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Babésioses Babesiosis J. Maslin (Médecin-biologiste, spécialiste du service de santé des Armées) a, *, F. Beugnet (Professeur agrégé en parasitologie et maladies parasitaires, Docteur vétérinaire) b , B. Davoust (Vétérinaire biologiste en chef) c , F. Klotz (Professeur agrégé du service de santé des Armées, titulaire de la chaire de médecine tropicale) d a Laboratoire de biologie clinique, HIA du Val de Grâce,74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France b CAGE, 29, avenue Tony-Garnier, 69007 Lyon, France c Direction du service de santé en région Terre Sud-Est, 1 bis, place Bellevue, BP 16, 69998 Lyon Armées, France d EASSA – Val de Grâce, 1, place Laveran, 75230 Paris cedex 05, France MOTS CLÉS Babésiose ; Formes humaines des babésioses ; Formes animales des babésioses ; Babesia microti ; Babesia divergens KEYWORDS Babesiosis; Human shape of babesiosis; Mammalian shapes of babesiosis; Babesia microti; Babesia divergens Résumé Les babésioses sont des maladies émergentes cosmopolites causées par des hémoprotozoaires transmis par des tiques. Elles atteignent en priorité les animaux domestiques et sauvages, et posent un réel problème vétérinaire au cheptel bovin. Les cas humains, de description récente, voient leur fréquence augmenter avec le dévelop- pement de tests diagnostiques plus sensibles et la caractérisation de nouvelles espèces. Si la forme américaine à Babesia microti peut passer inaperçue, la forme européenne à Babesia divergens atteignant surtout les sujets splénectomisés est fréquemment mor- telle. Le diagnostic parasitologique est à réaliser en urgence et le patient doit bénéficier le plus précocement possible d’un traitement à base de clindamycine et quinine, ou atovaquone et azithromycine, associé si besoin à une exsanguino-transfusion. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Babesioses are emerging and ubiquitary diseases caused by a tick born proto- zoa. They affect primarily the cattles but also wild mammalians, particularly bovines. Human cases have been recently described; their frequency increase since new diagnostic tests are available, with higher sensibility, and new species have been characterized. The American type due to Babesia microti is often asymptomatic, whereas the European form, due to Babesia divergens, is more severe, above all in patients with splenectomy. Early emergency parasitologic diagnosis is necessary, so early treatment can be prescribed, associating clindamycin and quinin or atovaquone and azithromycin. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Maslin). EMC-Maladies Infectieuses 1 (2004) 281–292 www.elsevier.com/locate/emcmi 1638-623X/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcmi.2004.07.003

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Babésioses

BabesiosisJ. Maslin (Médecin-biologiste, spécialiste du service de santédes Armées) a,*, F. Beugnet (Professeur agrégé en parasitologieet maladies parasitaires, Docteur vétérinaire) b,B. Davoust (Vétérinaire biologiste en chef) c,F. Klotz (Professeur agrégé du service de santé des Armées,titulaire de la chaire de médecine tropicale) d

a Laboratoire de biologie clinique, HIA du Val de Grâce,74, boulevard de Port-Royal,75230 Paris cedex 05, Franceb CAGE, 29, avenue Tony-Garnier, 69007 Lyon, Francec Direction du service de santé en région Terre Sud-Est, 1 bis, place Bellevue, BP 16,69998 Lyon Armées, Franced EASSA – Val de Grâce, 1, place Laveran, 75230 Paris cedex 05, France

MOTS CLÉSBabésiose ;Formes humaines desbabésioses ;Formes animales desbabésioses ;Babesia microti ;Babesia divergens

KEYWORDSBabesiosis;Human shape ofbabesiosis;Mammalian shapes ofbabesiosis;Babesia microti;Babesia divergens

Résumé Les babésioses sont des maladies émergentes cosmopolites causées par deshémoprotozoaires transmis par des tiques. Elles atteignent en priorité les animauxdomestiques et sauvages, et posent un réel problème vétérinaire au cheptel bovin. Lescas humains, de description récente, voient leur fréquence augmenter avec le dévelop-pement de tests diagnostiques plus sensibles et la caractérisation de nouvelles espèces. Sila forme américaine à Babesia microti peut passer inaperçue, la forme européenne àBabesia divergens atteignant surtout les sujets splénectomisés est fréquemment mor-telle. Le diagnostic parasitologique est à réaliser en urgence et le patient doit bénéficierle plus précocement possible d’un traitement à base de clindamycine et quinine, ouatovaquone et azithromycine, associé si besoin à une exsanguino-transfusion.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Babesioses are emerging and ubiquitary diseases caused by a tick born proto-zoa. They affect primarily the cattles but also wild mammalians, particularly bovines.Human cases have been recently described; their frequency increase since new diagnostictests are available, with higher sensibility, and new species have been characterized. TheAmerican type due to Babesia microti is often asymptomatic, whereas the European form,due to Babesia divergens, is more severe, above all in patients with splenectomy. Earlyemergency parasitologic diagnosis is necessary, so early treatment can be prescribed,associating clindamycin and quinin or atovaquone and azithromycin.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (J. Maslin).

EMC-Maladies Infectieuses 1 (2004) 281–292

www.elsevier.com/locate/emcmi

1638-623X/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcmi.2004.07.003

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Introduction. Définition

Les babésioses sont des zoonoses n’atteignantl’homme qu’exceptionnellement. Elles sont cau-sées par des protozoaires du genre Babesia, parasi-tant les hématies et transmis obligatoirement pardes tiques. Le nombre d’espèces décrites chez lesvertébrés est d’une centaine environ, mais seulesquatre espèces possédant des caractéristiques géo-graphiques propres sont retrouvées en pathologiehumaine. On distingue ainsi la babésiose améri-caine due à Babesia microti, MO-1 et WA-1, enAmérique du Nord, et la babésiose européenne dueà Babesia divergens (espèce infectant les bovins).Les espèces MO-1 (proche de Babesia divergens) etWA-1 (non distinguable de Babesia microti) ont étédécrites récemment.1,2 Appelée également piro-plasmose en raison de l’aspect piriforme du para-site infestant les hématies, la maladie se traduitpar une anémie hémolytique fébrile. Le premier casde babésiose chez les bovins a été décrit par Babesen 1888.3 À ce jour, quelques centaines de cashumains ont été rapportés. Cependant, les premiè-res observations ont été décrites il y a moins de50 ans4 et, chez le sujet immunocompétent, lamaladie (dans sa forme américaine due à Babesiamicroti) passe souvent inaperçue. De plus, les si-gnes cliniques et la plupart des examens biologi-ques sont non spécifiques. Cette maladie pourraitdonc être sous-estimée chez l’homme.La babésiose humaine présente un intérêt phy-

