Axehthpo cours

Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui

AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-OVARIEN

INTRODUCTION

Le système de reproduction chez la femme est contrôlé par des boucles de régulation hypothalamo-hypophyso-ovariennes : c’est l’axe HHO

C’est grâce à des études biochimiques et immunologiques, de cultures cellulaires et d’hybridation moléculaires tant in vivo qu’in vitro, que les connaissances sur le fonctionnement harmonieux de cet axe ont été améliorées.Au niveau de cet axe, on distingue deux étages :

Etage supérieur : constitué de deux formations neuroendocriniennes liées sur le plan anatomique et sur le plan fonctionnel : l’hypothalamus ( HT) et l’hypophyse (Hp) L’hypothalamus émet un signal neuro-hormonal sous forme de sécrétion pulsatile de GnRh ou LhRh pour contrôler l’hypophyse qui émet un signal hormonal sous formes de secrétions de LH et FSH

Etage inférieur : constitué des deux gonades ( ovaires) au niveau desquelles les gonadotrophines vont agir et aboutir à la sécrétion de stéroïdes ovariens et à l’ovulation.

Ces stéroïdes sexuels exercent à leur tour un rétrocontrôle sur l’activité tant basale que cyclique de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Cette activité débute à la puberté et se termine à la ménopause.

RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUEL’ Hypothalamus :

L’hypothalamus est situé à la base du cerveau et constitue la paroi du 3e ventricule dans sa partie ventrale et antérieure.L’hypothalamus forme en bas et en arrière du chiasma optique un entonnoir : l’infundibulum. Au niveau de cet entonnoir, se trouve l’éminence médiane qui se continue par la tige pituitaire.L’HT est composé de différents noyaux hypothalamiques ( une dizaine) ,les plus importants étant les noyaux du tuber au niveau desquels est élaboré le facteur neurœndocrinien : GnRh C’est un centre nerveux au niveau duquel s’intriquent des neurones et des fibres réalisant des voies efférentes et afférentes lesquelles contrôlent des fonctions multiples et variées de homéostasie , satiété , comportements sexuels)En effet l’hypothalamus est :

Un centre endocrinien : il contrôle par ses sécrétions l’hypophyse antérieure Un centre neuro-sécréteur qui produit l’ocytocine et la vasopressine. Un centre régulateur de la température, de la faim, de la soif. Un centre de contrôle des variations cycliques de l’organisme (rythme circadien)

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Un centre d’intégration des émotions, de la peur, du sommeil, du comportement sexuel…..

L’ Hypophyse :

L’hypophyse ou glande pituitaire , est une glande endocrine qui se trouve dans une petite cavité osseuse à la base du cerveau, la selle turcique.Elle est appendue à l’infundibulum hypothalamique.C’est un ovoïde de 15 mm de largeur, 6 mm de hauteur et 10 mm d’épaisseur. Elle pèse 35 cg. Elle est divisée en trois parties : l’antéhypophyse- le lobe intermédiaire ( rudimentaire chez l’homme – la post-hypophyse

Le lobe postérieur ou neuro-hypophyse est d’origine neuroectodermique, il est formé de tissu neural , essentiellement des pituicites et des axones provenant des noyaux de l’hypothalamus. Ces neurones sécrètent l’hormone antidiurètique (ADH) ou arginine vasopressine – AVP- La post hypophyse est connectée à l’hypothalamus par la tige pituitaire.

L’antéhypophyse ou adénohypophyse est constituée par le lobe antérieur qui est d’origine épiblastique Il ne possède pas de connections nerveuses avec le cerveau, mais des connexions vasculaires à fort débit : les système porte Hypothalamo-hypophysaire.

L’antéhypophyse contient de nombreux types cellulaires qui sécrètent chacun une ou plusieurs des hormones suivantes :

o GH : hormone de croissanceo TSH : thyréostimulineo LH : hormone lutéinisanteo FSH : hormone folliculo-stimulanteo ACTH : hormone adrénocorticotropeo PRL prolactineo MSH : mélano- stimulineo endorphines

Ces hormones sont élaborées par des cellules hormogènes spécialisées, intimement liées au sein de cordons cellulaires. Les cellules gonadotropes représentent à elles seules 10 à 15 % des cellules hypophysaires. Ce sont de grandes cellules rondes ou ovalaires uniformément réparties ou situées à la partie périphérique des cordons cellulaires ; ce sont des cellules basophiles à granules sécrétoires de taille différente. Elle sont à différencier des cellules à prolactine ( 5% ) qui sont acidiphiles et à granules de taille variables.

