Manuel Velasco, Editor Volumen 35, Número 4, 2016

ISSN 0798-0264Depósito Legal pp. 198202DF62

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La Número 1 entre las revistas

biomédicas en Venezuela

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Contenido

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Volumen 35, Número 4, 2016 ISSN 0798-0264

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Efecto del β-glucano de avena sobre el índice glicémico y carga glicémica de un suplemento nutricional edulcorado con sucralosa en adultos sanos: Un ensayo clínico aleatorizado

Effect of oat β-glucan on glycemic index and glycemic load of a nutritional supplement sweetened with sucralose in healthy adults: A randomized clinical trial

Lissé Angarita Dávila, Diana Rojas Gómez, José López-Miranda, Karla Parra, María Uzcátegui, Daniel Aparicio, Virginia Céspedes, Robys González, Rendy Chaparro, Mabel Garrido, María Cristina Escobar, Paula Carrasco, Samuel Durán, Michelle Angarita, Nadia Reina, Sandra Wilches-Duran, Modesto Graterol-Rivas, José Chacón, Marco Cerda, Julio Contreras-Velasquez, Valmore Bermúdez.

Nuevos enfoques moleculares en la regulación de la adipogénesis. El papel de la Conexina 43

New molecular approaches in adipogenesis regulation: The Conexin 43 Role

Diana Marcela Rojas-Gomez, Lisse Angarita Davila, Maria Alejandra Cohen-Massabo, Marcela Giacometto, Joselyn Rojas, Sandra Wilches-Duran, Modesto Graterol-Rivas, Marco Cerda, Julio Contreras-Velasquez, Rosemily Graterol-Silva, Maritza Torres, Rina Ortiz, Wilson Siguencia, Jorge Enrique Gonzalez-Casanova.

Mast cell activation disease associated with autoimmune thyroid disease: case report and review of literatureJoselyn Rojas, María José Calvo Delgado, Carmen Chávez, Mervin Chávez-Castillo, Lidia Mejía, Juan Salazar, Luis Olivar, Modesto Graterol-Rivas, Sandra Wilches-Duran, Julio Contreras-Velásquez, Rosemily Graterol-Silva, Valmore Bermúdez.

Comparación del efecto de la fibra sobre el índice glicémico y carga glicémica en distintos tipos de panComparison of fiber effect on glycemic index and glycemic load in differents types of breadLissé Angarita Dávila, Ma Cristina Escobar, Mabel Garrido, Paula Carrasco, José López-Miranda, Daniel Aparicio, Virginia Céspedes, Robys González, Rendy Chaparro, Michelle Angarita, Sandra Wilches-Duran, Modesto Graterol-Rivas, José Chacón, Marco Cerda, Julio Contreras-Velasquez, Nadia Reina,Valmore Bermúdez.

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Historia de la revista: AVFT nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezue-la y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológi-ca básica y clínica de nuestro país y Amé-rica Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, tam-bién se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las So-ciedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médi-co Latinoamericano y luego AVFT fue se-leccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revis-tas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científi-cas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos y clínicos por su arbitra-je, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Me-dica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicio-nalmente ha publicado las reuniones anua-les de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experi-mental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país.PeriodicidadTrimestral

Título abreviado: AVFTIndices y Bases de Datos:AVFT está incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud:REDALYC (Red de Revistas Científicas de Améri-ca Latina, el Caribe, España y Portugal)ELSEVIER - Scopus de Excerpta MedicaSCIELO (Scientific Electronic Library Online)BIREME (Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud)LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal)Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México)LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud)LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud)PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamerica-nas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología)SABER - UCVEBSCO PublishingPROQUESTCLACALIA (Conocimiento Latinoamericano y Ca-ribeño de Libre Acceso)CopyrightSociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe.PatrocinadoresEsta revista se financia gracias a los apor-tes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Con-sejo de Desarrollo Científico y Humanísti-co de la UCV (CDCH).Editor en JefeDr. Manuel VelascoEditor EjecutivoDr. César ContrerasEditores AsociadosDr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez ValmoreDr. Cano Clímaco Dr. Contreras FreddyDr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité EditorialAbadi Isaac (Venezuela)Acquatella Harry (Venezuela)Alcocer Luís (Méjico)Alfieri Anita (Venezuela)Álvarez De Mont Soto Melchor (España)

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Instrucciones a los AutoresAlcance y política editorialLa revista AVFT es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición se-mestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial.Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un Editor-Director, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los ma-nuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y de-ben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manus-crito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean recha-zados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores. Forma de preparación de los manuscritosPara la publicación de trabajos científicos en la revista AVFT, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Inter-nal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instruc-ciones siguientes:1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco,

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menzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma.

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c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo.d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas

o aclaratorias en relación con el manuscrito.e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medica-

mentos o todo el conjunto.f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés,

cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resulta-dos (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusio-nes.Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identifi-

car como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexa-dores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publi-carse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible.

5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión.

6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

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9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener sufi-ciente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que supe-ren el número de cuatro.Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografia-das a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyen-do copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simul-táneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista.avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presenta-ción del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido apro-bados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas.

11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor.

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15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista.

16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organi-zación Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están dis-ponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

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Efecto del β-glucano de avena sobre el índice glicémico y carga glicémica de un suplemento nutricional edulcorado con sucralosa en adultos sanos: Un ensayo clínico aleatorizado

Resumen

Lissé Angarita Dávila, MgSc, PhD1, Diana Rojas Gómez, MgSc, MgSc, PhD2, José López-Miranda, MD, PhD3, Karla Parra, MgSc3, María Uzcátegui ND3, Daniel Aparicio, MD, MgSc3, Virginia Céspedes MD, MgSc7, Robys González, MD3, Rendy Chaparro, MD3, Mabel Garrido MgSc, MgSc1, María Cristina Escobar MgSc1, Paula Carrasco MgSc1, Samuel Durán MgSc, PhD5, Michelle Angarita, ND3, Nadia Reina, MgSc, PhD3, Sandra Wilches-Duran, MgSc6, Modesto Graterol-Rivas, MgSc, PhD6, José Chacón, MgSc, MgSc, PhD6, Marco Cerda, MgSc6, Julio Contreras-Velasquez, MgSc6, Valmore Bermúdez, MD, MPH, MgSc, PhD3

1Carrera de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Andres Bello, Sede Concepción, Talcahuano, Chile. 2Escuela de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Andres Bello, Santiago, Chile. 3Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia – Venezuela. 4Lipid and Atherosclerosis Unit, Department of Medicine, Carlos III Institute of Health, IMIBIC/ Reina Sofia University Hospital. University of Córdoba and CIBER Obesity and Nutrition Physiopathology (CIBEROBN). Córdoba, Spain.5Escuela de Nutrición y Dietética, Universidad San Sebastián, Santiago, Chile. 6Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia.7Servicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España.Título corto: β-glucanos de avena, índice glicémico y carga glicémicaAutor de correspondencia: Lissé Chiquinquirá Angarita Dávila, MgSc, PhD. Carrera de Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina. Universidad Andres Bello Sede Concepción, Autopista Concepción-Talcahuano 7100 Concepción-Talcahuano, Talcahuano, Chile.041-266 2435 anexo 2312. Chile. e-mail: lisse.angarita@unab.cl

Effect of oat β-glucan on glycemic index and glycemic load of a nutritional supplement sweetened with sucralose in healthy adults: A randomized clinical trial

Abstract

Las propiedades hipoglicemiantes del β-glucano de avena son de interés para la industria alimentaria y el área clínica, por sus potenciales beneficios sobre la salud al disminuir la respuesta glicémica, el nivel sérico de lipoproteínas de baja densidad y el índice glicémico de los alimentos. Existen su-plementos nutricionales específicos para diabéticos edulco-rados con sucralosa cuyo índice glicémico y carga glicémi-ca aún no han sido establecidos. El efecto del β-glucano de avena sobre el índice glicémico y carga glicémica de un su-plemento nutricional edulcorado con sucralosa, fue determi-nado en 13 adultos sanos (6 hombres y 7 mujeres), quienes consumieron aleatoriamente 4 alimentos en días distintos, de 50 g de carbohidratos cada uno: suplemento nutricional para diabéticos (FN), suplemento nutricional con β-glucano (FN-β), y como productos de referencia: solución glucosada (SG) y pan blanco (PB). Se midió glicemia en ayunas y post- pran-dial a los tiempos 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min. El área bajo la curva de glicemia resultó más baja para ambas fórmulas (FN) 12697±993, (FN-β) 11584 ±1171, que para los produc-tos de referencia:(SG) 13900±1245, y (PB) 13267 ± 1557. Los valores de índice glicémico (FN) 67,02 ± 5,69, así como la carga glicémica resultaron intermedios y más bajos para el suplemento con β-glucano incorporado (FN –β) 59,8 ± 6,2; sin diferencias en la concentración de insulina, sugiriendo que la adición del β-glucano derivado de la avena reduce la velocidad de absorción intestinal de la glucosa, efecto que podría estudiarse en diabéticos.

Palabras Clave: β-glucanos de avena, índice glicémico, car-ga glicémica, sucralosa

The hypoglycemic properties of oat β-glucan is of interest for the food industry and clinical area, for potencial health benefits by reducing glycemic response, serum low-density lipoprotein cholesterol, and glycemic index of meals. There are specific nutritional supplements for diabetics sweetened with sucralose whose glycemic index and glycemic load has not been established. Effect of oat β-glucan on glycemic index and glycemic load of a nutritional supplement sweet-ened with sucralose in healthy adults was determined in 13 healthy subjects (6 men and 7 women) old that consumed randomly 4 meals of 50 g of carbohydrates each in different days: a nutritional supplement for diabetics (FN), the nutri-tional supplement with β-glucan incorporated (FN-β) and two reference food, glucose solution (SG) and white bread (PB). Fasting and postprandial glycemia was measured at times 15, 30, 45, 60, 90 and 120 min. The area under the glycemia curve was lower for both formulas (FN) 12697±993, (FN-β) 11584 ±1171 than for reference products (SG) 13900±1245, y (PB) 13267 ± 1557. The values of glycemic index (GI) (FN) 67, 02 ± 5,69 and glycemic load were intermediate and more lower for the supplement with β-glucan incorporated (FN –β) 59, 8 ± 6,2, with no difference of insulin concentration . Sug-gesting that the addition of oat-derived β-glucan reduces the rate of intestinal absorption of glucose. This effect should be studied in diabetic.

Keys Words: oat β-glucan, glycemic index, glycemic load, sucralose

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Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad multi-factorial, la cual involucra diversos factores, desde genéticos hasta ambientales1. Su prevalencia se ha incrementado en las últimas décadas, con una proyección de 642 millones en 2040; de los cuales 48,8 millones habitarían en Centro y Sur-américa2. En Venezuela el 7,7% representa a los pacientes con DM2 y el 11,2% a sujetos con pre-diabetes3.

En conjunto con la farmacoterapia, el tratamiento para los pacientes con DM2 está enfocado principalmente en los cambios del estilo de vida, destacando a la nutrición como uno de los pilares fundamentales sobre el control glicémico4. Diversos estudios en pacientes con esta patología han re-portado efectos positivos especialmente de la fibra sobre la homeostasis de la glucosa; similares resultados se han ob-servado en sujetos con hipertensión arterial (HTA), obesidad e hiperlipidemia5.

En un meta-análisis de carácter prospectivo se ha demostra-do específicamente que la ingesta de fibra dietaria derivada de cereales se encuentra inversamente relacionada al ries-go de desarrollar DM26. Debido a este efecto protector, se han indagado entre los diversos tipos de fibra destacando específicamente a los β-glucanos; polisacáridos formados por residuos de glucosa unidos por enlaces β7. Estos cons-tituyen parte de la pared celular de hongos, levaduras, ave-na, cebada, así como de bacterias8. Los productos naturales que contienen β-glucanos se han utilizado durante miles de años para los beneficios de la salud humana sin embargo se han identificado como componentes activos recientemente7. Diversos ensayos de intervención con alimentos fuente han reportado el potencial que tienen estos en el tratamiento de la DM y de enfermedades cardiovasculares9.

El β-glucano de la avena es capaz de reducir la respuesta glicémica y el nivel sérico de lipoproteínas de baja densidad, así como la disminución del apetito10. Reduce el índice glicé-mico de las comidas e influye de manera beneficiosa en el metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 y síndrome metabólico (SM), así como en sujetos sanos11. De igual ma-nera afecta la digestibilidad del almidón in vitro, evidencián-dose que al aumentar la viscosidad del β-glucano es reduci-da la digestibilidad del almidón, este efecto se correlaciona con la bioactividad de este componente en la disminución de las respuestas glicémicas, con una relación inversamente proporcional sobre estas12.

En la actualidad la industria alimentaria ha creado cierta cantidad de fórmulas nutricionales de alimentación enteral o suplementos nutricionales específicos para pacientes con DM. Diversos estudios han reportado menores áreas bajo la curva posterior a la ingesta de estas fórmulas, las cuales contienen distintos tipos de fibra y edulcorantes artificiales dentro de su composición; siendo la sucralosa uno de ellos. Investigaciones han evidenciado que los edulcorantes artifi-ciales a pesar de no ser absorbidos a nivel intestinal pudie-ran inducir la secreción de insulina pancreática a través del

sistema nervioso central (SNC) posterior a la degustación del sabor dulce del alimento, sin embargo, son necesarios mayor cantidad de estudios en humanos13.

Los valores de este indicador así como de la carga glicémica de diversos productos alimenticios se han publicado en una tabla internacional elaborada por Atkinson con múltiples es-tudios a nivel mundial14. Aunque estas fórmulas nutricionales líquidas se utilizan con frecuencia, su índice glicémico (IG) no se ha estudiado en detalle15. Dada la relación de de fibra soluble/ β-glucano que contiene la avena, y considerando que es uno de los rubros de interés reciente para la industria alimentaria, los objetivos del presente estudio se centraron en determinar el efecto del β-glucano de avena, sobre el ín-dice glicémico y la carga glicémica de un suplemento nutri-cional edulcorado con sucralosa; generando así alternativas en el diseño de productos específicos para consumidores diabéticos.