siopathologique car les réponses de l’hôte à cettezoonose émergente ne sont essentiellement décri-tes que chez l’animal et restent mal connues dansl’espèce humaine. Il existe aussi un intérêt diagnos-tique microscopique différentiel avec Plasmodiumfalciparum, mais également clinique et thérapeuti-que, devant la gravité de la maladie chez les pa-tients immunodéprimés ou splénectomisés.En ce qui concerne les mammifères domestiques,

la babésiose est importante et fréquente chez leschiens, les chevaux et les bovins. Elle est plus rarechez les ovins. Elle reste exceptionnelle chez lechat.Les mammifères sauvages sont également para-

sités par des piroplasmes, en particulier les ron-geurs par Babesia microti, en Amérique du Nord, etles cervidés par Babesia odocoilei ou Babesia ca-preolus.5 Ils ne présentent généralement pas designes cliniques lors des infections, ce qui n’est pasle cas des mammifères domestiques.Les chiens sont infectés par Babesia canis, dont

les vecteurs (et réservoirs) sont les tiques Derma-centor reticulatus (Fig. 1) ou, plus rarement, Rhipi-cephalus sanguineus (Fig. 2).6 Cette espèce est enfait divisée en trois sous-espèces : Babesia canis

canis, Babesia canis vogeli et Babesia canis rossi.7

La dernière n’est décrite qu’en Afrique du Sud, levecteur étant une tique du genre Haemaphysalis.Les deux premières semblent cosmopolites et sontprésentes en Europe. Babesia canis canis est trans-mise par Dermacentor reticulatus tandis que Babe-sia canis vogeli est transmise par Rhipicephalussanguineus. Des cas de babésioses du chien liés àdes « petites » babésies ou microbabésies sontdécrits en Europe, notamment en Espagne,8,9 maiségalement en France.10 Par analogie aux microba-bésies de rongeurs d’Amérique du Nord, ces piro-plasmes ont été qualifiés de Babesia microti« like ». Certains auteurs les ont ensuite rapprochésde l’espèce Babesia gibsoni, microbabésie présenteen Asie et parfois importée avec des chiens (notam-ment les chiens de ressortissants anglais revenantde Hong Kong). Des études génétiques récentesindiquent qu’il s’agit en fait d’une espèce à partentière, distincte de Babesia microti (« améri-caine ») et de Babesia gibsoni (« asiatique »), et lenom de Theileria annae a été proposé.11

Figure 1 Dermacentor reticulatus, vecteur de la babésiosecanine. Mâle en vue dorsale.

Figure 2 Rhipicephalus sanguineus, vecteur de la babésiosecanine, d’ehlrichioses et de rickettsioses. Mâle en vue dorsale.

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Le cheval est infecté soit par Babesia caballi, soitpar Babesia equi (qui est en fait une Theileria),dont les vecteurs sont Dermacentor reticulatus,Dermacentor marginatus, Rhipicephalus sangui-neus, Boophilus annulatus, Haemaphylasis spp. etHyalomma spp.Les bovins sont infectés par Babesia divergens

dont le vecteur est Ixodes ricinus (Fig. 3), beaucoupplus rarement par Babesia major, dont le vecteurappartient au genre Haemaphysalis. L’intérêt de lababésiose animale est surtout économique, si l’onconsidère les pertes pour le cheptel, et épidémio-logique par le rôle de réservoir joué notamment parles animaux sauvages.

Aspects parasitologiques12,13

Le parasite

Les Babesia sont des hémoprotozoaires (phylum :Apicomplexa, ordre Piroplasmidora, famille Babe-siidae), parasites des hématies à l’intérieur des-quelles ils se multiplient par scission binaire. Ondistingue deux formes à l’observation du frottissanguin (Fig. 4) : forme annulaire, dont l’aspectressemble à Plasmodium falciparum (bague à cha-ton), de taille variable (de 0,5 à 2,5 lm) et formeen poire, d’une longueur comprise entre 1,5 à 5 lmsuivant les espèces. Dans ce dernier cas, les para-sites peuvent être reliés par leur extrémité la plusfine, deux par deux (aspect géminé) ou en tétrade(aspect en « croix de Malte »). Il est possible, àl’instar des Plasmodium, de différencier l’espècepar une observation soigneuse de la taille et de laforme du parasite intraérythrocytaire. On peut dis-tinguer deux groupes : les petites formes incluentBabesia microti (< 2,5 lm) et Babesia divergens,mais aussi des espèces infectant plus spécifique-ment l’animal comme Babesia bovis, Babesia equi,Babesia gibsoni ; les grandes formes (> 2,5 lm)

regroupent des espèces animales parmi lesquellesBabesia bigemina, Babesia major, Babesia caballi,Babesia canis.

Cycle évolutif parasitaire (Fig. 5)

Le cycle évolutif des Babesia est fondamentale-ment dixène, faisant intervenir obligatoirement lestiques, hôtes définitifs, et un mammifère hôte in-termédiaire. Les Babesia présentent trois stades dereproduction chez la tique et l’hôte vertébré.La gamogonie est la reproduction sexuée se dé-

roulant dans le tractus intestinal de la tique. Elle neconcerne que les gamétocytes ingérés au cours durepas sanguin de la tique, qui, seuls, peuvent pour-suivre leur développement, les éléments piriformesétant détruits. À leur extrémité antérieure se déve-loppe une organelle avec un aspect en pointe deflèche (Strahlenkörper ou ray bodies) ayant un rôlenon seulement dans la fusion des gamètes (zygote),mais aussi dans la pénétration des cellules de l’épi-thélium intestinal par les ookinètes qui évoluent ensporokinètes mobiles.14 Ce passage, survenant enmoyenne 80 heures après le début du repas san-guin, est nécessaire à la diffusion du parasite (spo-rokinètes mobiles) vers les glandes salivaires, vial’hémolymphe.15

La sporogonie est la reproduction asexuée duparasite dans les glandes salivaires de la tique.C’est lors de la migration des sporokinètes mobilesà travers les tissus de la tique infectée qu’unetransmission ovarienne par simple contiguïté entrele tube digestif et l’appareil génital avec multipli-cation dans les œufs peut survenir, donnant nais-sance à des larves et des nymphes infectées. Ilexiste donc une transmission transstadiale des Ba-besia chez la tique. Celle-ci concerne plus spécifi-quement Babesia divergens.