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Le Système porte Hypothalamo-Hypophysaire

l’adénohypophyse est vascularisée par les artères hypophysaires supérieures qui donnent des rameaux à l’unfidibulum et à la pars dystalis . Les artères hypophysaires se résolvent en un réseau de capillaires lesquels convergent pour former des troncs de plus en plus gros :le système porte situé à la surface de la tige pituitaire et se présentant sous l’aspect d’un système de capillaires fenêtrés. Ce réseau s’épanouit en un réseau de capillaires secondaires au niveau hypophysaire, permettant la libération à ce niveau des facteurs hypothalamiques hypophysiotropesLe fait essentiel réside donc dans le contact étroit qui existe entre ces capillaires et les terminaisons des neurones hypothalamiques.

Le concept de neuro-sécrétion :

Les neurones HT sont des neurones sécrétoires. Ils contiennent dans leur corps cellulaire et l’axone des petits granules sphériques de sécrétion dans lesquels se trouvent les facteurs HTCes granules sont libérés dans les capillaires fenêtrés du système porte HT-Hp

Les Facteurs de libération HT – Hp

C’est en 1955 que Roger Guillemin et Andrew Schally découvraient que l’Hp cultivée en vitro ne produisait des sécrétions hormonales que si elle était en présence de fragments d’HTCette constatation a été le point de départ de la découverte des facteurs de libération HT

Ce n’est qu’en 1971 que Schally isolait puis synthétisait ce facteur qui se présente sous la forme d’un décapeptide le GnRh lequel commande la fonction de reproduction.

En 1984 , un autre facteur est identifié, le GnRH associated peptide ou GAP à la fois au niveau du placenta et de l’HT à partir de la molécule précurseur de la Gn RH Ce peptide de 56 acides aminés est sécrété parallèlement à la GnRH et jouerait un rôle inhibiteur sur la sécrétion de prolactine.

GnRh

C’est l’une des premières hormones HT a être isolée et la première a être utilisée en thérapeutique humaine.Elle contrôle les fonctions de reproduction chez tous les vertébrés. Elle stimule la sécrétion des deux gonadotrophines FSH et LH.De nombreuses dénominations de cette hormone ont été utilisées

LH-RH : luteinising Hormone Releasing Hormone GnRh : Gonadotropin Releasing hormone Gonadolibérine Gonadoreline

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Structure:C’est un décapeptide formé par l’enchaînement de 10 acides aminés

Pyro-Glu - His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu - Arg – Pro – Gly-NH² 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Les principales caractéristiques physico-chimiques de cette molécule sont les suivantes : L’ histidine en 2 et le tryptophane en 3 sont essentiels à l’activité biologique de la

molécule. Les acides aminés N et C terminaux sont responsables de la reconnaissance du

récepteur. La glycine en 6 constitue un point d’attaque des enzymes protéolytiques qui dégradent

la molécule en limitent sa durée de vie qui est très courte de l’ordre de 8 minutes. La substitution de la glycine en 6 permet d’augmenter la durée de vie créant ainsi des molécules appelées super agonistes qui une durée de vie et un affinité pour les récepteurs très augmentée.