Materiales y métodos

Sujetos: Se seleccionaron 13 sujetos sanos voluntarios (6 hombres y 7 mujeres), con edades comprendidas entre los 17 y 25 años; que asistieron a la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, a quienes se les realizó una historia médica y nutricio-nal. Los sujetos cumplieron los criterios de inclusión, es decir, estado nutricional normal (Índice de Masa Corporal (IMC) nor-mal, oscilando entre 18.4 a 24.9 Kg/mt2 según los parámetros de la Organización Mundial de la Salud (OMS)16, ausencia de enfermedades crónicas o historia familiar de Diabetes Mellitus, sin tratamiento médico por prescripción y con valores bioquí-micos normales. Inicialmente la muestra del protocolo, corres-pondía a 16 sujetos de un total de 43 voluntarios para selec-ción, de los cuales 3 no completaron el estudio: 1 de ellos no fue incluido por recibir antibióticos, el segundo por tratamiento con anticonceptivos, y un tercero fue excluído por ausencia durante dos sesiones no consecutivas.

Todos los datos antropométricos fueron determinados en ayunas, usando ropa ligera y sin calzado. Se excluyeron aquellos sujetos que presentaron valores de glicemia basal por encima de 100 mg/dl. Para la medición de datos antro-pométricos se utilizó una báscula de bioimpedancia eléctrica Tanita UM-018 Digital Scales (Tokio, Japón). La altura se mi-dió utilizando un estadiómetro modelo SECA 26SM 200 cm (Hamburgo, Alemania). La media (± DE) de la edad, peso, estatura, IMC y circunferencia abdominal de los sujetos fue de 28 años (± 1,5); 61,06 Kg (± 9,0); 165,7 (± 10,6) cm; 23,02 cm (± 1,5) y 89 cm (± 4,5) respectivamente. La media ± (DE) de insulina, fue de 11,5(± 4,0) e índice de homa es de 1,5(± 0,94). En los valores de glicemia, colesterol y triglicéridos se observó una media (± DE) de 85,36 (± 7,2); 165,7(± 24,05); y 61,06 (± 22,89) respectivamente. El número de participantes de éste estudio proporciona un grado razonable de precisión para alcanzar el propósito de determinar el índice glicémico

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de los suplementos nutricionales17; considerando que los au-tores de las tablas internacionales de valores para IG y carga glicémica recomiendan un total de 8 a 10 sujetos15,17.

Diseño del Estudio:Se realizó un estudio experimental de tipo aleatorizado, controlado, cruzado y doble ciego. Todos los sujetos fueron sometidos aleatoriamente a 4 pruebas de consumo, 1 para cada alimento de referencia (solución glucosada y pan blan-co), y 1 (para cada suplemento nutricional, con y sin fibra in-corporada), con un intervalo de 4 a 7 días entre cada prueba, en distintas secuencias.

El número de repeticiones de cada sesión fue realizado en cada sujeto de acuerdo con las consideraciones metodoló-gicas para el protocolo de índice glicémico publicadas en el 200917. Todos los participantes leyeron y aceptaron firmar el consentimiento informado del proyecto de investigación. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Centro de Investigaciones Endocrino- metabólicas “Dr. Félix Gómez”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, y considerando la Declaración de Hensilki18

Los participantes acudieron al laboratorio en ayuno de 10 ho-ras a las 7:00 a.m. durante 6 días distintos. Se tomaron mues-tras de sangre (0.5 ml) de forma capilar por duplicado. Inme-diatamente de tomadas las muestras básales, al sujeto se le dio a consumir en un período estandarizado no superior a los 15 min, el suplemento nutricional asignado aleatoriamente, o el producto de referencia, junto con 250 ml de agua. Posterior-mente, se obtuvieron muestras de sangre capilar a los tiempos 15, 30, 45, 60, 90, y 120 min, para la medición de glucosa. Du-rante el período de prueba, los sujetos estaban cómodamente sentados en una sala, en un ambiente tranquilo.

Prueba de Alimentos: A cada sujeto se le realizó un recordatorio de 72 horas, por un profesional de la nutrición para tener la seguridad de los alimentos ingeridos los 2 días previos de cada prueba; de igual forma se les suministró recomendaciones nutricionales básicas, y un menú tipo para que mantuvieran una alimenta-ción normal y balanceada. Sólo se les permitió ingerir agua durante el ayuno, ningún alimento con cafeína, leguminosas, ni bebidas alcohólicas. En relación a la actividad física, a cada sujeto se le indicó que no realizara una rutina de ejerci-cio específica durante el período del estudio, y se le solicitó que los días correspondientes a cada prueba, acudieran al laboratorio sin haber realizado esfuerzo físico previo.

Suplementos nutricionales: El producto evaluado es una fórmula nutricional enteral de-nominada Enterex Diabetic®, Victus, C.A, la cual es una fór-mula de presentación líquida, con ingredientes como malto-dextrina, caseinato de sodio, aceite de cártamo, caseinato de calcio, fibra de soya, goma arábica, goma guar, aceite de canola, vitaminas y minerales. El tamaño de ración corres-ponde 237 ml; con un aporte calórico de 220 kcal, 11,02 g de proteínas, 8 g de grasas totales, 29,08 g de carbohidratos

disponibles, de los cuales 1,8 g corresponde a fibra dietética y 1,0 a fructooligosacáridos (2,8 g). El volumen final utilizado fue 408 ml de la fórmula para la obtención de 50 g de CHO en cada caso. Para los productos de referencia, se utilizó 125 ml de solución glucosada Glicolab® con un aporte de 50 g de hidratos de carbono y de 220 kcal, y 95,83 g de pan blanco Holsum® aportando 236 Kcal y 50 g de hidratos de carbo-no disponibles. Se utilizó una cantidad de β-glucanos de 1,7 g derivados de 32 g de avena en hojuelas de grano entero (Quaker®) con un aporte de fibra total de 3,4 g y 125 Kcal. La concentración de fibra resultante del suplemento experimen-tal (FN-β) fue de 2 g/100 ml, (8,2 g/50 g CHO), considerando la cantidad de fibra original del producto (FN) 1,1 g/100 ml.

Análisis de las Muestras: A todos los pacientes se les tomó muestra de sangre en ayu-nas a partir de las 7:00 a.m. después de un ayuno nocturno de 12 horas para las determinaciones iniciales de glucosa, insulina y perfil lipídico, posteriormente de haber desayuna-do, se tomó una nueva muestra post-prandial (2 horas des-pués) para determinar glucosa e insulina.

Estas determinaciones se hicieron con el fin de evaluar los parámetros bioquímicos de inclusión de los sujetos. La glice-mia y el perfil lipídico fue cuantificado a través de métodos enzimáticos (Human GMBH, Germany), los mismos inclu-yen: colesterol total (mg/dl), colesterol- HDL (mg/dl) y triacil-glicéridos (mg/dl). El colesterol-LDL (mg/dl), colesterol VLDL (mg/dl) fue determinado por la fórmula de Friedewald y el HDL-no colesterol fue calculado por la adición de LDL-c y el VLDL-c. La insulina se midió con el método de radio inmuno-análisis utilizando un kit comercial (DRG); los coeficientes de variación intra e interensayo para el método fueron de 5,1% y 7,1%, respectivamente, con una sensibilidad de 1,2 LtIU/ml.

Las muestras de glicemia capilar fueron determinadas a los tiempos 0 y 15, 30,45, 60, 90, y 120 min, posterior a la inges-ta de los alimentos, con glucómetros de Marca Optium Xce-ed, ofrecidos por Abbott, y cintas reactivas denominadas Me-disense Optium, cuya composición posee la enzima Glucosa Deshidrogenasa (Microbial)>0.03 U, con una fluctuación no más del 3.8% al 5.2%y un margen de ensayo de 20-500 mg/dl de glucosa.

Cálculo del Índice Glicémico:Los valores de las áreas bajo la curva se utilizan para calcu-lar el IG por medio de la siguiente ecuación:IG= Valor del AUC del alimento prueba x 100 Valor del AUC del alimento de Referencia

Donde IG es el índice glicémico y AUC es el área bajo la cur-va. El IG es expresado como porcentaje17. El valor encontra-do se dividió entre 1,4 para reportar los resultados tomando como base la glucosa17. Los valores se clasificaron en IG bajo (≤55), intermedio (55-69) y alto (≥70).9 La carga glicémi-ca (CG) representó una medida derivada del IG del alimento en estudio y fue calculada con la siguiente fórmula:CG = IG x CHO por porción de alimento/100 17.

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Fue utilizado el valor de 29,08 g de CHO para la fórmula (FE) y 32 g de CHO para el grupo de (FE-β) con el agregado de fibra. Los valores resultantes han sido categorizados en CG alta >20, CG media 11-19 y CG baja <10.9.

Incremento del Área bajo la curva:La respuesta glicémica postprandial fue evaluada como área de incremento bajo la curva (IAUC) a las 2 hrs. El método empleado es el recomendado para la realización de este tipo de análisis17. El IAUC se calculó geométricamente utilizando el método trapezoidal, y en este caso las áreas que caen bajo el valor de glicemia de ayuno no son consideradas. La IAUC para glucosa y para las fórmulas fueron evaluadas in-dividualmente para cada día de medición. Así se obtuvieron 2 IAUC para cada suplemento polimérico, 1 para cada alimen-to de referencia (pan y solución glucosada). Para el cálculo de las IAUC, se utilizó el programa NCSS 2009.

Análisis Estadístico:Se empleó la prueba U de Mann-Whitney para evaluar la pre-sencia de diferencias en las variables antropométricas y bio-químicas según sexo, considerándose significativo un valor de p<0,05. De igual forma, se empleó la citada prueba para conocer las diferencias en el área bajo la curva, el índice glicémico y la carga glicémica entre los diferentes grupos de

tratamiento. Se utilizó la prueba ANOVA para medidas repeti-das con prueba post hoc de Tukey al comparar las curvas de glicemia entre cada tratamiento a lo largo de cada minuto de corte preestablecido, previa comprobación de la normalidad en la distribución de los datos a través de la prueba de Kol-mogorov Smirnov. Los resultados fueron expresados como la media ± DE. Todos los análisis comparativos se hicieron con el software SPSS Statistics 17.0.

Resultados

Respuesta Glicémica:Los resultados de las concentraciones de glucosa en sangre capilar de los alimentos en estudio fueron expresados como la media ± DE y se muestran en la figura 1. No se encontra-ron diferencias estadísticas en las concentraciones de glice-mia basales para ninguno de los tratamientos. La concen-tración máxima de glucosa o el pico máximo, se produjo 45 min después del consumo de las dos fórmulas, en tanto que para el pan blanco y para la solución glucosada, se produjo al minuto 30.

Posterior a la ingesta de ambos productos, comenzaron a disminuir las concentraciones de glucosa en el minuto 60,

Figura 1. Respuesta glicémica a 50 g de carbohidratos disponibles en el suplemento nutricional Enterex Diabetic®, Enterex Diabetic ®con β-glucano, solución glucosada y pan blanco en todos los sujetos

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con una ligera alza en el minuto 90 luego del consumo de la fórmula (FN); a diferencia del producto con la incorpora-ción de β-glucano (FN-β).A los 30 min, la glicemia capilar fue menor tras la ingesta de ambas bebidas que para la so-lución glucosada con una diferencia de P ≤ 0,001. Las con-centraciones máximas de glucosa entre los dos suplementos al producirse el pico glicémico posterior al consumo de FN-β fue de 104,61 mg/dl y FN 125,15 mg/dl, resultando una res-puesta glicémica más baja para el producto polimérico con β-glucano incorporado.

Incremento del área bajo la curva de glucosa e índice glicémico:

Como es esperable, el incremento del área bajo la curva de los productos enterales fue significativamente menor que los alimentos de referencia, con una diferencia entre FN-β y SG de (p<0.001) y una diferencia de (p=0,007) con pan blanco. La diferencia en el (IAUC) entre ambas fórmulas fue de (p= 0,032). La media y (DE) del índice glicémico y la carga gli-cémica de todos los tratamientos se expresan en la tabla 2.

Figura 2. Respuesta glicémica a 50 g de carbohidratos disponibles en el suplemento nutricional Enterex Diabetic®, Enterex Diabetic ®con β-glucano, solución glucosada y pan blanco en hombres

Figura 3: Respuesta glicémica a 50 g de carbohidratos disponibles en el suplemento nutricional Enterex Diabetic®, Enterex Diabetic ®con β-glucano, solución glucosada y pan blanco en mujeres

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Tabla 1. Comparación del área bajo la curva en todos los tratamientos

Área bajo la curva(mg/dL/min)SG PB FN FNβ

Media 13900 13267 12697 11584Mínimo 11970 11441 11178 10236

Máximo 16245 16657 15007 14726

DE 1245 1557 993 1171Solución glucosada (SG), Pan Blanco (PB), Enterex Diabetic® (FN), Enterex Diabetic con fibra (FNβ). Se encontraron diferencias significativas entre FNβ vs. SG (p<0.001), FNβ vs. PB (p=0,007) y FNβ vs. FN (p= 0,032)

Tabla 2. Comparación del índice glicémico y carga glicémica según el tipo de tratamiento.

IGTamaño

de la Porción

CHO disponibles(g) CG/Glucosa

Glucosaα(FN) 67,02 ± 5,69 237 ml 29 g 19,49 ± 1,66(FNβ) 59,8 ± 6,26 237 ml 32 g 18,8 ± 3,04

Pan Blancoα(FN) 70,45 ± 6,57 237 ml 29 g 20,39 ± 1,91(FNβ) 62,9 ± 7,32 237ml 32 g 19,8 ± 3,55

Solución glucosada (SG), Pan Blanco (PB), Enterex Diabetic® (FN), Enterex Diabetic con fibra (FNβ), Índice glicémico (IG), Carga glicémica (CG).* Letras distintas indican diferencias significativas. Se encontraron diferencias significativas entre FN vs. FNβ (α=p<0,05).

Tabla 3. Valores de insulina plasmática basal y posterior a la ingesta de los tratamientos

Valores de insulina plasmática (Ul/ml)SG PB FN FNβ

MEDIA MEDIA MEDIA MEDIA

Insulina basal 13,1 ± 5,3 12,1 ± 3,5 10,4 ± 4,2 12,2 ± 4,1

Insulina post-prandial 15,8 ± 11,3 26,2 ± 21,1 22,5 ± 8,6 21,2 ± 5,9

Solución glucosada (SG), Pan Blanco (PB), Enterex Diabetic® (FN), Enterex Diabetic con fibra (FNβ). No existieron diferencias estadísticas por tratamiento, ni por grupo.