Figure 3 Ixodes ricinus, vecteur de la babésiose bovine àBabesia divergens et des babésioses des cervidés à Babesiacapreolus ou Babesia odocoilei. Nymphe en vue ventrale.

Figure 4 Aspect cytologique schématique des Babesia.

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Les sporokinètes se multiplient et se différen-cient en sporozoïtes à l’intérieur des glandes sali-vaires. Cette différenciation est étroitement liée àun nouveau repas sanguin de la tique. Trois étapessont nécessaires (non représentées sur le schémasimplifié de la Figure 5). La cellule infectée setransforme en un sporoblaste multinucléé non dif-férencié. À l’intérieur du sporoblaste, les organel-les du futur sporozoïte se mettent en place. Lesporozoïte mature est ensuite libéré. On estime àplusieurs milliers la production de sporozoïtes àpartir d’un sporoblaste. Ils sont ensuite injectés àl’hôte vertébré à la fin du repas sanguin de la tique.La salive de la tique facilite la transmission desparasites par ses propriétés anti-inflammatoires etimmunosuppressives.16 De ce cycle évolutif parti-culier chez l’hôte définitif, il est important deretenir les éléments suivants :

• la pérennité du parasite est assurée par la tique,dans la mesure où les Babesia ont la capacité depersister de stase en stase et de garder leurpouvoir infectant : transmission transstadiale ;

• la tique infectée n’est jamais la tique infec-tante ; les tiques sont caractérisées par le faitque chaque stase ne prend qu’un seul repas desang et que, au terme de celui-ci, il y a une mue(ou la mort de la stase adulte et ponte) : ainsi, latique adulte qui s’infecte assure la persistancedu parasite via la génération suivante : trans-mission transovarienne ;

• l’inoculation des sporozoïtes infectants a lieu enfin de repas car le sang est nécessaire à leurmobilisation, de sorte qu’il est toujours utile deretirer les tiques en cours de gorgement.

La mérogonie est la reproduction asexuée chezl’hôte vertébré. Les Babesia sont transmises lors demorsure de tiques : les sporozoïtes présents dansles glandes salivaires de la tique sont inoculés en finde repas sanguin. La réalisation de cette phasedépend directement du temps d’attachement de latique au vertébré. Si le repas n’est pas interrompuet conduit jusqu’à son terme, le taux d’infectionest de 100 %. L’infestation des érythrocytes circu-lants se fait directement ou, pour certaines espècesdont Babesia microti, après une phase de mérogo-nie intralymphocytaire. La pénétration du parasitedans l’érythrocyte se fait par invagination, à l’ori-gine de la formation d’une vacuole parasitophore.Celle-ci disparaît ensuite et le parasite entouréd’une simple membrane est en contact direct avecle cytoplasme de la cellule infectée. Les divisionsse font par bourgeonnement et fission binaire, àl’origine de l’apparition de mérozoïtes. On peutainsi retrouver des cellules contenant quatre para-sites placés en « croix de Malte ». Les mérozoïtesdétruisent la cellule parasitée et sont alors capa-bles d’infecter d’autres érythrocytes. Durant cestade, un certain nombre de sporozoïtes ne vontpas se reproduire, leur taille va augmenter et ilsdeviennent de potentiels gamétocytes.17

Aspects épidémiologiques

Répartition géographique

Babésioses humainesLa plupart des cas de babésioses humaines ont étédécrits dans les régions tempérées du globe, Eu-

Figure 5 Schéma simplifié du cycle évolutif parasitaire des Babesia.

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rope, Canada, États-Unis. Ils semblent largementsous-estimés. Des cas ont été rapportés au Mexi-que, en Asie (Chine, Taïwan) et en Afrique (Égypte,Afrique du Sud).18,19 La France est, avec la Grande-Bretagne, le pays européen le plus touché par lababésiose.20 Les cas surviennent surtout dans lesrégions Ouest et la Normandie, où l’élevage bovinest intensif, l’espèce incriminée étant Babesia di-vergens. Quelques rares cas cliniques ont été dé-crits en Allemagne et en Bosnie. En Suisse, des casliés à Babesia microti ont été décrits récemment.21

Le risque zoonotique en Europe semblait, jusqu’àpeu, uniquement lié à Babesia divergens, l’agentde la babésiose bovine. Ce n’est pas le cas auxÉtats-Unis où c’est Babesia/Theileria microti, mi-crobabésie de rongeurs, qui est à l’origine des casde babésiose humaine. En fait, les critères morpho-logiques ne pouvant être retenus, des analysesmoléculaires récentes ont permis de suspecter queBabesia canis pouvait être à l’origine de cas hu-mains en Europe, mais aussi que Babesia odocoilei,parasite des Cervidés, était certainement à l’ori-gine d’un nombre important de cas. Deux cas, l’unen Italie, l’autre en Autriche22 ont été reliés en2003 à une infection par cette Babesia de Cervidés(chevreuil).Les microbabésies parasites du chien (Theileria

annae) ou du cheval (Theileria equi) ne semblentpas être à l’origine d’infection humaine ; cepen-dant, ces espèces sont taxonomiquement prochesde Babesia/Theileria microti responsable de la pi-roplasmose humaine en Amérique du Nord où l’onassiste à une recrudescence des cas (régions duNord-Est des États-Unis et Canada) et où elles sontconsidérées comme des pathogènes émergents. Surla côte Ouest ont été rapportés des cas liés à WA-1.Au risque de schématiser, on peut estimer que lescas de babésiose humaine sont rares mais sévèresen Europe (40 % de mortalité), au contraire del’Amérique du Nord où ils sont plus fréquents etpassent souvent inaperçus (5 % de mortalité).