La modification des premiers acides aminés crée une activité antagoniste

sécrétion

Ce peptide est élaboré et sécrété sous la forme d’un précurseur de 92 AA dans le corps cellulaire des neurones à GnRh. Le transit le long de l’axone s’accompagne d’une maturation biochimique en GnRh ( 10 AA) et GAP ( 56)Les axones à GnRH s’arborisent au niveau des capillaires fenêtrés et la GnRh s’accumule au niveau des extrémités des axones sous forme de granule de sécrétion.La GnRh est ensuite libérée directement au niveau des capillaires fenêtrés et gagne l’Hp antérieure par le système porte HT HpLa GnRh agira ensuite sur les cellules gonadotropes de l’Hp La GnRh est libérée dans le système porte selon un mode pulsatile. Le rythme de libération de LH dans le sang est le reflet direct de la pulsatilité de GnRh ( moins évidant pour FSH en raison de sa demie vie plus longue).La pulsatilité de la GnRh est indispensable au bon fonctionnement de l’Hp. Chez la femme , la fréquence des pulses est d’une pulse toutes les 90 minutes en phase folliculaire précoce, elle s’accélère en fin de phase à une pulse toutes les 50 mn, puis se ralentit en seconde phase lutéale à une pulse toutes les 2 à heures. En phase lutéale, cette sécrétion selon ce mode provoquerait le sécrétion préférentielle de FSH amorçant ainsi le recrutement folliculaire pour le cycle suivant.L’amplitude des sécrétions est également variable :

Valeur de 1,7 pg/ml en phase folliculaire ; Valeur de 4,8 pg/ml en période ovulatoire ; Valeur de 2,5 pg/ml en phase lutéale.

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Régulation :

Deux sortes d’interactions régulent la sécrétion des neurones à GnRh : Il existe des interactions neuronales , qui se font par l’intermédiaire de neuro-

médiateurs tels que les catécholamines, les endorphines ; par ce mécanisme, un neurone ou un groupe de neurones voisin module l’activité d’un neurone à GnRh.

Il existe également un rétro-contrôle exercé en particulier par les stéroïdes sexuels. Les récepteurs de l’oestradiol et de la progestérone sont en effet abondants dans la région du 3e ventricule.

Rôle des stéroïdes sexuels sur la sécrétion de GnRh/L’oestradiol exerce un rétro-contrôle positif au niveau de l’Hp , néanmoins, une action

hypothalamique accessoire est rapportée ( accélération de la fréquence des pulses en phase pré-ovulatoire)

La progestérone possède également des récepteurs au niveau du système nerveux central. Elle est responsable du ralentissement de la pulsatilité de la GnRh observée en phase lutéale en augmentant la production hypothalamique de béta endorphine qui à son tour inhibe les neurones à GnRh.

Rôle des transmetteurs :Les neurotransmetteurs du SNC modulent la sécrétion de GnRh

Les neurones à dopamine possèdent des relations anatomiques étroites avec les neurones à GnRh, cependant les effets de la dopamine sur la sécrétion de gnrh est discutée.

La noradrénaline stimule la sécrétion de GnRh par un effet alpha adrénergique Les peptides opiacés ont un rôle inhibiteur sur la fréquence des pulses ; la naloxone ,

inhibiteur opiacé, augmente la sécrétion de LH et FSH chez l’homme et la femme. Ce tonus inhibiteur opiacé est maximal en phase lutéale. Les opiacés induisent une diminution de la pulsatilité de la GnRh.

La prolactine : une augmentation des taux de Prolactine inhibe la sécrétion de GnRh ( action par l’intermédiaire de béta endorphines.)

Mode d’action du GnRh : les Récepteurs

Gnrh se lie de façon spécifique à des récepteurs membranaires situés à la surface des cellules gonadotropes. Il se produit une micro agrégation des récepteurs indispensable à l’action du GnRh, elle suffit à elle seule à provoquer la sécrétion de FSH et de LH.GnRh est capable d’induire la production de ses propre récepteurs.L’oestradiol augmente la sensibilité hypophysaire à la GnRh en augmentant le nombre de R. Les récepteurs de GnEh ne conservent leur activité que s’ils sont occupés par intermittence, ce qui est habituel, mais s’ils sont occupés en continu ( perfusion , agoniste) on observe un phénomène de désensibilisation gonadotrope hypophysaire avec chute de FSH et LH

La transmission intra-cellulaire du mesage :Après fixation sur le récepteur, l’action du GnRh sur la synthèse et la sécrétion des

gonadotrophines dépend de deux messagers intra-cellulaires qui sont le calcium et la protéine kinase C

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Action de GnRh sur la cellule gonadotrope :GnRh stimule la production des sous-unités alpha et bêta de Lh et de FSH , ainsi que

la formation des dimères alpha-bêta seuls porteurs de l’activité biologique.GnRh favorise également la glyco-sylation des GNT indispensable à leur activité

biologique.