Discusión

Los resultados de este estudio confirman que la respuesta glicémica post-prandrial en sujetos sanos fue más disminui-do y favorable, como era de esperarse, posterior a la ingesta de ambos suplementos nutricionales, en relación a los pro-ductos de referencia (PB) y (SG), de igual forma, se encon-traron medias menores de IAUC en el perfil glicémico tras la ingesta de (FN) y (FN-β) al compararlo con la curva glicémica de los productos estándar. Al comparar el índice glicémico de ambos productos, resultaron en valores intermedios y más bajos que el índice glicémico del pan blanco reportado en la tabla internacional de valores de índice glicémico (80-96) en 200815. Sin embargo, no se apreciaron diferencias signi-ficativas en las concentraciones de insulina plasmática en el minuto 120 posterior a la ingesta de ambas fórmulas. Con

respecto a la carga glicémica en los dos suplementos, estas resultaron intermedias, y ligeramente más disminuída en el suplemento con β- glucano incorporado, aunque sin diferen-cias significativas.

En la actualidad diversas investigaciones aprueban los efec-tos beneficiosos del tipo de fibra β-glucano sobre la respues-ta glicémica e insulínica en individuos con DM2. Una revisión realizada por Andrade y col19, determinó la efectividad de este tipo de fibra en la reducción de los niveles de glicemia en pacientes con cáncer de pulmón18. Los β-glucanos pue-den considerarse sustancias eficaces para mejorar el control glicémico y lipídico en individuos con DM tipo 25. De 10 es-tudios recuperados, 9 reportaron beneficios metabólicos. El único estudio que informó la ausencia de estos efectos se llevó a cabo en pacientes con DM119.

Según los resultados de la revisión de Cugnet-Anceau20, las dosis de β-glucanos por debajo de 3,5 g / persona / día no fueron significativas para reducir la glicemia y la hemoglobina glicosilada en individuos diabéticos21. Este hallazgo corrobo-ra el pronunciamiento de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria22 en el que se afirma que la alegación de reduc-ción de la respuesta glicémica postprandial sólo puede utili-zarse para alimentos que contengan al menos 4 g de beta-glucanos de avena o cebada por cada 30 g de carbohidratos disponibles en una porción cuantificada como parte de la co-mida. Sin embargo, los resultados de esta revisión sugieren que las dosis por encima de 6,0 g / persona / día fueron más eficientes para reducir la glicemia y la insulinemia22.

En nuestro estudio la cantidad de β-glucano administrada a la matriz alimentaria del suplemento fue de 1,7 g en 50 g de CHO, con una carga de fibra total de la avena de 3,4 g. Esta cantidad incorporada a los 4,8 g de fibra presentes en 408 ml del suplemento utilizado en la prueba, aportaron finalmente un total de 8,2 g de fibra en cada ingesta por sujeto. Esto explica porque fue suficiente esta cantidad para reducir la respuesta glicémica post-prandial, y el índice glicémico del producto, a pesar de que la dosis de β-glucano, fue baja.

Se produjeron diferencias significativas con respecto al índi-ce glicémico entre ambos suplementos, con un efecto posi-tivo a favor de la fórmula con β-glucano incorporado (FN-β). La carga glicémica determinada con la solución glucosada como producto de referencia, fue ligeramente mayor para la FN que para el suplemento nutricional con sucralosa incor-porado, a pesar del aporte de carbohidratos (3,2 g) derivados de la avena. Esto puede explicarse en parte por la cantidad de fibra original presente en la fórmula (1, 3 g/100 ml) deri-vada de diversas fuentes (soja, goma arábica y goma guar). Se ha reportado que la fibra del tipo goma guar, betaglucano, psillyum, glucomannan, o pectina, produce un aumento parti-cular en la viscosidad que reduce la respuesta post-prandrial y el IG de los alimentos24

.

Específicamente en el caso del betaglucano, un posible me-canismo para explicar la reducción de la glicemia a través

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del consumo de este componente es el hecho de que esta sustancia crea una capa gelatinosa en el intestino que redu-ce la absorción de carbohidratos por los enterocitos. Estas fibras promueven la formación de soluciones viscosas solu-bles que enlentecen la velocidad del vaciamiento gástrico5, disminuyendo la digestión y la absorción de nutrientes25. Por lo tanto, cuanta más alta es la capa, menor es la captación de glucosa, y este hecho explica por qué los estudios que evaluaron dosis pequeñas no mostraron una reducción glicé-mica significativa25.

Además, los ácidos grasos de cadena corta resultantes de la fermentación bacteriana anaerobia de β-glucano en el co-lon pueden estar relacionados con el mantenimiento de la glucosa y el equilibrio de la insulina26, según se afirma en un estudio con roedores, sin embargo, se requieren más estu-dios en humanos. También se ha reportado en la literatura, la influencia de los alimentos fibrosos con dosis elevadas de β-glucanos en la reducción de los episodios de hipoglucemia en ayunas27. Dosis de 8,8 g / persona moduló el aumento de la insulina25 y la glicemia en los primeros 40 minutos post-ingesta en individuos con DM2, mientras que durante los 150 y 180 minutos27, esta dosificación hizo que los niveles de glu-cosa permanecieran más altos en comparación con el grupo control. Sería interesante comparar esta premisa en sujetos diabéticos debido a las diferencias en el comportamiento me-tabólico con respecto a los sujetos sanos24.

Nuevamente, se confirma que la fibra provoca una mayor viscosidad del quimo, y retarda el vaciamiento gástrico, ha-ciendo que el individuo experimente una sensación de sacie-dad que conduzca al consumo de menos energía28. Además, se encontró que dosis entre 4 y 6 gramos de β-glucano au-mentaban los niveles de la hormona peptídica pancreática PYY33. Esta hormona está relacionada con la saciedad y la señalización cerebral de la satisfacción, desempeñando un papel importante en el control de la obesidad29.

Una revisión sistematizada y un meta- análisis del efecto me-tabólico de los β-glucanos sobre la glucosa en los sujetos diabéticos tipo 2, muestra el resultado de ocho estudios en los que se produjeron cambios significativos en la hemoglo-bina glicosilada HbA1c30. Tres estudios aleatorizados, con-trolados en paralelo mostraron una reducción significativa desde el inicio (0,28% a 2,22%, p <0,05)31. En el grupo de intervención en sujetos que consumieron avena se observó una reducción significativa al compararlo con los controles32. Entre los siete estudios que reportaron glicemias en ayunas, 7 estudios aleatorizados controlados en paralelo mostraron una reducción significativa de la línea de base. (‘0.72 a ‘1.91 mmol / L, p <0.05)32. En el estudio controlado realizado por Reyna y col33, con 16 sujetos masculinos con DM2 divididos en dos grupos; se administró una dieta basada en las reco-mendaciones nutricionales de la ADA y el otro fue alimentado con una dieta baja en calorías modificada con beta-glucanos derivados de la avena como sustituto de grasa, junto a la utilización de dos edulcorantes: sucralosa y fructosa. Ambos

grupos se mantuvieron en sus respectivas dietas durante 4 semanas. Los dos tipos de intervención dietética produjeron mejoras significativas en peso, índice de masa corporal, per-fil lipídico, glucosa basal, y HbA1C. Sin embargo, la dieta experimental fue superior a la dieta de la ADA en la mejora del perfil metabólico y antropométrico; mayor aumento del colesterol HDL y mayores disminuciones de HbA1C33.

Con respecto a la sucralosa, las diferentes investigaciones han evaluado su interacción con distintas patologías en una revisión sistematizada extensa34, en donde se estudiaron más de 1200 artículos, y 40 de ellos específicos sobre la respuesta glicémica post-prandial de productos endulzados con edulcorantes no-nutritivos en 703 participantes: tres en-sayos compararon un edulcorante no calórico (aspartame35 o sucralosa36) con un sacárido (fructosa o sacarosa34). Otro ensayo comparó dos edulcorantes no calóricos (sacarina y aspartame)37. Aproximadamente la mitad de las dosis de los sacáridos eran inferiores a los 60 g / día recomendados para los pacientes diabéticos con una dieta de 2.000 kcal. El resto excedió 60 g / día (típicamente 75 g). Todas las dosis para los polioles excedieron la recomendación de 10 g / día (rango 20 a 50 g), que está dirigida a limitar los síntomas gastrointesti-nales. Ninguno de los cuatro grupos de edulcorantes no caló-ricos estuvo por encima de los valores de la ingesta máxima aceptable (IDA). De los 40 estudios, únicamente 1 de ellos fue realizado solo en pacientes sanos.

En otro estudio se evaluó la homeostasis de la glucosa mi-diendo las concentraciones glicémicas, de insulina y gluca-gón38. De acuerdo a sus resultados, esta investigación sugie-re que no hay efectos significativos negativos de la sucralosa sobre la insulina. Los tratamientos que contenían sacarosa resultaron con respuestas insulínicas más altas al comparar-la con los tratamientos sin sacarosa, y las concentraciones insulinémicas no fueron significativamente diferentes entre tratamientos38.

En otro estudio con pacientes diabéticos a los cuales se les administraron postres edulcorados con sucralosa se eviden-ció una mejor repuesta de la glicemia, de la insulina y del péptido C- postprandial39. En contraste con estos hallazgos, en una investigación en donde se realizaron comparaciones entre sujetos sanos y diabéticos fueron observados cambios únicamente en el índice glicémico de los sujetos sanos 40. De igual forma, existen estudios en los que no se reportaron diferencias estadísticas entre los grupos con DM2 que usa-ban sucralosa versus aquellos que consumían otro tipo de edulcorantes, sin embargo, se precisan mayor cantidad de evidencia en humanos41

En la presente investigación la fórmula evaluada contiene sucralosa como edulcorante no calórico, posee maltodex-trina como fuente de carbohidratos, y polisacáridos de la soya como fuente de fibra, al revisar la interacción de este componente incorporada al producto encontramos un efecto positivo e inversamente proporcional a la respuesta glicémi-ca de la fórmula, no así con la respuesta insulínica. Futuros

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ensayos podrían enfocarse en correlacionar estos indica-dores de la respuesta glicémica en diabéticos tipo 2, con la administración de 2.5 a 3.5 g de β-glucano en períodos de 3-8 semanas, tal y como lo afirma Xiao en su meta-análisis42 donde señala que estos rangos podrían mejorar el control glicémico, y reducir de forma significativa la hemoglobina glicosilada en sujetos diabéticos tipo 2. Aunado a esto, se-ría interesante comparar estos resultados con otros suple-mentos de composición glucídica similar, con fibra dietaria y edulcorantes distintos, así como realizar curvas insulínicas completas que permitan evidenciar posibles diferencias en cada tiempo post-ingesta.

Conclusiones

La incorporación de β -glucano de la avena al suplemento nu-tricional evaluado, permitió mejorar la carga de fibra total de producto, produciendo una respuesta glicémica disminuida y favorable en sujetos sanos posterior a su consumo, obte-niendo un valor en el índice glicémico intermedio, y más bajo que el suplemento nutricional sin β-glucano. La carga glicé-mica determinada con la solución glucosada como producto de referencia resultó intermedia en ambas fórmulas, y más baja en el producto con fibra incorporada. No se encontraron diferencias significativas en los valores de insulinas tras el consumo de ambos productos, lo cual sugiere su uso po-siblemente adecuado en los pacientes con Diabetes. Estos resultados son útiles en la industria alimentaria para su incor-poración a los productos líquidos de la gama de opciones al consumidor con diabetes mellitus o insulino-resistencia, con el fin de utilizar innovadores tipos de fibra cuya viscosidad permita dismunuir la velocidad de absorción intestinal de la glucosa en sangre, y contribuir a la formulación de produc-tos funcionales para este tipo de pacientes. Sería de interés comparar esos indicadores en diabéticos tipo 2, en obesos mórbidos y en sujetos con síndrome metabólico, y correla-cionar valores plasmáticos del neuropeptido-Y junto al posi-ble efecto de saciedad que permita generar específicamente esta matriz alimentaria.

AGRADECIMIENTOS: Al Centro de Investigaciones Endocri-no-Metabólicas “Dr. Félix Gómez “en Venezuela por la eje-cución de este estudio, al Departamento de Medicina de la Universidad de Córdoba en España, a la Escuela de Nutri-ción y Dietética de la Universidad Andres Bello en Chile y al Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF) en Colombia, por hacer posible la publicación de este artículo.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción

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Nuevos enfoques moleculares en la regulación de la adipogénesis. El papel de la Conexina 43

Resumen

Diana Marcela Rojas-Gomez, Dr. rer med1*, Lisse Angarita Davila, MgSc, PhD2, Maria Alejandra Cohen-Massabo N.D1, Marcela Giacometto N.D1, Joselyn Rojas, MD, MgSc4,5, Sandra Wilches-Duran, MgSc, PhD(c)3, Modesto Graterol-Rivas, MgSc, PhD (c)5, Marco Cerda, MgSc3, Julio Contreras-Velasquez, MgSc, PhD(c)3, Rosemily Graterol-Silva, MgSc3, Maritza Torres, MD, MgSc, PhD(c)4,6, Rina Ortiz, MD, MgSc, PhD(c)4,7, Wilson Siguencia, MD, MgSc, Phd(c)4,8, Jorge Enrique Gonzalez-Casanova, Dr. rer med* Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Germany. 1Escuela de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Andres Bello, Santiago, Chile.2Carrera de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Andres Bello Sede Concepción, Talcahuano, Chile.3Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF). Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia.4Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez" Facultad de Medicina. Universidad del Zulia., Venezuela. 5Pulmonary and Critical Care Medicine Department. Brigham and Women’s Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA. USA 02115.6Ministerio de Salud Pública, Centro de Salud Baños, Cuenca, Provincia del Azuay, República del Ecuador.7Universidad Católica de Cuenca, Facultad de Psicología Clínica, Cuenca, Provincia del Azuay, República del Ecuador8Ministerio de Salud Pública, Centro de Salud San Pedro, Cuenca, Provincia del Azuay, República del Ecuador9Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Germany.*Estos autores contribuyeron de igual forma

Título Corto: Adipogénesis y Conexina 43Jorge Enrique Gonzalez Casanova. Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Germany. Leipzig 04103, Germany Email: jorgoca2@gmail.comLos autores declaran que no tiene conflictos de interés

New molecular approaches in adipogenesis regulation: The Connexin 43 Role

Abstract

La prevalencia de la obesidad a nivel mundial se ha incre-mentado rápidamente durante los últimos años debido prin-cipalmente a los cambios en el estilo de vida de la población con un aumento significativo en el consumo de energía y dis-minución de los niveles de actividad física. Es por esto que la comunidad científica está interesada en comprender de forma más profunda los mecanismos que regulan la fisiopa-tología de la obesidad. Dentro de los diferentes blancos de estudio se encuentra la adipogénesis, cuyo entendimiento es fundamental para comprender el desarrollo de la obesidad y las patologías asociadas a esta. Recientemente ha surgido importantes evidencias que involucran a la proteína de ca-nales de “Gap Junction” conexina 43 (Cx43) en la regulación de los procesos relacionados con adipogénesis, cuyo papel es básicamente anti-adipogénico, sin embargo, nuevas fun-ciones de Cx43 en la regulación de la formación del tejido adiposo siguen descubriéndose.