Babésioses animalesDu fait des modalités de la transmission, la réparti-tion géographique et les caractères épidémiologi-ques découlent de la biologie des tiques vectrices :les babésioses sont des maladies largement répan-dues en France, mais selon une répartition en mo-saïque hétérogène.23 La babésiose canine se re-trouve partout, avec une prévalence forte dans leNord, l’Ouest, le Centre de la France, tandis qu’elledevient plus sporadique dans l’extrême Sud.Babesia caballi infecte les équidés (cheval, mu-

let, âne) des pays du Sud de l’Europe, d’Europe del’Est, d’Asie, d’Afrique, d’Amérique centrale et desÉtats-Unis. En France, on observe de nombreux

foyers, plus particulièrement en Vendée-Poitou,dans l’Ain, la Loire, le Charolais et la Champagne.Les régions situées au nord d’une ligne Bordeaux-Lyon sont considérées comme endémiques. Theile-ria equi semble plus fréquente dans les zones chau-des (Sud de la France) que Babesia caballi.La babésiose bovine s’observe sur tout le terri-

toire français excepté l’extrême sud ; sa préva-lence est importante dans le centre (Limousin etCharolais), mais aussi en Normandie, en Bretagneet en Aquitaine.

Modes de contamination

Morsures de tiquesLa transmission du parasite est réalisée de manièreactive par la tique. Cet arthropode vecteur est unectoparasite hématophage, dont chaque mue né-cessite un repas sanguin. À l’occasion de ce repas,dont le nombre varie suivant le sexe et l’espèce, latique peut transmettre des agents pathogènes di-vers à son hôte vertébré. On distingue deux famillesprincipales regroupant l’ensemble des espèces : lestiques dures, ou Ixodidae, et les tiques molles, ouArgasidae. La transmission de Babesia se faisant parla salive, celle-ci dépend du temps de fixation de latique. Pour les Ixodidae, la transmission se faitsurtout après 36 à 48 heures, le début de fixation del’ectoparasite pouvant être estimé par sa taille quitraduit son degré de réplétion. Le caractère saison-nier (printemps et automne) de la maladie s’expli-que par le fait que l’hiver et le plein été sont peufavorables à l’activité des tiques en raison, respec-tivement, du froid et de la sécheresse. Ces élé-ments peuvent toutefois être grandement modifiéspar les variations climatiques. Chez l’animal, lababésiose est une maladie contractée au pâturage,focalisée aux aires à tiques, atteignant des animauxde plus de 1 an en moyenne et pouvant prendre uneallure épizootique. La tique se déplace peu et doitattendre l’hôte. Deux facteurs favorisants caracté-risent donc les zones d’endémie, la pullulation desvecteurs et l’importance de vertébrés au contact.En Amérique, où la plupart des cas humains sont dusà Babesia microti, le réservoir sauvage principal deparasites est représenté par un petit rongeur, Pero-myscus leucopus, à l’origine de l’entretien du cycleen stase larvaire de la tique (premier repas) ; ledaim à queue blanche et parfois le chien sont plussouvent victimes des repas ultérieurs des stasesnymphales et adultes (télotropisme). Le vecteurest ici une tique dure, Ixodes scapularis, sévissantprincipalement dans les régions côtières de l’Estdes États-Unis, qui est également capable de trans-mettre Borrelia burgdorferi, à l’origine de co-infection avec une maladie de Lyme. En Europe, les

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cas humains sont dus à Babesia divergens (parasitedes bovins), la transmission se faisant par la mor-sure d’une autre tique dure Ixodes ricinus 24. Cettetique n’a pas de tropisme particulier aux staseslarvaires et nymphales, mais elle infeste les grandsvertébrés en stase adulte. Ixodes ricinus vit préfé-rentiellement dans les sous-bois et les zones humi-des ; on la retrouve dans toutes les régions deFrance en dessous de 1 000 mètres d’altitude. EnLorraine, Ixodes ricinus est à l’origine de la plupartdes maladies transmises par les tiques (Fig. 6). Desinfections mixtes (Borrelia burgdorferi) peuventégalement se voir, ainsi que des co-infections avecl’agent de l’ehrlichiose granulocytique.

Aspects particuliers de la transmissionchez l’hommeLa transmission transplacentaire est anecdotiqueet n’a été rapportée qu’une seule fois aux Etats-Unis.25 En revanche, plus de 40 cas de transmissionsau cours de transfusions sanguines ont été signalésen Amérique du Nord, liés à la capacité de Babesiade survivre dans les produits sanguins labiles(concentrés globulaires et plaquettaires), mêmeconservés au froid. Deux cas récents ont été parti-culièrement bien documentés. Le premier rapporteune babésiose à Babesia microti se déclarant moinsde 2 mois après des transfusions de concentrésglobulaires déleucocytés et irradiés chez un sujetde 54 ans résidant au New Jersey (États-Unis) etayant subi une transplantation cardiaque.26 Chezce patient non splénectomisé, la maladie fut d’em-blée grave, avec une défaillance respiratoire dansun contexte de fièvre prolongée et d’anémie hémo-lytique. Une fois le diagnostic établi par frottissanguin confirmé par amplification génique (poly-merase chain reaction [PCR]), l’enquête ascen-dante permettait de retrouver un donneur de sang(parmi les 24) dont la recherche d’anticorps anti-Babesia microti en immunofluorescence était posi-tive à un taux de 1/256. Ce donneur avait effectuéde nombreuses promenades et du jardinage dans la

région de Long Island pendant l’été précédant ledon, mais il ne se rappelait pas d’une morsure detique. Le deuxième cas est considéré comme lapremière observation de babésiose transfusionnelledécrite au Canada.27 Elle concerne une femme de53 ans immunocompétente, transfusée par cinqculots globulaires après résection d’une tumeur dugrêle. Réhospitalisée dans un tableau d’anémiefébrile sévère 2 mois plus tard, les frottis sanguinsorientent dans un premier temps vers une infectionà Plasmodium falciparum. Une fois le diagnosticréel confirmé par PCR, l’enquête permettait deretrouver un donneur qui avait séjourné dans deszones rurales et forestières (Cape Cod) avant le donet qui présentait une sérologie de dépistage debabésiose positive par immunofluorescence à1/1 024.La babésiose post-transfusionnelle est d’évolu-

tion sévère, parfois mortelle chez les sujets âgés,les splénectomisés et les patients immunodépri-més. En zone d’endémie, la babésiose doit êtreprise en compte dans le diagnostic différentiel desréactions hémolytiques fébriles après transfusion,afin de permettre l’instauration la plus rapide pos-sible d’un traitement associant quinine et clinda-mycine.