La réponse de l’hypophyse à GnRhLa cellule gonadotrope détecte et répond à de très faibles changements des taux de

GnRh Le fait principal qui conditionne la réponse à GnRh est le degré d’exposition antérieure à l’E2

Les expériences de perfusions de GnRh ont mis en évidence l’existence de deux pools de Gonadotrophines

Le 1er pool est immédiatement libérable, il est le reflet de la sensibilité hypophysaire à l’action de GnRh

Le second pool représente la réserve hypophysaire en gonadotrophines La somme d’activité de ces deux pools constitue la capacité hypophysaire.

Pendant la phase folliculaire débutante, les pools sont à leur minimum, puis en milieu de phase folliculaire et en fin de phase , le pool est plus accru.A mi- phase, , cette tendance hypophysaire est inversée avec augmentation aiguë du pool immédiatement libérable.La capacité hypophysaire reste élevée en début de phase lutéale puis chute progressivement.

La constitution d’une réserve hypophysaire en GNT pendant la phase folliculaire est nécessaire pour fournir la quantité de LH indispensable au déclenchement de l’ovulation, l’E2 et GnRh favorisent ce stockage.Durant la phase pré-ovulatoire immédiate, les fortes concentrations d’E2 et de GnRh vont donc engendrer le pic de LH

Le contrôle de la libération des GNT par GnRH

L’effet de GnRh est la synthèse et la libération de LH et à un moindre degré de FSH

Actions gonadotropes de GnRhRécepteurs ovariens : des récepteurs de GnRh ont été mis en évidence dans l’ovaire

de rat. Ils n’ont pas été retrouvés chez la femme. Le rôle de GnRh sur l’ovaire est donc incertain.

Action contraceptive : les agonistes entraînent une inhibition de l’ovulation ou une lutéolyse. Ces effets contraceptifs sont dus à une diminution des taux de LH et à une réduction des récepteurs gonadiques de LH consécutive à une désensibilisation majeure de l’hypophyse

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Les gonadotrophines et la Prolactine

Synthèse :Les cellules hormono-sécrétantes contiennent des organites de synthèse d’une protéine

exportable. Les hormones sont synthétisées dans le R.E. ( au niveau des ribosomes). Elle sont ensuite véhiculées dans l’organe de Golgi et stockées dans des granules de sécrétion.

Lors de stimulations hypothalamiques, le contenu des granulés sécrétoires est expulsé dans les espaces intercellulaires par exostose et la diffusion des hormones vers la circulation générale à travers les parois fenêtrées des capillaires.

Structure :Les GNT sont des glycoprotéines formées d’une fraction glucidique ( 15 à 20 %) et

d’une fraction polypeptidique de la molécule.La fraction protidique est constituée de deux sous unités alpha et bêta La fraction Alpha est commune à LH – FSH –TSH –HCGLa sous unité alpha est composée de 81 à 92 acides aminésLa sous unité bêta est spécifique de l’hormone et de l’espèce : 112 à 147 aaLa liaison des deux chaînes est indispensable pour l’expression de l’activité biologique

spécifique portée par la chaîne bêta.

La prolactine humaine est une hormone protéique constituée d’un enchaînement linéaire protéique de 190 à 205 aa

Concentrations plasmatiques :Les concentrations plasmatiques de LH et FSH sont exprimées en unités standards ,

définies par rapport aux unités biologiques.Pendant le cycle normal, le taux plasmatique de LH montre une rapide élévation dans

la phase folliculaire tardive, suivie d’une décharge préovulatoire et une baisse en phase lutéale.

Les taux de FSH montrent une élévation en fin de phase lutéale et au début de la phase folliculaire suivie d’une baisse qui est interrompue au milieu du cycle par un petit pis coïncidant avec le pic de LH

Les taux de prolactine varie de 4 à 20 ng/ml, ils augmentent pendant le sommeil et après le stress.

