 1,2,4,5

• Obésité tronculaire (critère obligatoire) évaluée par périmètre abdominal

• Associée à au moins 2 des paramètres suivants- hypertriglycéridémie- diminution HDL-cholestérol- HTA- hyperglycémie

International Diabetes Federation 2005


Sous l’égide du

Stéatopathies non alcooliques

Métaboliques

Autres• Médicamenteuses

- corticoïdes, amiodarone, tamoxifène

• Pullulation microbienne

• Nutrition parentérale

• Dénutrition sévère


Sous l’égide du

Stéatopathies métaboliques

Définition histologique

Stéatose : habituellement macrovacuolaire

Stéato-hépatite : inflammationstéatoseinfiltrat PN neutrophilesballonisation hépatocytescorps de Malloryfibrose

Cirrhose, carcinome hépatocellulaire

Pseudo-alcoolique


Sous l’égide du


Contexte clinique et physio-pathologique

• Obésité viscérale• Insulinorésistance

• Syndrome métaboliqueobésité centrale = tour taille H ≥ 94cm, F ≥ 80cm

+ 2 parmi les 4 critères suivantstriglycérides ≥ 1.7 mmol/l (1.5g)HDL-cholestérol H < 1.03 mmol/l (0.4g)

F < 1.29 mmol/l (0.5g)pression artérielle ≥ 130/85glycémie ≥ 5.6 mmol/l (1g)


Sous l’égide du


Risque évolutif• Facteurs de risque de fibrose ?

Age > 50 ansIMC> 28HypertriglycéridémieALAT > 2N

• Après 10 ans d’évolution, risque de cirrhose ?Stéatose isolée : faibleStéato-hépatite

+ ballonisation : 20%+ fibrose et corps de Mallory : > 25%


Sous l’égide du


Risque évolutif : STEATOSE

Adams LA et coll, Gastroenterology 2005


Sous l’égide du


Risque évolutif : STEATO-HEPATITE

Sanyal AJ et coll, Hepatology 2006


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Question 3Quelles sont les affirmations exactes?

1 - Une hyperferritinémie peut être observée dans le cadre

des stéatopathies métaboliques

2 - La mesure de l’élasticité par fibroscan est un bon examen

non invasif chez ces patients

3 - Les douleurs de l’hypochondre droit sont constantes

chez ces patients4 - La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de 100%5 - La biopsie du foie est obligatoire chez tous les patients


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Réponse Q3 : 1

• Une élévation de la ferritine, avec saturation de la transferrinenormale peut être observée dans le cadre de l’hyperferritinémiedysmétabolique.• La méthode de référence pour évaluer la stéatose, l’inflammationet la fibrose reste la biopsie hépatique.• L’épaisseur de la paroi cutanée en cas de surpoids peut empêcherla réalisation du fibroscan.• La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de65% ; elle atteint 100% si la stéatose touche 33% des hépatocytes.

Saadeh S, Gastroenterology 2002


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Question 4Parmi les principes de la prise en charge des stéatopathiesmétaboliques :

1 - Les règles hygiéno-diététiques doivent être suiviesdans tous les cas2 - Aucune molécule n’a d’AMM pour prendre en chargespécifiquement l’atteinte hépatique liée au surpoids3 - Les glitazones sont les molécules les plus prometteuses4 - La présence d’une stéato-hépatite est une contre-indication à la prescription de statines5 - La transplantation hépatique est le traitement des formesgraves décompensées (cirrhose, hépatocarcinome)


Sous l’égide du

Stéatose & PR

Réponse 4 : 1,2,5

• La diminution de poids et l’exercice physique améliorent la sensibilité à l’insuline.• Les recommandations diététiques sont celles conseillées auxDiabétiques. • Les glitazones sont efficaces sur la baisse des transaminases,mais peuvent s’accompagner d’une prise de poids…• Dans une stéato-hépatite, il est normal d’avoir une élévationdes transaminases, qui n’expose pas à un sur-risque de toxicitédes statines.• La transplantation est le traitement de référence de toutes lesformes graves de maladies du foie.


Sous l’égide du


Traitement

• Mesures hygiénodiététiques

• Médicaments - metformine - fibrates - glitazones : rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®) - rimonabant (Acomplia®) - acide ursodesoxycholique

• Approche chirurgicale


Sous l’égide du


Traitement : METFORMINE

Bugianesi E, Am J Gastroenterol 2005

Metformine vs régime vs Vit En=55 n=27 n=28


Sous l’égide du


Traitement : PIOGLITAZONE

Lutchman G, Hepatology 2007


Sous l’égide du


Traitement : Ac. URSODESOXYCHOLIQUE

Ratziu V, EASL 2009

126 pts NASH histologique et ALAT > 50 ui/lUDCA 30 mg/kg/j versus placebo, 12 mois

UDCA Placebon=62 n=64

Δ ALAT - 28% - 2%ALAT N 25% 5%Δ GGT - 51% + 19%


Sous l’égide du


Traitement : chirurgie de l’obésité (bariatrique); « anneau »

Mathurin P, Gastroenterology 2006


Sous l’égide du

PR & Foie: il était une fois …

Une femme de 40 ans, sans antécédents, est adressée par son médecin généraliste pour une polyarthrite évoluant depuis 6 mois.