Palabras clave: adipogénesis, uniones GAP, conexina 43, obesidad, actividad física

The global prevalence of obesity has been increased rapidly over the past few years mainly due to changes in the life-style of the population with a significant increase in energy consumption and decreased levels of physical activity. As a result, the scientific community is interested in a deeper un-derstanding of the mechanisms that regulate the pathophysi-ology of obesity. In this context, adipogenesis process is an important target of study to understand the obesity and as-sociated pathologies. Recently has been emerged important evidence that involve gap junction channel protein connexin 43 (Cx43) in the regulation of processes related to adipogen-esis, whose role is fundamentally anti-adipogenic. However, new functions of Cx43 in the regulation of adipose tissue function also continued to emerge.

Key words: adipogenesis, Gap junctions, connexin 43, obe-sity, physical activity

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Introducción

La obesidad es un importante problema de la salud en gran parte del mundo, su aumento en la población ha sido expo-nencial en los últimos 30 años. Afecta a individuos de todas las edades y clases sociales, es responsable de la disminu-ción de la esperanza de vida y ocasiona a los gobiernos altos costos sociales y económicos1,2.

Dentro de los hechos que ocasionaron este aumento, es im-portante mencionar la transición alimentara ocurrida desde la segunda mitad del siglo XX, que explica como diferentes cambios experimentados por la población concernientes con el crecimiento económico de los países, se relacionaron más tarde con la disminución de las tasas de mortalidad y fecun-didad, la disminución de la incidencia de enfermedades in-fecciosas, el aumento de la población de adultos mayores, el aumento de las enfermedades crónicas no transmisibles, modificaciones en la composición de la dieta de la población y la disponibilidad de alimentos3.

Hoy es posible observar que la mortalidad, en los países que han ido saliendo del subdesarrollo, en su mayoría son a causa de enfermedades crónicas degenerativas, ocasiona-das principalmente por las modificaciones en los hábitos ali-mentarios de la población, las personas cambiaron una dieta monótona basada en alimentos naturales con alto contenido de almidón, fibra y pobre en grasa, por otra rica en grasa, azúcar, sodio y alimentos procesados que traen consigo el aumento de la obesidad y sus enfermedades asociadas. Se establece entonces una estrecha relación entre los cambios dietéticos y los patrones de morbimortalidad4.

En rangos generales las principales causas de la obesidad se relacionan con el aumento en el consumo de energía y la disminución de los niveles de actividad física en la población, características que van ligadas a una mayor variedad en la oferta de alimentos, al aumento en el tamaño de las porcio-nes y del consumo de alimentos procesados como también a la disminución del número de comidas diarias5,6.

Un estudio realizado por Vandevijvere y cols.7 determinó que a nivel mundial la proporción de adultos con sobrepeso, cre-ció de un 28,8% a un 36,9% en hombres y de un 29,8% a un 38% en mujeres, entre los años 1980 y 2013. Los autores concluyen que el exceso en la oferta de kilocalorías fue posi-blemente el principal motivo de la ganancia de peso encon-trada en la mayor parte de los 56 países estudiados.

En la actualidad los países que presentan mayores índices de obesidad en población adulta en el mundo son México y Estados Unidos de Norteamérica8. En el caso de Estados Unidos, estudios basados en datos aportados por NHANES II (1976-1980) y NHANES III (1988-1994), demuestran un importante aumento del sobrepeso y la obesidad en todos los grupos etarios desde el año 1980 en adelante. La última información entregada por NHANES (2011-2014) muestra una prevalencia de obesidad general en la población de un

37,9%, correspondiente a 35,2% para los hombres y a un 40,5% para las mujeres9.

Debido a lo anterior, y dado el incremento en la morbilidad y mortalidad asociadas a la obesidad han surgido nuevos gru-pos de investigación interesados en comprender los factores involucrados en la fisiopatología de la obesidad, incluyendo los mecanismos bioquímicos y moleculares que participan en la formación y desarrollo de los adipocitos.

AdipogénesisEl estudio de la adipogénesis ha tomado relevancia en los últimos años, debido principalmente al papel que juega este proceso celular en eventos relevantes a nivel fisiológico y en importantes patologías como obesidad10 y el proceso mismo de inflamación que ocurre en este estado de nutricional11, os-teoporosis12, artritis reumatoidea y osteoartritis13 y resistencia a la insulina14.

El tejido adiposo es un tejido metabólica y fisiológicamen-te complejo, cuyas funciones no sólo se restringen a las de almacenamiento energético, sino que también posee funcio-nes hormonales, inmunológicas, de homeóstasis energética y que además participa en procesos de angiogénesis15. En el proceso de adipogénesis, una CMM inicia un proce so de di-ferenciación hacia pre-adipocito después de recibir una señal específica extracelular, lo que permite el paso a una serie de eventos secundarios que finalmente resultan en la formación de un adipocito maduro (Figura 1), por tanto la diferenciación incluye cambios morfológicos, detención del crecimiento ce-lular y expresión de proteínas específicas re lacionadas con lipogénesis16. Los pre-adipocitos poseen el potencial para di-ferenciarse en adipocitos maduros, característica que le con-fiere capacidad de plasticidad al tejido adiposo17.

La diferenciación a adipocito ocurre a través de todo el pe-ríodo de vida del organismo y responde a la necesidad de almacenar más cantidad de masa grasa o a un intercambio celular normal. Como todo proceso de diferenciación celu-lar, los mecanismos moleculares y bioquímicos que regulan la adipogénesis son altamente elaborados. Existen diversos factores transcripcionales involucrados en la regulación de la adipogénesis. En una etapa inicial de la diferenciación se desarrollan procesos celulares que activan proteínas perte-necientes a la familia de los factores de transcripción AP1, lo que conlleva a la posterior inducción de la expresión del receptor activado por proliferadores peroxisomales gamma (PPARγ), considerado el regulador maestro de la adipogéne-sis18, pues este factor de transcripción regula la expresión de un amplio número de genes relacionados con la diferencia-ción celular y con la acumulación de lípidos de la célula19,20. Otros factores adicionales que contribuyen al proceso de for-mación del adipocito maduro son el transductor de señal y activador de la transcripción (SATs), y proteínas miembros de la familia de unión al “enhancer” CCAAT (C/EBP), los cua-les cumplen funciones esenciales durante la adipogénesis. Además de los reguladores positivos de la adipogénesis se

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han descrito importantes y potentes reguladores negativos, los cuales incluyen proteínas de la familia de Wnt y GATA21,22.

Conexinas y “Canales de Gap Junction”La capacidad de los animales para adecuarse a las condi-ciones variables del medio, adoptando y transitando entre diferentes fenotipos, está mediado por una comunicación eficiente y una respuesta sincronizada de sus componentes. Básicamente, en vertebrados la comunicación celular puede ser indirecta o directa. En el primer caso, la comunicación celular comprende mecanismos de señalización neuronal y hormonal entre células distantes, como también involucra la señalización local entre células adyacentes, a través de me-canismos auto y paracrinos que permiten una función coordi-nada de los tejidos y órganos. Por otro lado, en la comunica-ción directa, la interrelación entre las células se realiza prin-cipalmente por las uniones en hendidura o “Gap Junctions”, que corresponden a un tipo especializado de conexión o canal entre células vecinas, con la capacidad de abrirse o cerrarse, facilitando de esta forma una continuidad directa y selectiva de sus citoplasmas. El concepto de “Gap Junction” fue instaurado en el año 1967 por los investigadores Jean-Paul Revel y Morris Karnovsky23, quienes fueron los primeros en describir la presencia de estas uniones intercelulares con un ancho de 2- 4 nanómetros.

Posteriormente se ha descrito que las “Gap Junction” se encuentran presentes en casi todos los tejidos, tales como tejido nervioso, tejido muscular, hígado, retina, donde par-ticipan en una gran variedad de procesos, como por ejem-plo, desarrollo embrionario24 en etapas de crecimiento, curación de heridas y diferenciación celular25. Además, las “Gap Junction” son la base del acoplamiento eléctrico entre células para mediar la propagación de los potenciales de acción26,27. Alteraciones en la regulación de la expresión, así como también, de la distribución celular de “Gap Junction” han sido relacionadas con diferentes enfermedades tales

como, enfermedades tumorales28, epilepsia29, arterioescle-rosis30 y enfermedades cardíacas31,32.

A través de las “Gap Junction” se produce el transporte coordi-nado de pequeñas moléculas, tales como iones, aminoácidos, nucleótidos, segundos mensajeros (Ca2 +, cAMP, cGMP, IP3), y diversos metabolitos como ADP, glucosa, lactato y glutamato33.

Las “Gap Junction” están formadas por subunidades de proteínas denominadas Conexinas “Cx”. Básicamente, la estructura de los canales de “Gap Junction” comprende el acoplamiento en serie de dos hemicanales o conexones, cada uno aportado por cada una de las membranas de dos células adyacentes. Los hemicanales o conexones son for-mados por la oligomerización de seis unidades de proteína Cx (Figura 2). Al igual que las “Gap Junction”, las Cx han sido ampliamente estudiadas y han sido relacionadas con un gran número de diversas patologías34.

Han sido descritos 21 tipos diferentes de Cx en el genoma humano y de ratón, además de un número creciente de ortó-logos en otros vertebrados35. Las conexinas tienen un tama-ño medio de 380 aminoácidos y el sistema de clasificación de las conexinas más empleado se basa en su peso molecu-lar36. De ahí, que en la literatura se encuentran identificadas como Cx, por la abreviación de Conexina, seguido de un nú-mero correspondiente al peso molécular, por ejemplo Cx 43.

La vida media de las conexinas es muy corta (1 a 4 horas), lo que puede indicar una permanente adaptación de la co-municación celular y una fuerte regulación de la expresión y función de esta proteína.

Respecto de su topología las Cxs presentan cuatro dominios transmembranales con dos “loops” extracelulares, un “loop” citoplasmático y con sus dominios terminales N- y C- cito-plasmáticos. Aunque las 21 isoformas comparten una signi-ficante homología en sus secuencias, ellas difieren en su do-

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minio C-terminal, una región critica, que participa de muchas interacciones proteicas y que su vez es importante para la regulación de la formación, ensamblaje, estabilidad y apertu-ra del canal37,38,39,40,41.

La síntesis de la proteína conexina y su transporte a la su-perficie celular sigue la vía de síntesis general de proteínas de membranas, es decir, luego de la transcripción del ARNm, la síntesis de la proteína ocurre en los ribosomas del retí-culo endoplasmático donde una serie de proteínas chape-ronas participan del correcto plegamiento. A continuación, las conexinas son dirigidas al aparato de Golgi donde son modificadas post transduccionalmente por fosforilación, ca-racterística que garantiza la correcta oligomerización (hexá-mero) y función. Conexina es transportada a la membrana plasmática, mediante un complejo mecanismo que involucra los microtúbulos donde finalmente se forman los canales de “Gap Junction” por la alineación de dos conexones, proceso en el que intervienen los bucles extracelulares y moléculas de adhesión celular, tales como E- y N-cadherina42,43.

De las diferentes conexinas identificadas, Cx43 también de-nominada proteína de “Gap Junction α1” se expresa mayor-mente en todos los tipos celulares y como consecuencia de esto, ha sido objeto de intensas investigaciones con el fin de analizar la gran variedad de procesos y funciones en las que está involucrada.

Conexinas y adipogénesisComo se explicó anteriormente, la comunicación intercelu-lar vía canales de “Gap Junction” juega un papel crítico en diversos procesos celulares, incluyendo crecimiento, mante-nimiento de la homeostasis y diferenciación celular33, y en

este contexto la proteína “Gap Junction” Cx43 tiene un rol fundamental en el control y regulación de los procesos celu-lares que ocurren durante la adipogénesis. Estudios prelimi-nares del grupo de Azarnia44 observaron una pérdida de la actividad en proteínas de “Gap Junction” en cultivos de fibro-blastos de ratón de la línea celular 3T3-L1 inducidos a adi-pogénesis, indicando por tanto, que Cx43 tendría un efecto anti-adipogénico. Posteriormente Yamanouchi y cols45 mos-traron que la inhibición de la actividad de Cx43 promovía la adipogénesis. Este grupo estimuló cultivos celulares de mús-culo esquelético con ácido 18α-glicirretínico (AGA), un inhi-bidor específico de proteínas “Gap Junction”, y observó una intensificación de la diferenciación celular hacia adipocitos, lo que significaba que la inhibición de la expresión y función de conexina inducía la diferenciación de músculo a adipocito. Experimentos adicionales del grupo de Schiller en cultivos celulares mostraron que la inhibición de Cx43 por AGA detu-vo la maduración de células pre-osteoblásticas y estimuló la trans-diferenciación de osteoblasto a adipocito, paralelo a un incremento en la expresión de lipoproteína lipasa y PPARγ2, proteínas típicas expresadas en adipocitos maduros46.

El papel de conexina en estadíos iniciales de la adipogénesis fue analizado por el grupo de Yanagiya47. Los experimentos realizados por este grupo de investigadores demostraron que el incremento típico en la síntesis de DNA y del número de células, característico de la etapa inicial de la diferenciación, fue inhibido por la presencia de AGA, llegando por tanto a la conclusión de que los canales de “Gap Junction” son esen-ciales para el proceso de expansión clonal mitótica durante la adipogénesis.