Modifications de LH et FSH en fonction de l’âge :

A la naissance, les taux de LH et FSH sont très bas , alors que ceux de HCG et E2 sont élevés .On observe une élévation post natale de FSH

Au moment de la puberté, la concentration plasmatique augmente plus rapidement que celle de LH. L’apparition d’une sécrétion pulsatile GNT pendant le sommeil est le signe le plus précoce de la puberté.

La nature pulsatile de la sécrétion des GNT est bien établie à la fin de la puberté. Ces pulsations sont caractérisées par de rapides décharges suivies de chutes lentes des taux.

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Durant le cycle menstruel, les pulsations apparaissent à l’intervalle d’une à deux heures pendant la phase folliculaire et avec un intervalle de 4 heures pendant la phase lutéale. Au milieu du CM, l’amplitude des pulsations de LH augmente

Métabolisme et excrétion des GNT et de la Prolactine

La demie vie de la prolactine est de 18 minutesLa demie vie de FSH et LH est de 1é à 15 minutes

Le temps de circulation des hormones glyco-protéines est d’autant plus prolongé que le contenu est plus important en acide sialique.L’élimination urinaire des GNT varie en fonction des conditions physiologiques et pathologiques.

Les actions biologiques des GNT

FSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogenèse et la stéroïdogenèse. Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire et induisent une série de modifications biochimiques.LH exerce son activité sur les cellules de la thèque , les cellules interstitielles, les cellules lutéales et à un moindre degré de la granulosa.LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’oestrogènes, de progestérone et d’androgènesFSH agit exclusivement sur les cellules de la granulosa par l’intermédiaire de récepteurs qui se développent au cours de la phase folliculaire uniquement au niveau de ces cellules.FSH assure la maturation et le fonctionnement des cellules de la granulosa étroitement liées à la gamétogenèse. Elle est responsable de l’évolution du follicule préantral jusqu’au stade de follicule préovulatoire de DE Graaf , agissant en synergie avec E2FSH et E2 pendant la phase folliculaire potentialisent leur propre activité, stimulant la division cellulaire de la granulosa et préparant ainsi l’ovulation.L’augmentation rapide du nombre de récepteurs de FSH est suivie d’une croissance du taux de récepteurs de LH dans les cellules de la granulosa pendant la phase folliculaire tardive.L’apparition de ces récepteurs peut être responsable de la production de faibles doses de progestérone qui interviennent dans le RC positif de la décharge pré ovulatoire de LHCette décharge de LH est l’élément capital et essentiel de l’ovulation. Il se produit sous l’effet surtout du RC positif de E2Le pic simultané de FSH est moins important pour l’ovulation que pour l’initiation de la maturation des follicules du cycle suivant.La décharge pré ovulatoire de LH entraîne la maturation de l’ovocyte et le déblocage de la méiose ovocytaireAlors que FSH et E2 augmente le nombre de ses propres récepteurs , puis des récepteurs de LH, LH provoque une baisse de R. de FSH, LH ,E2 au moment de la lutéinisation.Au moment de l’atrésie folliculaire, on observe une diminution des récepteurs des récepteurs des trois hormones

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Action de la prolactine

La prolactine a un rôle important dans la régulation de la fertilité et de la lactation. Des récepteurs ont été trouvés au niveau des ovaires. La prolactine a un effet inhibiteur direct sur la synthèse de la progestérone par les cellules de la granulosa.

REGULATION DE L AXE HT HP O

La régulation de l’axe est assurée par des boucles de rétrocontrôle hormonales reliant le niveau de libération de chaque hormone à la réponse sécrétoire de l’organe cible correspondant situé à une distance plus ou moins grande.

Les rétrocontrôles longs :

Les rétrocontrôles de l’oestradiol :L’oestradiol , produit de sécrétion des follicules ovariens puis du corps jaune,

constitue l’élément dominant dans le contrôle de la libération des GNT au cours du cycle menstruel. Le site d’action peut être double, hypophysaire et hypothalamique cas on a retrouvé des récepteurs de E2 dans l’HT médiobasal , l’aire préoptique et l’antéhypophyse.Le rétrocontrôle négatif de E2 :

Pendant la phase folliculaire , E2 exerce un RC négatif alors que chez les femmes castrées ou ménopausées, la chute de E2 entraine une augmentation de FSH et LH et le traitement par E2 de ces femmes aboutit à une chute rapide des GNT.

