Bartter et Gitelman jouent aux diurétiques - sfndt.org · Bartter et Gitelman jouent aux diurétiques Rosa Vargas-Poussou Département de Génétique Hôpital Européen Georges Pompidou

Bartter et Gitelman jouent aux

diurétiques

Rosa Vargas-Poussou Département de Génétique

Hôpital Européen Georges Pompidou

Paris

Syndromes de Bartter et Gitelman

Tubulopathies héréditaires rares

Transmission autosomique récessive

Prévalence

Syndrome de Gitelman: 1/40.000

Syndrome de Bartter: 1/1.000.000

Défaut de réabsorption de sodium dans le

néphron distal


Caractéristiques cliniques communes

Activation secondaire du système rénine -

angiotensine - aldostérone

Alcalose métabolique

Hypokaliémie d’origine rénale

Pression artérielle normale ou basse

Tubule Rénal - Réabsorption

Tube Proximal

Na+ 60%

Ca+2 60%

Branche large ascendante

de l’anse d’Henle

Mg+2 70%

Na+ 20-25%

Ca+2 25-30%

Tube collecteur

Na+ 2%

H2O

Sécrétion

H+ et K +

Tube contourné distal

Na+ 7%

Ca+2 et Mg+2 10%

Na+

Na+

K+ Na+ Glucose

Phosphate

Acides aminés

Na+

3HCO3-

Tube proximal

H2O

H2O

Na +

K+ Aldostérone

K+

RM

ENaC

H+ HCO3-

H2O CO2

CO2 H2O

H+ HCO3-

Cl-

K+

H+

CO2 H2O

HCO3 H+ HCO3

-

Tube collecteur

Na +

ACII ACIV

ACII

H+

H+

Glutamine

Glutamate

cetoglutarate

Glucose

NH4+

NH3

Na+

NH4+

NH3

NH4+

HCO3- H+

(-) (+)

H+

K+

Na +

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

Intercalaire

B

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+) Vte

K+

Claudines

Barttine

Branche large – Anse d’Henle

Intercalaire

A

Principale


Amiloride

Spironolactone

Eplérenone

Acétazolamide

Acétazolamide

Pendrine

NDCBE

Syndromes de Bartter et Gitelman Gitelman Adolescent

Adulte

Hypomagnésémie

Hypocalciurie

Na+

20%

Na+ 7% Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+ K+

Ca2+

Na+

H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosemide

(+)

Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) Vte

K+

Barttin

Bartter Antenatal

Hydramnios

Polyurie sévère

Retard de

croissance

Hypercalciurie

Néphrocalcinose

PG

Parfois surdité

Bartter

classique

Nourrisson - enfant

Normo ou

hypercalciurie

Polyurie

Retard de

croissance

Na+

20%

Na+ 7% Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+ K+

Ca2+

Na+

H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide

(+)

Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+

HCO3-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) Vte

K+

Barttin

Bartter type I

(anténatal)

Bartter type II

(anténatal)

Bartter type III

(classique)


Gitelman

Bartter

Bartter type IV

(anténatal+surdité)

H2O

H2O

Na +

K+ Aldostérone

K+

RM

ENaC

Cl-

K+

H+

CO2 H2O

HCO3 H+ HCO3

-

Na +

ACII

H+

(-) (+)

H+

K+

Na +

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

Intercalaire

B

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+) Vte

K+

Claudines

Barttine

Intercalaire

A

Principale

Amiloride

Spironolactone

Eplérenone

Pendrine

NDCBE

Alcalose

Hypokaliémie

Na+

20%

Na+ 7%

Na+

2%

Hypercalciurie

Polyurie

H2O

H2O

Na +

K+ Aldostérone

K+

RM

ENaC

Cl-

K+

H+

CO2 H2O

HCO3 H+ HCO3

-

Na +

ACII

H+

(-) (+)

H+

K+

Na +

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

Intercalaire

B

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+) Vte

K+

Claudines

Barttine

Intercalaire

A

Principale

Amiloride

Spironolactone

Eplérenone

Pendrine

NDCBE

Alcalose

Hypokaliémie

Na+

20%

Na+ 7%

Na+

2%

Normo ou hypercalciurie

Polyurie

H2O

H2O

Na +

K+ Aldostérone

K+

RM

ENaC

Cl-

K+

H+

CO2 H2O

HCO3 H+ HCO3

-

Na +

ACII

H+

(-) (+)