En un estudio más detallado de Cx43 durante las diferentes

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etapas del proceso de adipogénesis realizado por Yeganeh y cols.48, se determinó que en estados tempranos de dife-renciación Cx43 es fuertemente fosforilada y adicionalmen-te translocada desde el retículo endoplasmático hacia la membrana plasmática. En estados intermedios y tardíos de la diferenciación, los niveles de fosforilación de la proteína disminuyen y Cx43 es retirada de la membrana celular para ser finalmente degradada por el proteosoma. Experimentos adicionales también mostraron que la inhibición de la degra-dación de conexina por el proteosoma resultó en la detención de la diferenciación adipogénica48.

Más recientemente Chen y cols.49 relacionaron la actividad de Cx43 y la lipólisis mediada por capsaicina. Este grupo de-mostró que la activación por capsaicina dietaria del receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) afectó la acumulación de grasa visceral a través del incremento de calcio intracelular mediado por Cx43.

Además, actualmente existe nueva evidencia científica del papel de Cx43 en las patologías relacionadas con adipo-génesis. De esta forma, por ejemplo, se ha reportado que ratones transgénicos portadores de una mutación en Cx43 -mutación G60S- expresaron un fenotipo de osteopenia tem-prana con un significante incremento en la adiposidad de la médula ósea, lo que fue paralelamente acompañado por una reducción en la formación y función de canales de “Gap Junction”. Este aumento en la diferenciación adipogénica fue debido quizás a la activación de pparγ2 50. Por otro lado, en la enfermedad de Chagas la expresión de Cx43 es sub-regu-lada en adipocitos pardos, pero en adipocitos blancos Cx43 es sobre-expresada, sugiriendo de esta forma que la infec-ción con Trypanosoma cruzi altera el acoplamiento celular en el tejido graso51.

Estudios más recientes de Zhu y cols.52 demostraron un nuevo rol de Cx43 durante el “pardeamiento” de la grasa blanca en el tejido adiposo. Los resultados de esta investigación mostra-ron que los adipocitos “beige” que residen en el tejido adiposo blanco mostraron una mayor comunicación célula-célula vía canales de “Gap Junction” cuando se comparó respecto de la comunicación intercelular de los adipocitos blancos. Adicio-nalmente, cuando un adipocito blanco posee el potencial para transformarse en beige requiere de la expresión y actividad de Cx43, puesto que experimentos que involucraban la alteración del gen que codifica para Cx43 o la inhibición farmacológica de la actividad de esta proteína resultaron en la reducción del “pardeamiento” de adipocitos blancos.

Conclusiones

Hallazgos experimentales de los últimos años han fortalecido la hipótesis del importante rol que desempeña Cx43 en la regulación del proceso de adipogénesis. El incremento de la expresión de Cx43 en etapas tempranas y la posterior degra-dación de dicha proteína, en estados intermedio y tardíos, son imprescindibles para asegurar la continuidad de este proceso de diferenciación hasta la formación de un adipocito maduro. Por lo tanto, Cx43 surge como un potencial blanco terapéutico para el tratamiento o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas con el tejido adiposo.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción

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Mast cell activation disease associated with autoimmune thyroid disease: case report and review of literature

Abstract

Joselyn Rojas, MD, MSc1,2*, María José Calvo Delgado, MD1, Carmen Chávez, MD1, Mervin Chávez-Castillo, MD1, Lidia Mejía, MD1, Juan Salazar, MD1, Luis Olivar, Bsc1, Modesto Graterol-Rivas3, Sandra Wilches-Duran3, Julio Contreras-Velásquez3, Rosemily Graterol-Silva3, Valmore Bermúdez, MD, MPH, MgSc, PhD1

1Endocrine and Metabolic Diseases Research Center. School of Medicine. University of Zulia. Maracaibo, Venezuela.2Endocrinology Department. Maracaibo University Hospital. Maracaibo, Venezuela.3Altos Estudios de Frontera (ALEF) Research Group. Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia.

*Corresponding Author: Joselyn Rojas, MD, MSc. University of Zulia, School of Medicine. Endocrine and Metabolic Diseases Research Center, Maracaibo, Venezuela. Fax: 58-261-7597279. Email: rojas.joselyn@gmail.com

Introduction

Mast Cell Activation Disease (MCAD) is characterized by abnormal proliferation of mastocytes, where clinical manifes-tations arise from the excess release of these cells’ media-tors. This case report concerns a 34-year old male patient who seeks medical attention after 5 months presenting re-curring episodes of intense facial flushing with local edema, erythema, and increased volume of the ears and lips, with-out signs of angioedema. Other symptoms included burning oropharyngeal pain, vascular-type headache and hypoten-sion. These crises occurred predominantly during nighttime and lasted 20-60 minutes, and were often associated with prolonged exposure to sunlight, high temperatures and psy-chological stress; constituting a clinical picture compatible with MCAD, supported by laboratory findings. Treatment be-gan with ebastine, deflazacort, montelukast, ranitidine and omega-3 fatty acids, without clinical improvement, leading to substitution of this regimen with sodium chromoglycate and initiation of an immunomodulatory diet. This plan achieved satisfactory symptomatic resolution, confirming the diagno-sis and highlighting the importance of adequate pharmaco-logic intervention. During a control consultation, the patient reported nocturnal episodes of tachycardia, palpitations and anxiety unrelated to the flushing crises, which prompted thy-roid evaluation, revealing autoimmune thyroid disease with subclinical hyperthyroidism, which was managed with me-thimazol without complications.

Keywords: Mast cell activation disease, mastocytosis, hista-mine, facial flushing, autoimmune thyroid disease.

Mast cells (or mastocytes) play a fundamental role in the de-velopment of immediate allergic reactions by synthesizing, storing and releasing a wide array of mediators upon acti-vation, in a process termed degranulation1,2. This may occur due to the classic mechanism involving cross-linking of high-affinity IgE receptors (FcɛRI) in response to an allergen; or numerous IgE-independent processes, including stimulation by complement system components, cytokines, opiates, tem-perature, pressure and vibration3. Mastocytes may also be activated by c-KIT ligand (OMIM 184745) binding to its recep-tor, c-KIT (CD117, OMIM 164920)4; an event also involved in these cells’ proliferation and differentiation5,6.

Abnormal proliferation of mastocytes results in a hemopoietic disorder termed mastocytosis or Mast Cell Activation Disease (MCAD), which is most commonly limited to the skin, but may also involve various other tissues, such as the bone marrow, liver, spleen and gastrointestinal tract7,8. Excessive release of mediators from mastocytes –histamine, TNF-α, IL-8 leukotri-enes, prostaglandins, platelet-activating factor, heparin and tryptase– induces a variety of local and systemic manifesta-tions principally driven by histamine activity: flushing, flares, wheals, pruritus, dyspnea, asthma exacerbations, hypoten-sion, gastroesophageal reflux, peptic ulcers and diarrhea, among others9-12 (Table 1).

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Table 1. Manifestations associated with the release of mastocytary mediators.Abdominal

Abdominal pain, diarrhea or constipation, nausea, non-H. pylori-related gastritis, malabsorption.

Respiratory

Cough, asthma-like symptoms, dyspnea, rhinitis, sinusitis.

Neuropsychiatric

Headache, neuropathic pain, polyneuropathy, impaired concentration and memory, anxiety, insomnia, vertigo, tinnitus.

Cardiovascular

Tachycardia, palpitations, hypotension or hypertension, syncope, flushing.

Cutaneous

Urticaria pigmentosa, pruritus, telengectansia, flushing, angioedema

Musculoskeletal

Myalgia, osteoporosis/osteopenia, ostealgia, migratory arthritis.

Lymphadenopathy

Abnormal mucosal bleeding

Due to the tisular ubiquity of mastocytes and the heterogene-ity of the molecules they release, MCAD may present with vastly diverse symptoms, hindering its diagnosis and man-agement. This conundrum has stemmed numerous propos-als for their diagnostic criteria and therapeutic approaches, although the topic remains controversial. MCAD can be clas-sificated as shown in Table 2 13,14.

We report the case of a male patient who attended our de-partment presenting with a diffuse clinical picture, with a con-stellation of cutaneous, gastrointestinal and neuropsychiat-ric signs and symptoms over multiple months. These led to repeated consultations in various medical specialties, where clinical and paraclinical findings were interpreted as separate disorders, without reaching a unifying diagnosis.

Table 2. Diseases associated with Mast Cell Activation Disordes.

Mast Cell Activation Disorders (13,14)

1. Primary: • Anaphylaxis with and associated clonal mast cell

disorder• Monoclonal mast cell activation syndrome

2. Secondary• Allergic disorders• Mast cell activation with chronic inflammatory or

neoplastic disorders• Physical urticarias• Chronic autoinmune urticaria

3. Idiopathic• Anaphylaxis• Angioedema• Urticaria• Mast cell activation syndrome

Case ReportA 34-year old male from Maracaibo City first seeks medical attention after a period of 5 months presenting recurring epi-sodes of intense facial flushing, with erythema, and edema in the face and neck, beginning at the suprasternal notch, and accompanied by increased volume of the lips and ears, with-out signs of angioedema. The patient also reports burning pain in the oropharynx, vascular-type headache, and symp-toms suggestive of hypotension during these crises. These paroxysms occurred predominantly at night and lasted ap-proximately 20-60 minutes each. Prolonged exposure to the sun or high temperatures, psychological stress and tiredness appeared to be trigger and intensify episodes. The patient reported managing crises by himself with a makeshift mask padded with cold compresses (Figures 1 and 2). No epistaxis, conjunctival injection or other signs suggestive of spontane-ous bleeding were apparent during these episodes.

Figure 1. Facial flushing and our patient’s makeshift mask padded with cold compresses.

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These manifestations heavily impaired the patient’s daily functioning, particularly at his job as a computer engineer. His typical work day involved 90-minute trips to his work-place and back, prolonged use of computers, mobile phones and other appliances, and occasional on-site inspection of construction areas and platforms. He also reported sleeping only 4-5 hours per night, and described his overall lifestyle as highly stressful. The severity and frequency of the paroxysms –5-7 episodes per day, often associated with occupational exposure to triggering factors– led the patient to suspend his workplace activities from early stages of the disease (Febru-ary 2013).

He was initially evaluated by the Internal Medicine, Cardiol-ogy, Gastroenterology, Neurology, Neurosurgery and Endo-crinology departments, undergoing a host of imaging and laboratory tests in order to exclude the presence of a carci-noid tumor, with negative results. Assessment by the Gas-troenterology team revealed parasitic duodenitis, severe erosive gastritis, gastroesophageal reflux, peptic esophagus, cholelithiasis, cholecystitis, amoebic rectocolitis and grade I internal hemorrhoids; while the Neurosurgery team found L4-L5 degenerative disc disease.

Because no definite diagnosis was achieved, the patient was referred to the Immunology department of our center (June 2013), where after clinical examination, we requested de-termination of immunologic laboratory parameters directed to the assessment of the patient’s facial flushing, the most prominent feature of his presentation. Relevant findings in-cluded positive C-Reactive Protein (9.47 mg/L), slightly el-evated serum Immunoglobulin A (435 mg/dL) and normal tryptase levels (2.8 µg/L). The blood sample was taken dur-ing an asymptomatic period. Cytometric assessment found low levels of total CD4 and B lymphocytes. Finally, a radio-allergoabsorbence test was performed for foods and drugs, revealing the presence of IgE specific for aspirin, piroxicam, ketoprofen, penicillin, ambroxol, iodine, nickel, and latex, and no allergies to foods. Further test results are summarized in Tables 3 and 4.

Table 3. Laboratory tests performed.

Laboratory Parameter Result

Full Blood Count

Hemoglobin 13,8

Red Blood Cells 4.730

Hematocrit 47,3%

White Blood Cells 4.690

Neutrophils 52%

Lymphocytes 37,5%

Monocytes 8,9%

Eosinophils 1,3%

Basophils 0,3%

Platelets 215.000

Serum Lipids

HDL-C 85 mg/dL

LDL-C 136 mg/dL

VLDL-C 26 mg/dL

Total Cholesterol 214 mg/dL

Triacylglycerides 129 mg/dL

Tumor Markers

α-Fetoprotein (-)

β-h (-)

PSA (-)

Ca125 (-)

Ca19.9 (-)

Ca15.3 (-)

CEA (-)

Urinary Markers

5-hydroxyindoleacetic acid (-)

HDL-C= High-Density Lipoprotein-Cholesterol; LDL= Low-Density Lipoprotein; VLDL-C= Very Low-Density Lipoprotein; β-hCG= Human Chorionic Gonadotropin; CEA= Carcinoembryonic Antigen.

Table 4. Immunologic profile.

Laboratory Test Result Reference Range

Immunoglobulin E 0.08 1 - 87 UI/mL

Immunoglobulin G 12.6 7 - 17 g/L

Immunoglobulin M 86 50 - 300 mg/dL

Immunoglobulin A 435 70 - 350 mg/dL

Flow Cytometry

CD3 53 1500-4000 cells/mm3

CD3/CD4 510 700-1500 cells/mm3

CD4/CD8 836 600-1200 cells/mm3

CD19 118 200-400 cells/mm3

CD3/CD56 209 200-400 cells/mm3

Figure 2. Intense erythema and edema of the right ear and low lumbar area; intensely pruriginous.

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Having excluded other flushing-associated disorders, the clinical history of the patient suggests MCAD. The patient also presented many other manifestations well-recognized within the clinical spectrum of MCAD13,15: burning pain in the oropharynx, intermittent abdominal pain, gastritis (although the presence of H. pylori has not been excluded), hyper-cholesterolemia, blood pressure dysregulation, facial flush-ing, headache, anxiety, insomnia, osteopenia (with vertebral burst fractures found on radiologic examination of the lumbar spine) and environmental sensitivity.

Therapy was started with ebastine 10 mg PO BID for 7 days, and then 10 mg PO OD for 7 days; and deflazacort 15 mg PO OD for 7 days, which was then raised to 30 mg PO OD for the following 2 weeks. At day 15 of treatment, montelu-kast 10 mg PO OD, ranitidine 300 mg PO OD and omega-3 fatty acids 1000 mg PO OD were added for the following 6 weeks. 21 days after this cycle, the patient denies improve-ment of symptoms; therefore, we indicated an immunomodu-latory diet with restriction of known alimentary triggers for the release of histamine and other vasoactive amines (Tables 5 and 6), along with the use of a second-line drug for inhibition of mastocyte degranulation: sodium chromoglycate 200 mg PO QID, for a total of 800 mg daily.

Tabla 5. Immunomodulatory diet.