Le site d’action de E2 est essentiellement hypophysaire, une action au niveau hypothalamique est probable.

Somme toute, l’effet inhibiteur de E2 sur les neurones du GnRh se maintient jusqu’au pic de LH qui est l’expression du RC positif et qui survient 36 heures après l’obtention de taux élevé de E2

Le rétrocontrôle positif :Le pic de LH et de FSH qui survient à mi cycle est toujours précédé d’un pic de E2 ,

mais plusieurs impératifs doivent être respéctés pour obtenir un RC+ E2 doit atteindre une concentration critique de 200 pg/ml ( celui de la phase

folliculaire tardive. La stimulation doit être maintenue au moins pendant 36 à 50 heures Un taux d’E2 < seuil critique est inefficace

Le RC+ s’exerce à la fois sur l’HT et l’Hp

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Les Rétrocontrôles de la progestérone.

Action de la Progestérone :L’action de la progestérone s’exerce sur la libération cyclique de LH et d’autre part sur

l’inhibition tonique des gnt au cours de la phase lutéale.Mécanisme de régulation progestéronique :

Il existe des récepteurs de progestérone dans l’HT medio basal, l’aire pré optique , le cerveau moyen, l’Hp. Pour que la progestérone agisse sur les centres nerveux supérieurs, il faut une action préalable de E2 qui augmente le nombre de récepteurs à Pg et en particulier au niveau Ht Hp

Le RC positif de la progestérone : au niveau de l’HT et HPRC négatif de la progestérone : la progestérone a une action inhibitrice sur la

libération des GNT qui s’exprime particulièrement durant la phase lutéale du CM et la freination s’exerce essentiellement sur l »HT et trois hypothèses peuvent être avancées :

La progestérone ralentit la fréquence des décharges de GnRh La progestérone exerce son rôle par l’intermédiaire des catécholamines ; La progestérone peut utiliser comme médiateurs des peptides opiacés ( naloxone)

Le Rétrocontrôle négatif du liquide folliculaire :

L’ InhibineL’inhibine ou folliculostatine est sécrétée par les cellules de la granulosa. In vitro, elle

inhibe spécifiquement la libération basale de FSH sans affecter celle de LH

Le Rétrocontrôle des androgènesAu cours du CM, les androgènes ont essentiellement une action locale au niveau de

l’ovaire. En effet , la testostérone empêche la luteinisation des cellules de la granulosa en inhibant la synthèse de la progestérone et détermine l’atrésie des follicules qui entourent le follicule de De Graaf.

Les rétrocontrôles courts :

L’activité neuronale du SNC peut être altérée par des implants de LH dans le cerveau.Les hormones de l’antéhypophyse pourraient gagner le cerveau par voie systémique ou par voie rétrograde via le système porte et contrôler leur propre sécrétion par des boucles de RC court ( exemple : l’injection d’HCG entraîne une diminution de GnRh puis de LH

Le Circuit ultra-courtIl s’agit d’une autorégulation de GnRh sur son propre récepteur.

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Modulation du fonctionnement de l’unité HT-HP

La GnRh sécrétée par les neurones HT est transportée par voie axonale jusqu’à l’éminence médianeUn certain nombre de médiateurs du SNC sont susceptibles d’affecter le niveau de sécrétion de la gnRh dans la système porte : catécholamines, sérotonine, peptides opiacés, prostaglandines, catéchol-oestrogènes. Leur action peut s’exercer à deux niveaux anatomiques :

Le corps cellulaire des neurones de GnRh où arrivent de nombreuses afférences nerveuses.

Eminence médiane par connexions axo-axonales ou au niveau des récepteurs spécifiques sur les terminaisons des neurones de Gnrh

Les neurotransmetteurs :

Les catécholamines : neurotransmetteurs les plus importants dans le contrôle de la sécrétion de gnRh

La Noradrénaline : L’innervation noradrénergique provient de neurones spécialisés du

mésencéphale qui se projettent dans l’Hp antérieur par l’intermédiaire du faisceau hypothalamique ventral . dans les espèces animales, la N.A. stimule la libération de GnRh aucune donnée concrète n’existe chez la femme concernant le rôle physiologique de N.A.