Sujets à risques

La population à risque est représentée par les su-jets travaillant en zone rurale. Le sex ratio est enfaveur des hommes, essentiellement éleveurs, ex-ploitants forestiers, fermiers. Pendant les vacan-ces, il s’agit plutôt de randonneurs ou campeurs. Sil’on considère le terrain, un âge supérieur à 50 ansest souvent associé à une expression plus sévère dela maladie. La splénectomie est un facteur de ris-que majeur puisque plus de 80 % des formes symp-tomatiques en Europe surviennent chez des splé-nectomisés.28 Chez les non-splénectomisés,l’infection est moins grave et souvent asymptoma-tique. Les immunodéprimés sont touchés dans unemoindre mesure et l’association avec l’infectionpar le virus de l’immunodéficience humaine n’a étédécrite qu’aux États-Unis. Dans une revue de 34 casde babésioses sévères survenues aux Etats-Unis,29

les auteurs montrent que plus de 90 % d’entre euxprésentaient une comorbidité (atteinte coronaire,insuffisance respiratoire, alcoolisme, diabète).

Aspects immunitaires chez l’hommeCes observations sont basées sur des expérimenta-tions animales (murines) et certains résultats de-meurent contradictoires. Néanmoins, quelquesidées maîtresses semblent se dégager. La réponseimmunitaire à l’infection est à la fois cellulaire et

Figure 6 Tique du genre Ixodes à l’affût sur une herbe.

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humorale. Dès le passage sanguin des sporozoïtesinjectés par la tique, des immunoglobulines G (IgG)neutralisantes apparaissent. Il semble que l’actiondes anticorps soit de très courte durée, jusqu’aumoment où les parasites pénètrent dans les héma-ties. Lors du parasitisme intraérythrocytaire, lesmacrophages et cellules NK sont en première ligne.Il y a production de cytokines et de facteurs solu-bles : interféron c, tumor necrosis factor a, dérivésoxygénés. Certaines expérimentations animales ontmontré une baisse de la parasitémie avec destruc-tion des parasites intraérythrocytaires par le biaisdes lymphocytes CD4+. Des animaux préalablementinfectés et guéris développent une réponse immuneface à une nouvelle exposition avec une parasité-mie indétectable.Dans le cadre de co-infections avec d’autres

pathogènes, les réponses immunitaires peuventêtre synergiques ou antagonistes, et faire varierconsidérablement l’expression de la maladie. Desexpérimentations de co-infections chez la sourispar Erlichia, Babesia, Borrelia et Bartonella révè-lent que la réponse immune à l’un de ces agentspathogènes peut ralentir les processus infectieuxliés aux autres. De même, les infections par Isos-pora felis ou l’inoculation du BCG protègent lasouris d’une infection à Babesia. D’autre part, l’im-munosuppression relative associée à des infectionsparasitaires telles que Babesia microti peut favori-ser la persistance d’autres parasites (nématodes,trypanosomes). Enfin, de récentes études ten-draient à prouver que Borrelia burgdorferi favorisel’infection à Babesia microti.

Aspects immunitaires chez l’animalD’une manière générale, les animaux élevés dansles régions d’endémie sont plus résistants que lesbovins ou chevaux venant de régions indemnes. Lesbovins présentent une immunité de prémunitiondans leur jeune âge et ne sont pas considéréscomme réceptifs avant 8 mois. Ce phénomène estégalement observé dans la babésiose équine ; enrevanche, il ne l’est pas chez le chien. Ensuite, lesinfections successives sont à l’origine d’une immu-nité de co-infection, qui n’empêche pas l’infectionparasitaire, mais seulement une expression clini-que (immunité « anti-clinique »). Généralement,les accès de babésiose vont s’observer sur desanimaux non prémunis importés en zone d’endémie(cas de broutards vendus et amenés sur certainspâturages, cas de vaches de réforme mises en pâ-ture après plusieurs mois à années en stabulation).Un état de santé déficient, suite à des maladies

intercurrentes, ou des productions importantes(vaches laitières hautes productrices) peuvent pro-voquer des rechutes.

Présentation clinique

Aspects cliniques et pronostiqueschez l’homme

Formes cliniquesOn peut dire, au risque de simplifier, que deuxprésentations cliniques se dégagent des différentscas humains rapportés : d’une part, l’installationrapide et brutale d’une anémie hémolytique ;d’autre part, l’apparition d’un état fébrile progres-sif. Il semble qu’à l’examen du patient certainssignes peuvent aider le clinicien à différencier unebabésiose d’autres infections fébriles : malaises,arthralgies intenses accompagnées de myalgies,respiration superficielle et brève.L’incubation de la forme « européenne » due à

Babesia divergens est de 1 à 3 semaines, les pa-tients rapportant parfois une asthénie. Une fièvred’apparition brutale et non périodique survient,associée à des frissons, des lombalgies, des sueursprofuses, des céphalées et des douleurs abdomina-les. À l’examen, on retrouve un ictère cutanéomu-queux de couleur orangé, une hépatosplénomégalievariable et l’émission d’urines foncées, traduisantl’hémolyse intravasculaire.

Données biologiquesLes premiers examens biologiques objectiventl’anémie hémolytique non corrigée par les transfu-sions. L’hémoglobine intraérythrocytaire chute(jusqu’à 4g/l). L’hémoglobinémie est augmentée(parfois supérieure à 50 g/l), l’haptoglobine estbasse et la bilirubine libre élevée, ainsi que l’hémo-globinurie. Le taux de réticulocytes est augmentéet il existe fréquemment une thrombopénie asso-ciée. L’insuffisance rénale se traduit par une aug-mentation de l’urée et de la créatinine sanguine,les taux pouvant être très élevés (créatinine supé-rieure à 1 000 lmol/l, urée supérieure à70 mmol/l).L’incubation de la forme « américaine » due à

Babesia microti est d’environ 8 jours mais peutaller jusqu’à 6 semaines après la morsure de tique.Elle se présente sous quatre formes : maladie fé-brile aiguë et brutale, symptomatologie plus modé-rée évoquant un paludisme, syndrome pseudo-grippal ou infection asymptomatique, de diagnosticsérologique rétrospectif. Un quart des adultes et lamoitié des enfants infectés restent asymptomati-ques. Les symptômes les plus courants sont la fièvreaccompagnée de sueurs profuses, d’installationprogressive, une asthénie, un malaise général, descéphalées, myalgies et anorexie. La guérison sur-vient habituellement après une évolution de plu-sieurs semaines ou mois, et une longue phase deconvalescence. Les aspects biologiques, bien que

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plus modérés, sont non spécifiques. Les rares casgraves ayant été décrits se présentent sous lamême forme que la babésiose européenne, mais ilspeuvent survenir chez des sujets immunocompé-tents et non splénectomisés.