MONDAY TUESDAY WEDNESDAY THURSDAY FRIDAY

Breakfast

Baked arepas (corn flour)2 medium unitsShredded beef6 spoonfulsChopped vegetables: carrots, red cabbage4 spoonfulsPear juice16 oz

Sweet kernel corn1 ½ measuring cupsFresh goat cheese or Pecorino cheese (goat or sheep)4 spoonfulsMilkshake: Bananas and hypoallergenic milk 1 cup

Corn flour buns2 medium unitsShredded chicken, roasted or stewed6 spoonfulsChopped vegetables: carrots, red cabbage4 spoonfulsPeach juice: ripe, boiled, without skin1 cup

Boiled manioc3 medium piecesShredded or minced chicken or beef6 spoonfulsApple juice1 cup

Baked corn flour empanada with minched chicken or beef filling2 medium unitsPear juice1 cup

Snack

Banana1 large unitor Apples2 large units

Apples2 large units

Red glove grapes12 units

Crackers 2 units

Peeled nectarine1 large unit

Lunch

Thick potato and pumpkin soup2 measuring cupsRoast chicken½ breastWhite rice 1 measuring cupSalad: string beans, beets, lettuce6 spoonfulsKiwi juice1 large cup

Spinach stuffed chicken1 breastBoiled potato with onion sauté1 large unitSteamed broccoli and chard sauté6 spoonfulsPeach juice: ripe, boiled, without skin1 cup

Lentil purée soup1 measuring cupBoiled beet1 unitGrilled plantain1/3 large unitApple juice1 cup

Grilled beef 200 gBoiled or grilled potato with salt and garlic1 large unitSalad: Boiled string beans, raw carrots, lettuce6 spoonfulsSoursop juice8 oz

Chicken or beef brochette with onions and tomatoes2 large unitsSalad: boiled beets, carrots, and potatoes, letttuce; no mayonnaise6 spoonfulsBoiled or grilled yam with salt and oregano1 unidad grandePear juice1 cup

Snack Pear 1 large unit

Ripe loquat 1 medium unit

Banana1 large unitor Apples2 large units

Pear 1 large unit

Red glove grapes12 units

Dinner

Baked arepa (manioc and corn flour)1 medium unitGrilled, shredded chicken3 spoonfulsShredded carrots and zucchini2 spoonfulsApple juice1 cup

Rice or mung bean noodles1 measuring cupShredded Milanesa beef steak3 spoonfulsSauté: String beans, carrots, chayote3 spoonfulsJugo de pera 1 cup

Chopped fajita-style chicken½ breastColombian potatoes sautéed with salt only1 measuring cupChopped carrots and zucchini with olive oil and salt3 spoonfulsApple juice1 cup

Half-ripe plantain, grilled or fried½ medium unitShredded chicken, grilled or sewed3 spoonflusVegetales: cebolla, cilantro y germinado de lentejas chinas3 spoonfulsPear juice1 cup

Cachapa (Corn tortilla, without eggs)1 medium unitShredded beef3 spoonfulsChopped vegetables: carrots and coriander3 spoonfulsPeach juice: ripe, boiled, without skin1 cup

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Table 6. Histamine-releasing foods.

Protein:• Egg whites• Pork• Crustaceans• Fish• Cold meats• Nuts• Milk

Cereals:• Wheat Others

• Chocolate• Cocoa• Licorice• Marshmallows• Curry• Food-derived sulphites

(e.g. prunes, dates, figs).

• Alcohol• Sunflower oil

Fruits• Papaya• Pineapple• Strawberry• Citric fruits

Vegetables:• Tomatoes• Spinach• Avocado

However, because this agent has not been distributed in our country for the last 8 years, it required importation form Europe, which was delayed for 10 months due to our coun-try’s current restrictions on transactions with foreign currency and drug importation. In this interim, the patient suffered a severe 3-hour long crisis (September 2013) which required emergency assistance and granted reinitiation of the first-line management: deflazacort 15-30 mg PO OD, ranitidine 300 mg PO OD and fexofenadine 180 mg PO OD, for 21 days.

In January 2014, the patient complained of unrestful sleep and chronic fatigue with worsening of the crises. After psychi-atric evaluation, he was started on mirtazapine, clonazepam, zolpidem and quetiapine, with monthly consultations with this department.

In June 2014, sodium chromoglycate was finally available for our patient, who begins the 800 mg daily regimen. At this point, the patient had been presenting 5-10 flushing epi-sodes per day, which lasted 15-30 minutes each. 2 weeks after starting this medication, he reported less than 5 crises per day, and by August 2014 these had subsided completely, allowing our patient to use mobile phones and undergo ex-posure to sunlight and high temperatures without problems, thus facilitating reintegration into his workplace.

Nevertheless, in a periodic evaluation with our team (Sep-tember 2014), the patient reported recurrent episodes of tachycardia and palpitations, of short duration and predomi-nantly during the nighttime, unrelated to the paroxysms of fa-cial flushing. The thyroid was evaluated, revealing decreased size of the gland (Left lobe 4.2 x 1.2 cm, right lobe 4.2 x1.6 cm, isthmus 2.8 cm), with micronodular surface. The labo-ratory results ascertained TSH 0.1 UI/mL, free T3 4.1 pg/mL and free T4 2.01 ng/mL; with high Anti-TPO antibodies (398 AU/mL, normal value ≤50 AU/mL) and negative Anti-TG antibodies (35 AU/ml, normal value ≤50 AU/mL). With these findings, we diagnosed autoimmune thyroid disease with subclinical hyperthyroidism, and indicated methimazol 10 mg PO OD. With this management, the patient has remained as-ymptomatic from this point up to the date of submission of this manuscript.

Discussion

Mastocytoses comprise a heterogeneous group of relatively infrequent disorders, with an annual incidence of approximate-ly 5-10 cases per million16. Although their etiology remains largely unelucidated, mutations of the c-KIT proto-oncogene appear to play a key role, as they are found in many patients with these diagnoses. This gene, expressed in mastocytes, hemopoietic stem cells and germ cells, codifies a type III tyro-sine kinase transmembrane receptor, whose extracellular do-main binds mast cell growth factor (stem cell growth factor, c-KIT ligand), which is responsible for the growth, function and survival of these cells17. Pediatric patients with the c-KIT mu-tation tend to develop extensive mastocytosis which may per-sist into the adult age and may be associated with the clinical onset of Systemic Mastocytosis (SM)18. Levels of mast cell growth factor are increased in the cutaneous lesions found in MCAD, being responsible for proliferative stimulation of mas-tocytes and melanocytes, explaining the hyperpigmentation found in these sites18. Anti-apoptotic proteins like BCL-2 are also upregulated in MCAD, suggesting a role for the inhibition of apoptosis in its pathogenesis19. Similarly, elevated levels of IL-6 are also found in MCAD and are related to their severity, and may also be in their etiology20.

On the other hand, the signs and symptoms of MCAD are related to excess tisular infiltration of these cells, and their release of mediators such as histamine, prostaglandins, heparin, proteases and hydrolases. The spectrum of clinical presentations is broad, ranging from asymptomatic to severe cases (SM)6. The classification of MCAD includes SM, Cuta-neous Mastocytosis, and Mast Cell Leukemia; only the latter is currently considered a rare disease13, while the cutaneous entities are the most common, particularly urticaria pigmen-tosa21. This subtype affects children mainly, and is character-ized by the presence of brownish or reddish macules, papules and plaques, which may appear in any skin area or mucosa, with pruritus, dermographism and positive Darier’s sign6,22.

In most instances, the diagnosis of MCAD can be made sole-ly through non-invasive means, based on the observation of signs and symptoms compatible with the release of masto-cyte mediators, identification of the typical skin lesions, and realization of certain ancillary tests; after exclusion of other relevant entities13.

In the case of our patient, high clinical suspicion of MCAD was raised by his clinical picture: His description of recurring episodes of facial flushing accompanied by burning oropha-ryngeal pain, intermittent abdominal pain, gastritis, hyper-cholesterolemia, blood pressure dysregulation, headache, anxiety, insomnia, osteopenia and environmental sensitivity in ensemble constitute a constellation of manifestations com-patible with increased mastocyte activity, a finding currently included as one of the major diagnostic criteria for MCAD13,15.

In order to confirm the diagnosis, the next step is the realiza-tion of specific laboratory tests: Tryptase determination car-

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ries great value13, provided that it is quantified both during a crisis and during an asymptomatic period, as the diagnostic criterion demands a 20% increase from the baseline during the crisis23. Because we were unable to comply with this re-quirement, a random tryptase determination was performed, which may explain our finding of normal levels of this enzyme. Other diagnostic criteria include histopathological evidence of mastocytary infiltration in the bone marrow or other extracu-taneous organs, as well as detection of genetic alterations in mastocytes from blood, bone marrow or other extracutaneous organs compatible with hyperactivity of these cells13. Never-theless, these were unavailable in our case, and we reorient-ed our patient’s diagnostic management to a more general evaluation of his immunologic profile (Tables 3 and 4).

As has been mentioned before, the manifestations of MCAD result from the degranulation of mastocytes as a conse-quence of an inappropriate response to specific triggers, including IgE-mediate immune stimuli, bacterial toxins, hy-menoptera and ophidic venoms, and, particularly important in MCAD, physical stimuli –e.g. exposure to high or low tem-perature, sunlight, friction– and drugs, such as aspirin, opi-ates, polymyxin, amphotericin and others24. Therefore, the therapeutic approach is primarily directed towards control of the exposure to environmental factors capable of inducing mastocyte degranulation13,25,26. In our patient, the main trig-gers appeared to be exposure to be work-related exposure to sunlight, high temperatures and psychological stress. Thus, we indicated suspension from his job and initiation of an im-munomodulatory diet. Likewise, administration of drugs to act as “anti-mediators” is fundamental in the initial management of subjects with MCAD. Due to ample variety of intermedi-aries released by mastocytes, pharmacologic intervention should be carefully selected in order to address the clinical manifestations seen in each particular patient27.

By binding to H1 receptors, histamine is responsible for the cutaneous manifestations –notably, flushing and urticaria–, peripheral vasodilation, edema, headache, mucus production and bronchoconstriction. Thus, first-line treatment for these symptoms features H1 receptor antagonists such as ebastine and cetirizine; while short-term glucocorticoid therapy is indi-cated in severe or resistant cases13,28. Although the latter are considered second-line drugs in MCAD, they are invaluable in most inflammatory and immunologic disorders due to their multiple effects at various levels, including reduced expres-sion of FcɛRI, inhibition of mastocyte degranulation through non-genomic mechanisms, inhibition of cytokine and chemo-kine synthesis, as well as decreased concentration of masto-cytes in biopsies of affected tissues29,30. Glucocorticoids are also recommended in severe cases of SM, particularly those featuring hepatomegalia13,30. Due to the severity of our pa-tient’s crises, we began therapy with a mixed approach, with both first- and second-line drugs.

Histamine also binds to H2 receptors, which induces hyper-secretion of gastric acid –facilitating the development of dys-

peptic alterations– and enhances gastrointestinal motility, fa-voring the installation of abdominal pain and diarrhea. There-fore, therapeutic guidelines recommend the administration of H2 receptor antagonists, such as ranitidine and cimetidine, from the beginning of treatment; proton-pump inhibitors may also be used in severe cases13,30.

Following the paraclinical assessment of our patient, the therapeutic plan was modified to achieve adequate control of mastocyte degranulation by adding sodium chromoglycate, a widely-recognized “stabilizer” of these cells’ membranes (Ta-ble 7). These agents are usually well-tolerated and improve a myriad of symptoms, especially of the gastrointestinal system. Although their mechanism of action remains incompletely elu-cidated, they have been evidenced to reduce calcium influx in mastocytes, which is necessary for their activation13,30,31.

Table 7. Mast cell membrane stabilizers.

Drug Effects

Sodium chromoglycate

Inhibits mast cell degranulation by blocking calcium influx throught the cell membrane. Also inhibits activation of neutrophils, monocytes and eosinophils.

Nedocromil sodium

In addition to its membrane-stabilizing effects, also acts as an H1 receptor antagonist. Also acts on eosinophils.

Lodoxamide Most powerful membrane stabilizer in the group.

Currently, research efforts are being directed to the pharma-cological intervention in MCAD through other target media-tors, including prostaglandins, platelet-activating factor and leukotrienes. Receptor antagonists are available for the lat-ter, with accounts of satisfactory responses as coadjutants in MCAD32. On the other hand, polyunsaturated omega-3 fatty acids have been demonstrated to modulate mastocyte ac-tivity; and in spite of controversial evidence, several authors recommend their use in these disorders33,34.

In most instances, patients can be successfully managed with first-line agents or combinations, and in refractory cases, other diagnoses should be considered24. In patients with fa-vorable responses to treatment, both clinical and laboratory parameters tend to improve substantially and may normalize, although full remission occurs in few cases despite use of multiple medications27,29. Our patient experienced satisfac-tory resolution of symptoms for several months after starting sodium chromoglycate, supporting the diagnosis of MCAD.

Other elements in the clinical spectrum of MCAD include headaches, impaired concentration and memory, fatigue and depressive symptoms, which are present in one third of the adult population with mastocytosis35. The pathophysiologic mechanisms involved in this scenario are unknown, although the psychological burden of the disease –with its chronicity

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and disruption of daily functioning– may play an essential part; and endocrine factors may be particularly prominent in females. At any rate, in these cases, it is important to include Neurology and Psychiatry specialists in the attending team, who may ponder the addition of neuropsychoactive medica-tion to each particular patient’s treatment scheme. Moreover, this interdisciplinary therapeutic group should also include support from nutritionists and psychologists, as well as other medical specialties if required26.

Autoimmune thyroid disease is a frequent and variable entity, with presentations ranging from hypofunction (Hashimoto’s thyroiditis) to hyperfunction (Graves’ disease), with predomi-nantly Th1 and Th2 responses, respectively36. Nevertheless, the association with MCAD with autoimmune thyroid disease appears to be rare, with scarce published reports. We could only find one case similar to our report in the literature: Be-nucci et al.37 described a case of SM associated with osteo-porosis in a 57-year old female with history of autoimmune hyperthyroidism.

In conclusion, the hallmark of MCAD is inappropriate activa-tion of mastocytes with release of mediators responsible for a myriad of manifestations which have a powerful impact in the patients’ lifestyles. Diagnosis may be accomplished non-invasively with thorough clinical examination and laboratory support. Treatment requires an interdisciplinary assembly of specialists in order to achieve symptom resolution and reincor-poration of the patients into their regular day-to-day activities.