L Adrénaline : Elle es la moins active des catécholamines , elle facilite le RC +

La Dopamine : C’est un précurseur immédiat de la N.A. , elle semble être le facteur

inhibiteur de la prolactine ( PIF) qui maintient une inhibition tonique de la sécrétion de la prolactine.La dopamine diminue de façon significative la LH mais pas la FSH chez la femme ménopausée ou ovarièctomisée.

Autres Catécholamines :d’autres neurotransmetteurs ont été impliqués dans la modulation de la libération de GnRh.

Les inhibiteurs :La mélatonine : produite par la glande pinéaleLa sérotonine : elle a un effet inhibiteur sur la libération de GnRh ,

Rôle important de contrôle dans la sécrétion circadienne et circhorale de la plus part des neuropeptides agissant sur l’hypophyse

Les activateurs :L’acétylcholineGABA ( acide gamma-dihydroxybutirique)

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Les Catécholoestrogènes (CE)

L’hypothalamus est apte à former in situ à partir de E2 et E1 des 2OHE1 – 2OHE2 - 4 OHE2 molécules appelées Catécholoestrogènes qui ont deux structures actives :

Un composé cathécol sur le noyau aromatique qui peut interférer avec le métabolisme des catécholamines

Le composé oestrigénique qui peut interférer sur les structures nerveuses sensibles aux oestrogènes

Les Peptides intra cérébraux :

Les peptides opiacés :La morphine et les peptides endogènes ( beta , endorphine – enképhaline)

modifient la libération des hormones par diminution de LH et augmentation de PRL

V.I.P. ( peptide vaso actif intestinal) peptide hormonal découvert au niveau gastro_intestinal, il est présent en grande quantité dans l’HT et sang porte hypophysaire et l’injection intraventriculaire de VIP entraîne une augmentation de PRL et LH

L’angiotensine II in vitro ce peptide stimule la libération de PRL et LH par action hypothalamique.

Les Prostaglandines :

Le cerveau peut synthétiser et sécréter de grandes quantités de prostaglandines au niveau du système HT Hp ; les prostaglandines Pg E2 augmentent la sécrétion de GnRh et de LHL’activité des prostaglandines est contrôlée par les catécholamines , en effet la Noradrénaline augmente le contenu en PgE2 de l’éminence médiane.

EXPLORATION HORMONALE DE L AXE HHO

Les dosages des hormones stéroïdes et des hormones polypeptidiques ont permis l’exploration de l’axe HHO. Deux types de dosages sont pratiqués :

Dosages statiques : ils définissent les niveaux de sécrétion des hormones et leur variation cycliques, circadiennes. ;

Dosages dynamiques : par l’utilisation d’agents pharmacologiques qui stimulent l’HT ou l’Hp ou l’ovaire. Et qui permettent de mieux définir les liens et la physiopathologie des troubles du fonctionnement de l’axe

Il n’existe pas de bilan hormonal type, chaque dosage à sa valeur et son indication en fonction des données cliniques

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Gonadotrophines Hypophysaires

Dosages StatiquesDosages biologiques

Le principe repose sur l’induction de modifications quantifiables au niveau d’un organe cible : Ex : augmentation du poids des ovaires sous FSH …… ;

Les GUT : activité globale de FSH et LH des urines

Dosages immunologiques : méthodes de choix actuellement par RIA ou immunométrie dosage spécifique

et sensible au niveau urinaire ou plasmatique

Dosages dynamiques

Test au citrate de clomifèneLe citrate de clomifène est un produit de synthèse à activité antioestrogénique

forte ,et à activité oestrogénique faible il permet d’explorer l’axes dans son ensemble en agissant comme inhibiteur compétitif de E2 au niveau des sites recepteurs HT HpTechnique : 100 mg / 24 heures per os pendant 5 jours avec dosages de FSH LH E2 et P aux 1er et 5e jour Résultat :