Elle est actuellement traitée par un anti-inflammatoire et un antalgique de niveau II dont elle ne peut se passer.

Elle évalue sa maladie à 20/100 avec une raideur matinale de 30 mn.A l’examen objectif, vous ne retrouvez qu’une petite synovite qui semble peu active mais sensible à la palpation aux MCP 2 et 3du côté droit.• DAS = 3.56 • VS à 20 mm • CRP à 9 mg/l • FR+ = 76UI/L • Anti-CCP > 250 UI/L • AAN=1/320

Le reste du bilan biologique est normal sauf un bilan hépatique perturbé avec :

• GT à 320 UI/l (Normal<50UI/l) • ASAT=30 UI/L (Normal<31UI/L) • ALAT=23UI/L (Normal<31UI/L)


Sous l’égide du

Question 1

Vous concluez à une PR mais que répondez vous

au médecin généraliste sur l’élévation des GT ?

1 - L’élévation des GT peut être liée au(x) traitement(s)

2 - Un bilan biologique complémentaire doit être réalisé

3 - Il n’y a pas de bilan biologique complémentaire à réaliser

4 - Il faut immédiatement arrêter les AINS et antalgiques

5 - La patiente est alcoolique, même si elle dénie toute prise de boissons alcoolisées


Sous l’égide du

Réponse Q1 : 1, 2

• L’élévation des GT doit faire rechercher une cholestase. Il faut donc compléter le bilan par un dosage :– des phosphatases alcalines– de la bilirubine totale et conjuguée

• L’élévation conjointe des GT et des PAL ≥2N signe la cholestase

• L’élévation de la bilirubine totale et conjuguée reflète une altération fonctionnelle de la sécrétion biliaire secondaire à la ductopénie (raréfaction des canaux biliaires) et à la nécrose « parcellaire de type biliaire »

• Les traitements hépatotoxiques peuvent induire une élévation des GT. Si le traitement n’est pas nécessaire, il sera arrêté.

• En cas d’intoxication alcoolique chronique, il existe souvent une macrocytose, une élévation des ASATLindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308


Sous l’égide du

Quel bilan complémentaire demandez-vous ?

1. - Anticorps anti-muscle strié

2. - Anticorps anti-mitochondries

3. - Anticorps anti-muscle lisse, LKM1

4. - Une échographie hépatique

5. - Un fibroscanner

Question 2


Sous l’égide du

Réponse Q2 : 2, 3 et 4

Les auto-anticorps dans la CBP

• Les AAM sont présents chez 95% des CBP– la présence ou l’absence de l’AAM est plus importante que le titre

• Anticorps anti-nucléaires et anti–muscle lisse– positifs dans 50% des CBP

• Association aux hépatites auto-immunes : dans 10 à 15% des cas (“Overlap syndrome”) – il faut rechercher les anticorps des hépatites auto-immunes

surtout en cas de cytolyse associée à une cholestase

Lindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308


Sous l’égide du

Réponse Q2 :Les anticorps observés dans la CBP

• Anticorps anti-mitochondries

Gros granules de forme irrégulière, concentrés dans la région périnucléaire, également présents dans le reste du cytoplasme, mais en moins grande quantité.

Cible : pyruvate deshydrogénase des mitochondries

• Anticorps anti membrane nucléaire anti-Gp210- leur recherche n’est pas réalisée en routine



Sous l’égide du

Réponse Q2 :Les hépatites auto-immunes

• Hépatite de type 1 caractérisée par :– la présence d’anticorps anti-muscle lisse sous la forme

d’anticorps anti-actine ou anti-SLA « Soluble Liver Antigen »

– le terrain : âge adulte

– une bonne réponse au traitement par corticostéroïdes et immuno-suppresseurs (azathioprine ou mycophenolate)

• Hépatite de type 2 caractérisée par :– la présence des anticorps dirigé contre le réticulum

endosplasmique (anticorps anti-liver microsome ou LKM et anticorps anti-liver cytosol)

– le terrain : survient exclusivement chez l’enfant, exceptionnellement après la puberté

– un pronostic plus sévère avec une moins bonne réponse aux corticostéroïdes et immunosuppresseurs


Sous l’égide du

Réponse Q2 :Imagerie & CBP

• En cas de cholestase : une imagerie est nécessaire– une échographie hépatique pour évaluer le caractère

homogène du foie et apprécier l’état des voies biliaires

• En cas de doute diagnostic, une cholangiographie est à envisager en privilégiant plutôt l’IRM que la cholangiographie par voie endoscopique pour éliminer une autre pathologie des voies biliaires

• Le fibroscan qui évalue le degré de fibrose est en cours d’évaluation pour le suivi



Sous l’égide du

Algorithme diagnostic de la CBP

Elévation desphosphatases alcalines

Exclure les autres causes d’hépatopathie

(alcool, médicaments)

Imagerie du foie pour exclure une obstruction biliaire

AAM*, AAN, AAML

Biopsie hépatique à considérer si

transaminases>5N ou AAM ?