DISCLOSUREThe authors have are no conflicts of interest to disclose.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción

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Comparación del efecto de la fibra sobre el índice glicémico y carga glicémica en distintos tipos de pan

Resumen

Lissé Angarita Dávila, MgSc, PhD1, Ma Cristina Escobar MgSc1, Mabel Garrido MgSc, MgSc1, Paula Carrasco MgSc1, José López-Miranda, MD, PhD3, Daniel Aparicio, MD, MgSc2, Virginia Céspedes MD, MgSc6, Robys González, MD2, Rendy Chaparro, MD2, Michelle Angarita, ND2, Sandra Wilches-Duran, MgSc5, Modesto Graterol-Rivas, MgSc, PhD5, José Chacón, MgSc, MgSc, PhD5, Marco Cerda, MgSc5, Julio Contreras-Velasquez, MgSc5, Nadia Reina, MgSc, PhD2, Valmore Bermúdez, MD, MPH, MgSc, PhD2

1Carrera de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Andres Bello, Sede Concepción, Talcahuano, Chile. 2Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia – Venezuela. 3Lipid and Atherosclerosis Unit, Department of Medicine, Carlos III Institute of Health, IMIBIC/Reina Sofia University Hospital. University of Córdoba and CIBER Obesity and Nutrition Physiopathology (CIBEROBN). Córdoba, Spain.4Carrera de Nutrición y Dietética, Universidad San Sebastián, Santiago, Chile. 5Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia.6Servicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España.Título corto: pan, fibra, índice glicémicoAutor de correspondencia: Lissé Chiquinquirá Angarita Dávila, MgSc, PhD. Escuela de Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina. Universidad Andres Bello Sede Concepción Autopista 7100 Concepción-Talcahuano041-266 2435 anexo 2147. Chile. e-mail: lisse.angarita@unab.cl

Comparison of fiber effect on glycemic index and glycemic load in differents types of bread

Existen diversos alimentos que contienen como nutriente principal hidratos de carbono, destacando entre ellos el pan por su masivo consumo a nivel mundial. Numerosos estudios se han llevado a cabo con el fin de reducir su índice glicémi-co, sin embargo, aún existe controversia sobre la acción de la fibra dietética en la disminución del IG en este alimento. Este estudio determinó el efecto de la fibra dietética sobre el índice glicémico y carga glicémica en dos tipos de panes co-merciales en 23 individuos sanos quienes consumieron alea-toriamente 3 diferentes productos, de 50 g de carbohidratos cada uno, durante 6 días: pan blanco (PH), pan integral (PF), y solución glucosada como producto de referencia (SG). Se midió glicemia en ayunas y post-prandial a los tiempos 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min. La insulina fue medida en el mi-nuto 0 y 120 min. El área bajo la curva de glicemia resul-tó más baja para ambos tipos de pan PH 13589 ±1557, PF 12005 ±1254 que para el producto de referencia SG 14089 ±1245. Los valores del índice glicémico PH 68,55 ±1,2 y PF 62,10 ±1,3 y carga glicémica PH 16,45 ±1,4 resultaron más bajos para el pan con mayor aporte de fibra 9,93 ± 1,1, sin diferencias en la concentración de insulina, sugiriendo que la cantidad de carbohidratos y tipo de fibra contenidos en el pan integral, pueden considerarse factores intrínsecos en su composición nutricional, capaces de afectar la respuesta gli-cémica post- ingesta de estos productos en individuos sanos.

Palabras claves: índice glicémico, carga glicémica, pan, fibra

There are several foods that contain carbohydrates as the main nutrient, being one of the most important the bread for its massive worldwide consumption. Numerous studies have been done in order to reduce its glycemic index, however there is still controversy about the action of dietary fiber in the decrease of GI in this product. In this study, it was determined the effect of dietetic fiber on glycemic index and glycemic load in two types of commercial breads in 23 healthy individuals who randomly consumed 3 different products during 6 days of 50g of carbohydrates each: white bread (PH), whole wheat bread (PE) and glucose solution as reference product (SG). Fasting and postprandial glycemia was measured at times 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes. Insuline was measured at 0 min and 120 min. The area under de glycemia curve was lower for both bread types PH 13589 ±1557, PF 12005 ±1254 than for the reference product SG 14089 ±1245. The values of the glycemic index PH 68,55 ±1,2 and PF 62,01 ±1,3 and glycemic load PH 16.45 ±1,4 were lower for bread with more amount fiber 9,93 ± 1,1, with no difference in in-sulin concentration, suggesting that the amount of carbohy-drates and fiber type contained in whole wheat bread can be considered intrinsic factors in bread composition, affecting the post-intake glycemic response of this type of products in healthy individuals.

Key words: glycemic index, glycemic load, bread, fiber

Abstract

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Introduccion

En la actualidad, existe suficiente evidencia sobre el riesgo elevado de desarrollar enfermedades cardiovasculares en sujetos sanos y con diagnóstico de diabetes mellitus (DM), con el incremento excesivo de la glicemia e insulina post-prandial1. Durante el año 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó una incidencia mundial de obesidad de aproximadamente 600 millones de adultos2. Por otra parte, la Federación Internacional de la Diabetes (IDF) en el 2015 esti-mó la existencia de 415 millones de diabéticos3. Consideran-do la realidad de Venezuela, el año 2013 mostraba una pre-valencia de diabetes de un 6,6%, equivalente a 1,2 millones de personas4. Específicamente en la ciudad de Maracaibo, se realizó un análisis que permitió reflejar el comportamien-to epidemiológico de la población de esta zona, reportando 33,3% de sujetos obesos y 8,4% de individuos diabéticos5,6. Estas cifras promueven la necesidad de implementar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a prevenir ambas enferme-dades dando un mayor énfasis al control glicémico7.

En este contexto, cabe señalar que uno de los principales nutrientes que influye directamente sobre la variabilidad de la respuesta glicémica e insulínica post-prandial son los hidra-tos de carbono. Planteada la hipótesis de que el consumo ha-bitual de alimentos ricos en carbohidratos puede promover el riesgo de desarrollar obesidad y diabetes mellitus9, estudios han demostrado que la ingesta de alimentos de bajo índice glicémico (IG) es beneficioso para la salud, ya que disminu-ye la velocidad de absorción de la glucosa en sangre, así como la demanda insulínica10. Por definición, este indicador califica la calidad más no la cantidad del carbohidrato11. Sin embargo, tanto la cantidad como la calidad de este macro-nutriente influyen en la respuesta glicémica, siendo factores determinantes de la carga glicémica (GL), convirtiéndolo en un indicador más reciente para predecir el impacto glicémico post-prandial de una porción de alimento10,11.

Entre estos alimentos, el pan blanco preparado con harina de trigo es el producto más consumido12 y a su vez, el principal contribuyente sobre el índice glicémico (GI) de la dieta hu-mana13. A nivel global, la principal fuente de energía dietaria diaria proviene de cereales y alimentos que contienen almi-dón superando al resto de los productos alimenticios. Entre estos alimentos, el pan blanco preparado con harina de trigo es el producto más consumido y a su vez, el principal con-tribuyente sobre el índice glicémico (GI) de la dieta humana .Numerosos estudios se han llevado a cabo con el fin de re-ducir su índice glicémico, sin embargo, aún existe controver-sia sobre el efecto de la fibra dietética en la disminución del IG en este alimento12.

La incorporación de fracciones de fibra de cereal y de le-guminosas extraídas tecnológicamente, así como la adición de fibras viscosas y no viscosas, desarrolladas específica-mente para la fabricación de panes, constituyen estrategias eficaces12. Sin embargo, cuando la fibra o la harina integral se incluyen en la panificación con la finalidad de afectar la

respuesta glicémica, el protocolo de formulación necesita reconsiderar distintos parámetros tecnológicos para obtener productos de alta calidad aceptables para el consumidor.

La presente investigación tiene por objetivo comparar el ín-dice glicémico y la carga glicémica en dos tipos de panes comerciales (con y sin fibra) en individuos sanos, así como el comportamiento de la respuesta insulínica post-prandial.

Material y métodos

Fueron seleccionados 23 sujetos sanos (13 mujeres, 10 hombres), que asistieron al Centro de Investigación Endocri-no-Metabólicas de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, bajo los siguientes criterios de inclusión y exclu-sión: índice de masa corporal normal (IMC) de 18.4 a 24.9 Kg/m2, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud14, ausencia de enfermedades crónicas, historia familiar de DM, sin tratamiento médico y con valores bioquímicos normales. Glicemia basal >100 mg/dL fue criterio de exclusión.

Fueron excluidos sujetos con: presencia de diabetes mellitus, glucosa en ayunas mayor de 100 mg/dl, dislipidemia, enfer-medad renal, hipertensión arterial, mujeres en período de em-barazo o lactancia, síndrome de ovario poliquístico, trastornos gastrointestinales, uso de medicación que afecte el vaciamien-to gástrico como (antihistamínicos, anti-depresivos tricíclicos, fenotiazinas, antiácidos que contienen aluminio y los opiá-ceos); uso de laxantes o suplementos vitamínicos que inter-fieran en la digestión y/o absorción de alimentos (tales como aquellos que contengan fibra en su composición). Se excluyó del estudio también a las personas que siguieran un régimen de alimentación específico y aquellas que realizaran una acti-vidad física intensa mayor a 90 min por semana.

Productos evaluados: Se utilizó la solución glucosada al 20%, aportando 220 Kcal como producto de referencia, se seleccionó el pan blanco Holsum® y el pan Holsum integral® como alimentos experi-mentales. El tamaño de la porción del pan blanco Holsum® es de 46 g. La composición nutricional por porción del producto es 110 calorías, 24 g de carbohidratos totales, proteínas to-tales 3 g, colesterol 5 mg, hierro 3%, sodio 220 mg, azúcares totales 4 g. Por otra parte, la porción del pan Holsum integral corresponde a 45 g, aportando 80 calorías, 1g de grasa, 16 g de carbohidratos disponibles, 3 g de proteínas, 3 g de fibra dietética, 2 g de azúcares totales, 125 mg de sodio, 10% de calcio y 4% de hierro. Estos valores fueron obtenidos a tra-vés de la información nutricional presente en el etiquetado de los productos. Es importante considerar que cada alimento experimental fue administrado en una cantidad de 50 g de hidratos de carbono disponibles, lo que corresponde a 96 g de pan blanco equivalentes a 230 calorías y a 141 g de pan integral aportando 276 calorías.

Diseño del Estudio: Se realizó un estudio cruzado en donde todos los sujetos fueron sometidos a 6 pruebas de consumo, (2 para cada pro-

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ducto), con un intervalo de 1 semana entre cada prueba, con diferentes secuencias. La primera sesión correspondió al ali-mento de referencia, la segunda y tercera sesión al producto experimental y de forma inversa se hicieron las otras tres se-siones. El número de sujetos en el estudio así como la can-tidad de pruebas a las que fueron sometidos los individuos fueron realizadas de acuerdo a una de las consideraciones metodológicas para el protocolo de respuesta glicémica e índice glicémico publicadas en el 2009 15. Todos los partici-pantes leyeron y aceptaron firmar el consentimiento informa-do del proyecto de investigación. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Centro de Investigaciones Endo-crino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, fundamentado en la Declaración de Helsinki, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia16.

Procedimiento: Los participantes acudieron al laboratorio en ayuno de 10 horas a las 7:00 a.m. durante 4 días distintos. El horario de asistencia por cada participante a las sesiones, así como el control de los minutos en la toma de las muestras fue super-visado por el investigador principal. Se tomaron muestras de sangre (0.5 ml) de forma capilar (por duplicado), antes del inicio de cada sesión para confirmar que los valores de glice-mia estuvieran entre los rangos esperados 70 - 100 mg/ dL. En caso de no tener los valores de glicemia requeridos, se dieron instrucciones a estos individuos para que regresaran otro día a realizar su prueba. Una vez tomadas las mues-tras basales, al sujeto se le dio a consumir en un período estandarizado de 15 min, la solución glucosada o pan, este último junto a 250 ml de agua. Posteriormente, se obtuvieron muestras de sangre capilar a los tiempos 15, 30,45, 60, 75, 90, 105 y 120 min, para la medición de glucosa; muestras basales y post-prandriales venosas de 2 h para la medición de insulina15.

Prueba de Alimentos: Con el fin de homogeneizar la cantidad de carbohidratos con-sumida antes de cada sesión, a cada sujeto se le realizó un registro de alimentos de 3 días, por un profesional de la nu-trición; y se les instruyó para que el día anterior a la prueba consumieran un menú estandarizado de 2100 calorías para las mujeres y 2500 calorías para los hombres con una distri-bución de 13% de proteínas, 31% de grasas y 56% de carbo-hidratos para asegurar que todos estuvieran en las mismas condiciones para el día de la prueba.

Sólo se les permitió ingerir agua durante el ayuno, ningún ali-mento con cafeína, leguminosas, ni bebidas alcohólicas en la noche anterior; y se les solicitó no realizar esfuerzo físico las 24 h del día anterior a la prueba15. Para las determinaciones bioquímicas iniciales y post-prandiales de inclusión en los su-jetos (se les suministró un desayuno estandarizado) de 440, kcal, compuesto por 52 gr pan integral, 25 gr de jamón de pavo, 30 gr queso pasteurizado, y 190 ml de jugo de naranja.

Análisis de las Muestras:Con el fin de evaluar los parámetros bioquímicos de inclu-sión, se les tomó muestra de sangre en ayunas a todos los sujetos a partir de las 7:00 a.m. después de un ayuno noctur-no de 10 horas para las determinaciones iniciales de glucosa, insulina y perfil lipídico, posterior a la ingesta del desayuno estandarizado, se tomó una nueva muestra post-prandrial (2 horas después) para determinar glucosa e insulina. La glice-mia y el perfil lipídico fue cuantificado a través de métodos enzimáticos (Human GMBH, Germany), los que incluyen: colesterol total (mg/dl), y triacilglicéridos (mg/dl). La insulina se midió con el método de radio inmuno-análisis utilizando un kit comercial (DRG); los coeficientes de variación intra e inter ensayo para el método fueron de 5,1% y 7,1%, respec-tivamente, con una sensibilidad de 1,2 LtIU/ml. Las muestras de glicemia capilar fueron determinadas con glucómetros de Marca® Optium Xceed y cintas reactivas denominadas Medi-sense Optium® (Laboratorios Abbott).