Réponse Négative : pas de modification des gonadotrophineRéponse dissociée taux de FSH et LH s’élèvent mais pas de pic et pas d’ovulation Réponse positive : séquence complète : FSH X 50% - LH X 85% - pic E2 - pic de

LH - ovulation Une réponse positive affirme l’intégrité de l’axes HHO et constitue alors le choix du traitement d’une aménorrhéeUne réponse négative ou dissociée ne préjuge en rien de l’origine HT ou Hp d’une aménorrhée , faire test au LHRH

Tests d’exploration indirecte de l’axe HHOR.C. négatif des oestrogènes : 50 à 200 ùg EE ou 1 mg de E2 durant phase

lutéale entraînant une inhibition de la libération de FS H et LH atteste de l’intégrité de ce mécanisme

Tests d’exploration directe : test au LHRH :

test classique à 10 ùg en IV : il mobilise le pool des GNT et donc explore la sensibilité hypophysaire et seul LH répond à cette stimulation

perfusion de GnRh : 100 ùg en 4 heures : ce test entraîne une réponse bi phasique de LH

o élévation de LH vers 35 à 45 minuties , puis dépression entre 60 et 90 minutes

o élévation secondaire en plateau entre la 2e et 4e heure

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les 2 phases sécrétoires correspondent aux 2 pools de GNT , on note une réponse moindre pour FSH et en fin de perfusion, une élévation significative de E2

Intérêt des ces deux tests en cas d’atteinte HT : on note une réponse tardive vers 2 H alors que la

test classique reste négatif en cas de déficit hypophysaire primitif : réponse initiale conservée mais

décroit vers 2e heures alors que le test classique reste plus ou moins normal

test répétés par LHRH : permet de mieux distinguer le niveau d’atteinte HT ou Hp – injection pendant 5 jours de 400 ùg en IM

o si atteinte Hp : pas de modification de réponse de LHo si atteinte HT ; réapparition d’une réponse.

Prolactine :

Dosage dans cadre des étiologies des aménorrhée avec ou sans galactorrhée Le taux varie peu au cours du cycle menstruel il est toujours inférieur à 30 ng/ml

Le test au métocloparmide permet de faire la différence entre une hyperprolactinémie fonctionnelle et tumorale

Stéroïdes SexuelsExploration de l’étage gonadique de l’axe par des dosages statiques ou dynamiques

des androgènes, des oestrogènes et de la progestérone.

Dosages statiques :

E2 plasmatique : L’évaluation de E2 est un index indispensable à l’intégration de l’interprétation

des GNT et encore plus des tests dynamiques ( test au clomid)En phase folliculaire, les taux varient entre 80 et 120 pg/ml le pic atteint 260

pg/ml et le taux est de 140 en seconde phaseDosage effectué pour exploration d’une aménorrhée, d’une infertilité

Progestérone plasmatique :Le test : Il est possible d’apprécier indirectement le niveau d’oestrogénisation

de l’organisme à l’aide du test à la progestérone. Si l’endomètre est suffisamment imprégné, la progestérone entraine une hémorragie de privation à son arrêt. Si pas de saignement, la cause est soit l’utérus ou un taux de E2 initialement bas < 50 pg/ml

Les dosages : le taux permet de mesurer l’activité fonctionnelle du corps jaune, exploré dans l’infécondité, les avortements à répétition.

Androgènes plasmatiques : trois stéroïdes doivent être dosés conjointement Delta 4 Androsténédione : 50 % produit par surrénale et 50 % par l’ovaire

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Testostérone : 20% par l’ovaire- 20% par la surrénale - 60 % conversion périphérique

DHA : 80 % par surrénale

Dosages en cas d’hirsutisme, spanioménorrhée- aménorrhée – ovaires polykystiques

Dosage dynamiqueTest au HMG : permet dosage direct des stéroïdes plasmatiquesTest au HCG : apprécie le pouvoir fonctionnel du corps jaune :3 X 5000 unités toutes

les 48 heures à partir du 3e jour du décalage : réponse positive si les stéroïdes sont multiplié par 2

Etude de l’effet périphérique des stéroïdes sur les tissus cibles :

courbe ménothermique cytologie vaginale glaire cervicale muqueuse endométriale

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