AAM : anticorps anti-mitochondriesAAN : anticorps anti-nucléairesAAML : anticorps anti-muscle lisse



Sous l’égide du

Question 3Le bilan biologique montre : • PAL = 280UI/L • BT et BC normales • AAN = 1:320• Anti-mitochondries positifs• Anti-muscle lisse et LKM1 négatifsL’échographie conclue à un foie de taille normal, homogène.

Quelles sont les réponses que vous donnerez à son médecingénéraliste ?

1 - Elle a une cirrhose biliaire primitive asymptomatique associée à une PR

2 - Elle a une hépatite auto-immune3 - Il ne faut pas introduire de traitement de fond sans

biopsie hépatique4 - Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR

(sulfasalazine ou methotrexate)5 - Une surveillance rapprochée du bilan hépatique sera

proposée


Sous l’égide du

Réponse Q3 : 1, 4 et 5

• Le bilan immunologique est caractéristique d’une CBP.

• La biopsie hépatique n’est pas nécessaire car transaminases normales et AAM positifs.

• Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) en privilégiant le moins hépatotoxique : ici sulfasalazine chez cette patiente avec une activité modérée.Si introduction du methotrexate, débuter avec la posologie la plus basse.Pour le leflunomide : risque hépatotoxique le plus élevé et pas de véritable antagoniste.

• Une surveillance rapprochée du bilan hépatique : ASAT et ALAT, PAL, GT, bilirubinémie, taux des Ig, en particulier IgM.


Sous l’égide du

Question 4

Quelles sont les autres maladies auto-immunessouvent associées à la CBP ?

1 - Syndrome de Sjögren

2 - Maladie de Wegener

3 - Polymyosite

4 - Myasthénie

5 - Sclérodermie systémique


Sous l’égide du

Réponse Q4 : 1 et 5

Talwalkar JA. Lancet 2003; 362:53-61

Manifestations extra hépatiques Prévalence (%)

Syndrome de Sjögren 75

Acidose tubulaire rénale 50

Calculs biliaires 30

Arthrite 20

Maladie thyroïdienne 15

Sclérodermie systémique 15

Phénomène de Raynaud 10

Sclérodermie systémique localisée 5


Sous l’égide du

Question 5

Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) quipourra(ient) améliorer le pronostic hépatique decette patiente ?

1 - Cholestyramine

2 - Azathioprine

3 - Acide ursodesoxycholique

4 - Anti-Histaminique de type 2 (H2)

5 - Propanolol


Sous l’égide du

Réponse Q5 : 3• Environ 50% des malades, normalise complètement ou

quasi complètement la biologie hépatique • Dans 25 % des cas : les phosphatases alcalines sont

inférieures à 2X la limite supérieure de la normale, transaminases normales ou faiblement élevées

Angulo P. J Hepatol. 1999;30:830-5

Dose faible (5-7mg/kg/j)

Dose standard (13-15mg/kg/j)

Dose élevée (23-25mg/kg/j)

Mois


Sous l’égide du

Réponse Q5 :Traitements de la CBP

Ursolvan (13-15mg/kg/j)

Prurit• Cholestyramine

• Anti-histaminique• Rifampycine

• Naloxone/ naltrexone• Sertraline

Ostéopénie/ostéoporose

• Calcum+VitD• ±Bisphophonate

Syndrome sec• Traitements du SS



Sous l’égide du

Question 6Vous avez réalisé des infiltrations locales de corticoïdeset initié du methotrexate 10 mg/ semaine avec de laspéciafoldine et de l’ursolvan.A la 6ème semaine : • DAS28 = 2,4Le bilan hépatique de contrôle montre :

• GT à 120 UI/l (Normal<50UI/l) • PAL=130UI/L• ALAT=220 UI/L (Normal<31UI/L) • ASAT=180 UI

Que dites-vous à votre patient lors de sa consultation ?

1 - Poursuivre le methotrexate à la même posologie

2 - Augmenter la posologie de spéciafoldine

3 - Arrêter le methotrexate

4 - Diminuer la posologie de methotrexate à 7,5 mg/semaine

5 - Qu’une biopsie hépatique sera à envisager


Sous l’égide du

Réponse Q6 : 3 et 5

– Arrêt du methotrexate car transaminases > 5N

– Intérêt de la biopsie hépatique pour : préciser le diagnostic étiologique (« overlap

syndrome») évaluer le pronostic (fibrose) préciser les possibilités thérapeutiques

– En cas de cytolyse sévère au methotrexate :la lederfoline (folinate de calcium) sera utiliséeIV 25 – 50 mg par 4-6 h

– Relais per os 15 mg x 4 / j 5-7 jours

Documents

Avec le soutien institutionnel de Sous légide du Polyarthrite Rhumatoïde & Foie Pr Georges-Philippe Pageaux Service dHépato-Gastro-Entérologie et Transplantation