PronosticLes complications les plus fréquentes, caractéri-sant les babésioses sévères, sont la détresse respi-ratoire aiguë par œdème pulmonaire, l’apparitiond’une coagulation intravasculaire disséminée,d’une insuffisance cardiaque congestive et d’uneinsuffisance rénale liée à l’hémolyse. Rapidement,des troubles de la conscience apparaissent, inaugu-rant un coma précédant le décès.Il semble exister chez l’homme un état de por-

tage chronique à faible parasitémie qui pourraitdurer de quelques mois à quelques années.

Aspects cliniques et pronostiqueschez l’animal

L’incubation est d’environ 1 semaine dans la majo-rité des cas ; elle peut toutefois être plus courte (de2 à 3 jours) ou plus longue (de 10 à 15 jours), enrelation avec le statut immunitaire du sujet.

Chez le chien30

Les manifestations cliniques de la babésiose sontextrêmement variables dans leur expression, leurdurée et leur gravité ; plusieurs formes peuventêtre observées.La forme classique ou aiguë, typique, la plus

fréquente (plus de 50 % des cas) est définie par :• des symptômes généraux : l’attention du pro-priétaire est attirée par la modification impor-tante et brutale du comportement de son ani-mal ; le chien abattu, prostré, refuse toutesollicitation et est totalement anorexique ;

• un syndrome infectieux : hyperthermie d’appa-rition brutale, élevée (40 °C au minimum), per-sistante en plateau (durant au moins 48 heures),associée à une polypnée et une tachycardie ;

• un syndrome hémolytique caractérisé par del’anémie et des modifications sanguines (ané-mie régénérative, thrombopénie) ;

• les valeurs de l’urée, la créatinine, les enzymeshépatiques (alanine aminotransférases) et lesphosphatases alcalines peuvent être augmen-tées, signant l’instauration d’une atteinte hépa-tique et rénale ;

• des modifications urinaires : bilirubinurie cons-tante, urines colorées, jaune soutenu à orange,pouvant être presque noires, réalisant les urines« café ».La forme dite chronique, mal définie, regroupe

plusieurs manifestations cliniques différentes :

• soit un animal qui après une piroplasmose trai-tée présente, 2 semaines plus tard, un nouvelaccès avec parasitémie, qui peut éventuelle-ment se répéter une troisième fois négatif ;

• soit un animal présentant une anémie chroniqueavec un frottis négatif et dont l’état cliniques’améliore sous piroplasmicides.Enfin, il existe des formes atypiques, d’expres-

sion clinique très variée :• formes locomotrices : démarche ébrieuse, lom-balgie et arthralgies, parésie, paralysies,ataxie ;

• formes cérébrales et oculaires avec convulsions,nystagmus, anisocorie, modifications comporte-mentales, coma, parfois suivies de guérisoncomplète sans séquelles ;

• formes digestives et respiratoires ;• formes essentiellement rénales avec oligurievoire anurie, hémoglobinurie, signant une insuf-fisance rénale.

Chez les équidés31,32

Après une incubation d’une durée de 1 à 3 semai-nes, la piroplasmose à Babesia caballi débute parune soudaine et importante hyperthermie (de 41 à42 °C) qui dure de 1 à 2 jours et qui se maintientensuite en plateau pendant 8 à 10 jours. Cette fortehyperthermie s’accompagne de signes généraux :tuphos, anorexie, congestion des muqueuses, poly-pnée, tachycardie. Quelques jours plus tard peu-vent survenir une anémie, un subictère, une hémo-globinurie plus tardive. Comme dans toutes lesbabésioses, on peut observer des formes atypiquesavec des manifestations viscérales variées. Cetteforme aiguë classique évolue en 8 à 10 jours vers lamort en l’absence de traitement. On peut aussiobserver une forme chronique se traduisant par uneanémie permanente avec portage du parasite pen-dant plusieurs mois ou années.Lors d’infection par Theileria equi, l’incubation

est de l’ordre de 12 à 15 jours. La maladie débutepar une hyperthermie moins marquée (de 39 à40 °C) d’allure cyclique. L’anémie est plus sévère,avec lymphocytose. L’ictère est constant ; en re-vanche, l’hémoglobinurie est plus rare. Il n’y a pasde complications respiratoires ou nerveuses, maistrès souvent on observe des œdèmes et des pété-chies des muqueuses. La maladie évolue en 8 à10 jours et la mortalité peut atteindre 40 % enl’absence de traitement. Des formes suraiguës peu-vent entraîner la mort en 48 heures. De 30 à 90 %des érythrocytes sont parasités.Une forme chronique peut aussi exister, caracté-

risée par une anémie modérée avec parfois unsubictère. Une parasitémie résiduelle peut alorssubsister pendant plusieurs années.

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Babésiose bovine33

Elle est cliniquement proche de celles des équidés,avec une prédominance de l’hémoglobinurie tra-duite par des urines rouges foncées, d’où la déno-mination de « pissement de sang » et des signesdigestifs à type de diarrhées profuses.Dans toutes ces espèces, l’ictère est inconstant ;

s’il apparaît, il est tardif et reste peu intense.

Lésions anatomopathologiquesLes lésions anatomopathologiques observées sontvariables.On retrouve fréquemment :

• une splénomégalie : la rate est congestionnée,hypertrophiée, rouge sombre (processusd’érythrophagocytose extravasculaire) ;

• une néphrite bilatérale se traduisant par unecongestion avec nécrose et hémorragies sous-capsulaires, une glomérulonéphrite avec dégé-nérescence tubulaire ;

• des lésions de vascularite diffuse (cutanée, pul-monaire, hépatique, médullaire, encéphali-que).