Cálculo del Índice Glicémico:Los valores de las áreas bajo la curva se utilizan para calcu-lar el IG por medio de la siguiente ecuación15:

Valor del AUC del alimento prueba

IG = ____________________________________ x 100

Valor del AUC del alimento de Referencia

Donde IG es el índice glicémico y AUC es el área bajo la curva. El IG es expresado como porcentaje

Carga glicémica:La carga glicémica (CG) representó una medida derivada del IG del alimento en estudio y fue calculada con la siguiente fórmula:

CG = IG x CHO por porción de alimento/100.

Los valores resultantes han sido categorizados en CG alta >20, CG media 11-19 y CG baja <10.9. 15

Análisis Estadístico: Para evaluar la presencia de diferencias entre las varia-bles antropométricas y bioquímicas según sexo se empleó la prueba U de Mann-Whitney, considerándose significativo un valor de p<0,05. Asimismo, fue utilizada esta prueba para dilucidar las diferencias en el área bajo la curva, el índice glicémico y la carga glicémica entre los diferentes grupos de tratamiento. Por otro lado, se empleó la prueba ANOVA para medidas repetidas con prueba post- hoc de Tukey parar com-parar las curvas de glicemia entre cada tratamiento a lo largo de cada minuto de corte predeterminado, previa verificación de la normalidad en la distribución de los datos a través de

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la prueba de Kolmogorov Smirnov. Los resultados fueron ex-presados como media ± DE. Todos los análisis estadísticos se hicieron con el software SPSS Statistics 17.0.

Incremento del área bajo la curva:La respuesta glicémica postprandial fue evaluada como el in-cremento del área bajo la curva (IAUC) a las 2 h. El IAUC se calculó geométricamente utilizando el método trapezoidal15. La IAUC para el alimento de referencia y para los productos experimentales fueron evaluadas individualmente para cada día de medición. Así se obtuvieron 2 IAUC para cada tipo de pan y 2 para la solución glucosada como producto de refe-rencia. Para el cálculo de las IAUC, se utilizó el programa NCSS 2007.

Resultados

Características de los sujetos: Se evaluaron 23 sujetos exponiéndose la media ± (DE) para la edad, peso, estatura, IMC y circunferencia abdominal sien-do de 25,15 años ± (1,5); 62,7 Kg ± (9,0); 164,1 cm ± (10,6); 23,3 Kg/m2 ± (1,5) y 78,92 ± (4,5) respectivamente. La media ± (DE) de insulina, fue de 12,2 ± (3,0). En los valores de gli-cemia, colesterol y triglicéridos se observó una media ± (DE) de 85,64 mg/dl ± (6,3); 149 mg/dl ± (21,03); y 71,10 mg/dl ± (21,89) en forma respectiva, calificando a todos los sujetos participantes de este estudio como individuos sanos.

Respuesta Glicémica: El perfil glicémico basal y posterior a la ingesta de todos los tratamientos, así como las diferencias de tiempo se muestran en la figura 1. Los valores se encuentran expresados como media ± (DE). No existieron diferencias en las concentracio-nes de glucosa en ayuno para ninguno de los tratamientos. Al compararlo con la solución glucosada, ambos productos alcanzaron su pico máximo a los 45 minutos posterior a la ingesta, con una diferencia de (p=0,01) entre ambos tipos de pan, y una media en las concentraciones de glucosa de 121±12,1 para PH y 115±10,2 para el PF, sin diferencias sig-nificativas entre sí. Contrario a lo ocurrido con el producto de referencia, el pico máximo se produjo a los 30 min post-ingesta con una concentración en la glicemia de los sujetos de 154,2 ± 22,8.

Los niveles de glicemia, al término del período prueba (120 min), no retornaron a la concentración de glucosa inicial con valores estadísticamente distintos al ayuno (p<0,02), tanto para el producto de referencia como para los dos tipos de pan. La curva glicémica (mg/dl) fue significativamente más alta en el total de los sujetos a los 15, 30, 45, 60, 75, minutos para la solución glucosada (SG) que para ambos productos experimentales (Figura 1).

Respuesta glicémica al consumo de 50 g de dos tipos de pan (PB) y (PF) y solución glucosada como producto de referencia (SG)

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Área de incremento bajo la curva, índice glicémico y comportamiento de la insulina plasmática:El área bajo la curva de todos los tratamientos se muestra en la Tabla 1. El índice glicémico y la carga glicémica de cada producto experimental resultaron intermedios, tal y como se muestra en la tabla 2, resultando significativamente más alto para el pan blanco PH que para el pan con mayor aporte de fibra PF (p>0,05). Tabla 2. La carga glicémica de ambos productos resultó más baja para el PF que para el PH. Tal y como se muestra en la tabla 3, no hubo diferencias significa-tivas en la media de insulina basal ni post- prandial de (2 h) posterior a la ingesta del producto de referencia ni del consu-mo de ambos alimentos experimentales.

Tabla 1. Comparación del área bajo la curva en todos los tratamientos

Área bajo la curva(mg/dL/min)SG PH *PF

Media 14089 13589 12005Mínimo 11970 11441 10190Máximo 16245 16657 15061DE 1245 1557 1254

Solución glucosada (SG), Pan Blanco Holsum (PH), Pan Integral Holsum (PF). * Se encontraron diferencias significativas entre SG y PF (p <0,003)

Tabla 2. Comparación del índice glicémico y carga glicémica según el tipo de tratamiento

* IG Tamaño de la Porción

CHO disponibles(g)

CG/Glucosa

(PH) 68,55±1,2 46 g 24 g 16,45± 1,4

(PF) 62,10± 1,3 45 g 16 g 9,93 ± 1,1Pan Blanco Holsum (PB), Pan Integral Holsum (PF), Índice glicémico (IG), Carga glicémica (CG). * Se encontraron diferencias significativas del índice glicémico entre PN vs. PF (p = 0,050) y en la carga glicémica de (p=0,05).

Tabla 3. Valores de insulina plasmática basal y posterior a la ingesta de los tratamientos

Valores de insulina plasmática (Ul/ml)SG PH PF

MEDIA MEDIA MEDIAInsulina basal 12,1 13,3 12,9

Insulina post-prandial 16,4 25,2 23,6Solución glucosada (SG), Pan Blanco Holsum (PH), Pan Integral Holsum (PF). No existieron diferencias estadísticas por tratamiento, ni por grupo.

Discusión

Los hallazgos de este estudio muestran un índice glicémico intermedio en ambos tipos de pan, con valores en la car-ga glicémica y en el índice glicémico significativamente más altos para el pan blanco. Al comparar con los valores publi-cados en la tabla de Atkinson17, de otros tipos de panes inte-grales cuyo contenido de fibra oscilan entre 1-3 g/por porción de producto, se evidencia un rango en el IG = 54- 67; estos valores son similares a nuestros resultados obtenidos poste-rior a la ingesta del pan integral IG=62,1 ±1,3. Otros autores18 han evaluado la respuesta glicémica en matrices alimenta-rias con la incorporación de un complejo multifibra (PGX) en

distintas proporciones variando entre 2.5 a 7 g /50 g de CHO, obteniendo un rango de valores en el IG de 33.9 - 47.5, to-mando como referencia al pan blanco con un IG= 66,8 18.

La cantidad de fibra derivada del salvado de trigo, presente en el pan integral evaluado en este estudio, fue de 3 g por porción; si bien el contenido de fibra del pan blanco evaluado fue de 1 g, la menor cantidad de hidratos de carbono dispo-nibles por porción en el pan integral versus el pan blanco, 16 y 24 g respectivamente, así como la diferencia en la cantidad de azúcares totales, puede en parte explicar el efecto favo-rable sobre la respuesta glicémica. Sin embargo, no se evi-denciaron diferencias significativas en la respuesta insulínica entre ambos productos. Otro factor importante a considerar es la cantidad variable de micro-nutrientes presentes en los dos tipos de pan.

Efectos similares del salvado de trigo, han sido reportados en sujetos sanos posterior a la ingesta de pan enriquecido con un 10% de este componente19. Los resultados sugieren que este tipo de fibra, dependiendo del método de procesamien-to, puede aumentar la viscosidad del bolo alimenticio en el intestino delgado interfiriendo con la absorción de macronu-trientes, influyendo así en las respuestas post-prandiales de glucosa e insulina18.

La respuesta glicémica post-prandial del pan se debe prin-cipalmente a la adición de fibras dietéticas solubles. Yanni y col19, estudiaron el efecto de la fortificación de panes con distintas fibras insolubles derivadas del trigo, centeno, β -glu-canos de avena y de cebada, sobre la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad insulínica.

Los resultados de esta investigación mostraron una me-nor IAUC de insulina posterior a la ingesta del pan rico en β-glucano, en tanto que la grelina se mantuvo disminuida durante casi 120 minutos después del consumo de fibra de-rivada del trigo integral y del β-glucano19. La fortificación de harina con este tipo de componente induce una respuesta glicémica post-prandial más atenuada al pan sin necesidad de altas cantidades de fibra, generando otra estrategia para el control glicémico18,19.

Otro estudio, evaluó el efecto de la fibra intrínseca e incorpo-rada tecnológicamente al pan sobre la respuesta glicémica e insulínica, sugiriendo que la presencia de estructuras intac-tas no digeribles por las amilasas humanas12, así como un pH reducido capaz de retrasar el vaciamiento gástrico o de crear una barrera a la digestión del almidón20, simula ser una estrategia más eficaz que la fortificación de fibra dietética para el control metabólico de la glucosa, independientemen-te del tipo de cereal21.

En un ensayo realizado en Malasia para determinar la res-puesta glicémica y el IG de cuatro tipos de panes comercial-mente disponibles se observó un índice glicémico intermedio en los productos elaborados con fibra de grano entero (IG= 56 ± 6.2) y con fibra de avena (IG=67 ± 6.9)22, mientras que

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el IG del pan con miel resultó alto (IG=85 ± 5,9), similar al del pan blanco (IG=82 ± 6,5). No hubo relación entre el conteni-do de fibra dietética del pan con el IAUC (r = 0,15, P = 0,15) o con los valores del IG (r = 0,17, P = 0,12). Esto podría expli-carse debido al pequeño tamaño de las partículas de ambos panes derivados de la harina de trigo, cuya concentración de almidón es mayor que en el grano entero23,24.

En relación a la disminución de la liberación de azúcar y de degradación del almidón después de la digestión, se produce una reducción en el valor del índice glicémico previsto (IGP) de estos alimentos25,26. Se ha utilizado una gama de fibra dietética en la producción de pastas y en la panificación. La descomposición de almidón in vitro de estos alimentos ha demostrado que la adición de fibra dietética tiene un efecto fi-siológico importante mediante la reducción de la cantidad de glucosa producida posterior a la digestión con alfa amilasa27.

En un estudio realizado por Vuksan y cols28, con la incorpora-ción de granos de Salvia Hipánica L. al pan blanco, se obser-vó una reducción de la respuesta glicémica post-prandial y en el IAUC p= 0.002. La sensación de apetito disminuyó a los 60, 90 y 120 minutos post- ingesta de todos los tratamientos (P <0.05). La disminución de la glicemia post-prandial pro-porciona una posible explicación para las mejoras en la pre-sión arterial, la coagulación y los marcadores inflamatorios previamente observados, en un ensayo de 12 semanas con el consumo de suplementos Salvia en diabéticos tipo 229.

Las fibras dietéticas viscosas incluyendo el β-glucano de la avena son uno de los ingredientes funcionales más efica-ces para disminuir la respuesta glicémica30,31. En un reporte realizado por Steinert y cols, se intentó evaluar el efecto del consumo de un 22% de β-glucano de avena de alto peso molecular mezclado en agua antes del consumo de pan blan-co en 10 sujetos sanos, encontrando un efecto significativo sobre el IAUC (p = 0,006) específicamente con 27,3 g de β–glucano, siendo significativamente menor que el pan blanco únicamente. El análisis de regresión lineal mostró que cada gramo de β-glucano de avena redujo el IAUC de glucosa en un 4,35% (r = 0,507, p = 0,0008) y la concentración máxima de glicemia en un 6,57% p=0,0001.

Finalmente sería interesante correlacionar el efecto de la fi-bra con los niveles de hormonas como la grelina y el neuro-péptido-. Y, así como los indicadores de la respuesta glicémi-ca en diabéticos posterior al consumo de panes formulados específicamente para este tipo de consumidores.

Limitaciones del estudio: En este estudio no fue realizada la curva insulínica completa, únicamente se realizaron me-diciones en el minuto 0 y 120 de la respuesta post-prandial, por lo que futuras investigaciones podrían incluir todos los tiempos de la curva, para determinar además el índice insu-linémico en los sujetos.

Conclusión

La cantidad y calidad de fibra de los panes analizados, es determinante en el índice glicémico y carga glicémica del producto, evidenciando valores más bajos en estos indicado-res para el pan integral comparado con el pan blanco. Cabe mencionar, que en la concentración plasmática de insulina de los sujetos evaluados no se mostraron diferencias. Estos resultados sugieren que la fibra y la menor cantidad de hidra-tos de carbono disponibles, así como la cantidad de azúca-res totales contenida en el pan integral actúan como factores intrínsecos en su composición, siendo capaces de afectar la respuesta glicémica post- ingesta en individuos sanos.

Otros nutrientes presentes en el pan podrían ser factores importantes de considerar sobre la carga glicémica, índice glicémico y respuesta insulínica, lo que genera la necesidad de realizar futuros estudios con fracciones de fibra tecnológi-camente extraídas de semillas oleaginosas como el girasol, linaza, chía, y sésamo. Esto podría también potenciar los efectos aislados que posee la adición de salvado de trigo al pan, contribuyendo en la mejora de la presión arterial, coa-gulación y marcadores inflamatorios en individuos con diag-nóstico de diabetes tipo 2.

AGRADECIMIENTOS: Al Centro de Investigaciones Endo-crino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez “en Venezuela por la ejecución de este estudio, al Departamento de Medicina de la Universidad de Córdoba en España, a la Escuela de Nutri-ción y Dietética de la Universidad Andres Bello en Chile y al Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF) en Colombia, por hacer posible la publicación de este artículo.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción

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