PronosticIl est favorable lorsqu’il s’agit d’une piroplasmoserapidement diagnostiquée et traitée, chez un ani-mal jeune présentant pour la première fois uneforme aiguë. La précocité de la thérapeutique estun élément-clé du pronostic. En revanche, il de-vient très réservé lors de piroplasmose évoluantdepuis plusieurs jours (ictère, hypothermie, pros-tration, hématurie), chez un animal âgé, ayantdéjà présenté plusieurs accès piroplasmiques ousouffrant d’une autre pathologie, en particulierd’une insuffisance rénale.

Diagnostic

Particularités chez l’homme

Diagnostic cliniqueIl est simple, à condition de penser à la babésiose,ce qui est rarement le cas. La recherche d’uneprotozoose sanguine doit être entreprise face à unefièvre inexpliquée ou une anémie hémolytiqueaiguë, et pas uniquement si le sujet revient d’unezone d’endémie palustre. En pratique, on est sou-vent guidé par des arguments épidémiologiques quisont aisément retrouvés lors d’un interrogatoirebien conduit. On doit rechercher en particulier lanotion de séjour récent à la campagne, une activitérurale, des promenades en forêt, surtout dans desrégions où la piroplasmose est implantée. La notiond’une morsure de tique est fondamentale, maiscelle-ci est rarement retrouvée, la durée d’incuba-tion étant variable (de quelques jours à quelques

semaines). La notion de terrain favorisant est im-portante, en particulier une splénectomie.

Diagnostic biologiqueLes données des analyses biologiques non spécifi-ques sont rappelées dans la partie « Aspects clini-ques et pronostiques chez l’homme » (cf. supra). Lediagnostic parasitologique de genre repose surl’analyse en urgence de plusieurs frottis sanguinsen couche mince colorés au May Grunwald Giemsaou coloration rapide (RAL) (Fig. 7, 8). Il suffit à lamise en place rapide du traitement, le diagnosticd’espèce pouvant être rétrospectif. La ressem-blance avec le paludisme a souvent égaré le dia-gnostic. C’est essentiellement l’absence de pig-ment (hémozoïne) intraérythrocytaire qui fait ladifférence avec Plasmodium falciparum, en gar-dant en mémoire que certains stades précoces dePlasmodium falciparum ne sont pas pigmentés. Unautomate d’analyse hématologique ne peut faire ladifférence entre les hématies infectées et les

Figure 7 Observation de Babesia divergens au sein d’hématies.Formes rondes. Étalement sanguin coloré par May-Grünwald-Giemsa (× 1 000).

Figure 8 Observation de Babesia canis au sein d’hématies.Formes rondes et piriformes. Étalement sanguin coloré par lebleu de Stévenel (× 1 000).

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autres, et le diagnostic dépend donc de la qualitéet du temps d’observation des lames.Si les formes « en poire » (Fig. 9) sont plus faciles

à différencier, les formes annulaires sont très fré-quentes. La chromatine apparaît colorée en rougeparfois très foncé, proche du noir, et le cytoplasmeest bleu clair. La taille du parasite varie de 1 à5 lm ; ils peuvent être bigéminés voire, plus rare-ment, associés en tétrade. La parasitémie est im-portante à déterminer, sur des champs d’observa-tion calibrés. Dans la plupart des observations, elleest de moins de 1 % et au maximum de 10 %, maiselle peut atteindre 85 % chez le splénectomisé. Lediagnostic morphologique d’espèce est beaucoupplus difficile.Parmi les autres méthodes de diagnostic direct,

la méthode en fluorescence du QBC test à l’acridineorange est performante dans le cadre de l’ur-gence.34 L’inoculation à l’animal (veau splénecto-misé, hamster, gerbille) permet le diagnostic d’es-pèce. Il reste l’apanage des centres spécialisés etperd son intérêt depuis l’apparition des techniquesd’amplification de génome (acide désoxyribonu-cléique) par PCR.35,36 Des précautions strictes doi-vent être prises pour éviter les contaminations àl’origine de faux positifs ; les résultats obtenus parPCR doivent toujours être corrélés aux donnéessérologiques. Certaines réactions utilisent desamorces encadrant un fragment de gène codant lapetite sous-unité ribosomiale (SS-rDNA), régionhautement conservée. Les produits de PCR atten-dus sont, en moyenne, de 240 paires de bases. LaPCR est une méthode sensible permettant un dia-gnostic d’espèce par analyse des séquences qui estd’un apport utile dans les premiers stades de lamaladie ou pour le normosplénique, chez qui lesparasites ne sont pas toujours retrouvés dans lesang.Le diagnostic indirect fait appel le plus souvent à

l’immunofluorescence indirecte avec détection des

IgG et IgM. La sérologie n’est d’aucun intérêt pourle diagnostic d’urgence. Les anticorps sont détec-tés 1 semaine après l’apparition de l’hémoglobinu-rie. À la phase aiguë de la maladie, les titresexcèdent souvent 1/1 024 et diminuent à 1/64 en10 mois environ. Il existe des réactions croiséesavec d’autres parasites sanguicoles (Plasmodium)mais les titres sont en général plus bas.

Particularités chez l’animal

Le diagnostic clinique est suspecté sur des élémentsépidémiologiques (saisons et zones d’activité destiques) et des symptômes (syndromes pyrétique ethémolytique).Le diagnostic différentiel se pose avec l’ehrli-

chiose, la leptospirose, la myoglobinurie paroxysti-que, etc.Le diagnostic positif est affirmé :

• de façon directe, par la mise en évidence duparasite (étalement sanguin coloré) (Fig. 10) ;aujourd’hui, la recherche des Babesia est possi-ble chez l’animal par PCR ;

• de façon indirecte, par la sérologie : mise enévidence d’anticorps selon diverses méthodes(immunofluorescence indirecte, enzyme-linkedimmunosorbent assay [Elisa]).Toutefois, ces méthodes sont peu utiles en clini-

que, dans la mesure où elles ne permettent derévéler qu’une trace sérologique confirmant lecontact entre l’animal et le parasite. Les testsimmunologiques permettent en pratique de détec-ter les animaux infectés latents et satisfont auxexigences des pays importateurs. Deux techniquessont le plus fréquemment utilisées. La recherchedes anticorps fixant le complément est possible àpartir du vingtième jour suivant l’infection pourBabesia caballi et du trentième jour pour Theileriaequi. Ces anticorps disparaissent assez rapidement(en quelques mois) et peuvent se négativer après untraitement à l’imidocarbe. L’immunofluorescence

Figure 9 Observation de Babesia caballi au sein d’hématies.Aspects piriformes. Étalement sanguin coloré par May-Grünwald-Giemsa (× 1 000).

Figure 10 Microbabésies observées chez un chien. Étalementsanguin coloré par May-Grünwald-Giemsa (× 1 000).

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indirecte permet de détecter les anticorps vis-à-visde Babesia caballi dès le huitième jour après l’in-fection et dès le quatorzième jour pour Theileriaequi. Ces anticorps persistent jusqu’à 18 mois, maisne permettent pas de différencier les deux parasi-tes. Il en est de même pour les tests Elisa.

Traitement et prévention

Chez l’homme

Traitement curatifLe traitement de choix fait appel à l’association :clindamycine (600 mg toutes les 6 heures chezl’adulte par voie intraveineuse ou par voie orale) etquinine (650 mg toutes les 8 heures par voie intra-veineuse) pendant 8 jours. L’association atova-quone et azithromycine est également efficace. Leseffets secondaires liés au traitement sont fréquents(ototoxicité, syncope, hypotension, troublesgastro-intestinaux) et le traitement ne se conçoitpas ailleurs que dans une structure hospitalière.D’autres médicaments (pentamidine, cotrimoxa-zole) ont pu être utilisés, notamment chez dessujets immunodéprimés ou présentant une infec-tion sévère ne répondant pas au traitement initial.Dans les cas graves avec forte parasitémie

(> 5 %), une exsanguino-transfusion s’avère néces-saire pour diminuer rapidement la parasitémie etéliminer les métabolites toxiques.

ProphylaxieIl n’y a pas, à ce jour, de vaccination à viséehumaine contre la babésiose.La prévention est basée sur les données épidé-

miologiques. Il faut éviter les zones infectées parles tiques ou les rongeurs entre mai et mi-juillet,surtout pour les sujets aspléniques ou immunodé-primés. En cas de contacts obligatoires avec lesbroussailles ou en sous-bois (forestiers, unités mili-taires en manœuvre), les membres sont couverts(surtout les jambes) par des vêtements que l’onpeut imprégner de perméthrine. Le bas des panta-lons doit être recouvert par les chaussettes. Lesparties découvertes sont protégées par des sprays àbase de N-diéthyl-methyl-toluamide, moléculeayant une certaine activité répulsive sur les tiques,bien qu’essentiellement utilisée contre les mousti-ques. Un examen cutané complet doit être effectuéaprès contact avec la végétation dans une régiond’endémie. Les tiques retrouvées doivent être en-levées précautionneusement.

Chez l’animal

Traitement curatifIl est aujourd’hui basé sur l’utilisation d’un piro-plasmicide, l’imidocarbe. Des produits plus anciens

restent commercialisés dans d’autres régions dumonde (phénamidine, pentamidine, acriflavine).L’imidocarbe, diamidine aromatique, se pré-

sente sous la forme de soluté injectable. La dose àadministrer est de 1 à 4 mg/kg (1 mg/kg chez lesbovins, 2 chez les équins et le chien) par voieintramusculaire (profonde dans l’encolure chez lecheval) ou sous-cutanée (chez les chiens et lesbovins), soit au minimum 0,25 ml/10 kg. Cetteinjection peut être suivie d’effets locaux (injectiondouloureuse) ou généraux (vomissements, parfoiscoliques, diarrhée, hypersalivation, jetage). Leseffets secondaires rétrocèdent rapidement à lasuite de l’administration d’atropine. Il existe mal-heureusement des phénomènes d’échappement duparasite au traitement, d’où des rechutes 15 joursplus tard nécessitant une seconde injection de pro-duit. L’utilisation de ce produit chez des chiennesgestantes ou allaitantes est déconseillée.Pour la theilériose équine, l’oxytétracycline

(12 mg/kg/j pendant 7 jours) a donné de bonsrésultats. L’efficacité de l’imidocarbe est contro-versée : elle ne serait efficace que sur les formesintraérythrocytaires et nécessiterait des posologiesplus élevées (de l’ordre de 5 mg/kg) avec desinjections répétées à 72 heures d’intervalle.

ProphylaxieLa prévention des piqûres de tiques repose sur desmesures de protection à l’encontre des tiques, parexemple dans le cadre de la babésiose canine oùl’hygiène des locaux doit être maintenue pour éli-miner la tique de chenil, R. sanguineus.La chimioprophylaxie est possible dans les zones

de forte endémie. Elle repose sur l’utilisation del’imidocarbe à la dose de 4 mg/kg ou 0,5 ml/10 kgchez le chien (soit le double de la dose thérapeuti-que usuelle) conférant à l’animal une protection de4 à 6 semaines. Cette dose chimiopréventive est de2 mg/kg chez les bovins et les équins. Celle-ci peutêtre assurée pour la durée totale de la saison àrisques par le renouvellement des injections. Ellene dispense pas de l’utilisation des méthodes aca-ricides habituelles.La vaccination37 existe pour la babésiose canine.

Elle repose sur l’administration d’antigènes solu-bles issus d’une culture de Babesia canis addition-nés d’un adjuvant de l’immunité, la saponine. Ellesuppose de vérifier le bon état clinique de l’animalâgé d’au moins 5 mois ; elle doit être faite auminimum 8 semaines après une piroplasmosedéclarée et ne pas être associée à une injectionpiroplasmicide ni à une autre vaccination (autori-sée avec les valences rabique et leptospirosique) ;elle est contre-indiquée chez les femelles gestan-tes. Il est conseillé de pratiquer cette vaccination

291Babésioses

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avant les périodes épidémiologiques à risque(printemps et automne) afin d’éviter une simulta-néité immunisation-maladie. La primovaccinationconsiste en deux injections par la voie sous-cutanéeà 2 semaines au minimum, 6 semaines au maximum,d’intervalle. La protection de l’animal n’est obte-nue que quelques jours après la seconde injection.L’immunité est entretenue par des injections derappel effectuées une ou deux fois par an selon lecontexte épidémiologique.

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