H+

K+

Na +

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

Intercalaire

B

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+) Vte

K+

Claudines

Barttine

Intercalaire

A

Principale

Amiloride

Spironolactone

Eplérenone

Pendrine

NDCBE

Alcalose

Hypokaliémie

Na+

20%

Na+ 7%

Na+

2%

Hypomagnésémi

e Hypocalciurie

Syndrome de Gitelman - Population

Janvier 2001 à août 2009

448 patients avec diagnostic clinique de SG (219 H et 229 F)

Réseau Français de Tubulopathies et Eunefron

Critères – Hypokaliémie d’origine rénale

– Alcalose métabolique

– Fuite sodée

– Activation secondaire du système RAA

– Hypomagnésémie

– Hypocalciurie

SLC12A3 – Séquençage

MUTATIONS

172 différentes (100 nouvelles)

63%15%

14%

6% 2%

Missense (n=110) Frameshift (n=26)

Splicing (n=24) Nonsense (n=11)

Inframe (n=4)

70%

(n=315)

52 patients sans mutations

Analyse du gène CLCNKB chez 49 patients: détection

d’anomalies moléculaires chez 14

38 patients sans anomalies moléculaires (8.4%)

MLPA (Multiplex Ligation-dependant Probe

Amplification)

Rapport

< 0.7 délétion

0.7 - 1.3 Normal

1.3 – 2 duplication

Salsa® MLPA® kit P136 SLC12A3

Gitelman Syndrome MRC Holland

38 sondes: 25/26 exons du gène SLC12A3

(excepte exon 6) and 13 contrôl

QMPSF Quantitative Multiplex PCR Short

Fluorescent Fragments

Exon

6-FAM Forward primer

Reverse primer

5’ 3’

« queue » M13

Résultats MLPA

– Délétion d’un exon chez

13 patients:

• E9del, 1 patient

• E14del, 2 patients

• E18del, 1 patient

• E26del, 9 patients

– Délétions ou duplications de 2

ou plus exons chez 11 patients

• E1_E7del, 2 patients



• E19_E23del, 1 patient

• E24_E25del, 1 patient

• E1_E3dup, 1 patient

• E1_E4dup, 1 patient

11 grands réarrangements hétérozygotes chez 24/51

patients du groupe avec une seule mutation hétérozygote

E4_E6del, 3 patients

TAAAGAGGCTTGAGGAAGACTTTTTCTTTCTTTTTTTTTTTT

GAATCCCCTGTCCGAAGGACCCTGAGTGAGCTTCCAGGGCCT

TAAAGAGGCTTGAGGAAGACCCTGAGTGAGCTTCCAGGGCCT

5’

patient

3’

CTACTTGCTTATCACCGTGGCTCTGTGAGGACTGGGGACACAATCTG

CTACTTGCTTATCACCGTGGCTCTGAAGGCAGTAAAGTGGGGTGATG

GCTGTTGGGACTGTGGAGGGCTCTGAAGGCAGTAAAGTGGGGTGATG

5’

patient

3’

5’

patient

3’

GGGTAGGGCTTGTCCCAGGTGAAGCTTTGTGGATGGAACTTCCAAGTGTGACATAGCTGTTTAGTATCCCAGTTACCCTTCTCAGAGGAG

GGGTAGGGCTTGTCCCAGGTGAAGCTTTTTAGTAGAGATGGGGTTTAGTAGAGATTTTTAGTAGAGATGGGGTTTCACCATGTTGACCAG

CTCCCGAATAGCTGGGATTACAGGCACCTGCCATCACACGAGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGATGGGGTTTCACCATGTTGACCAG

Intron 1 Intron 3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

(1355 bp) (2720 bp)

Alu

Sx

Alu

Sx

Alu

Sx

Alu

Sx

(1508 bp)

(3342 bp)

ME

R11

5

Alu

Y

L2

a_

LIN

E

L2

b_

LIN

E

Alu

Sx

Alu

Jb

(1183 bp) (10711bp)

(2416bp)

Intron 13 Intron 14

AluSx AluSx AluY MER115

Deletions 1-3 et 5: points de cassure dans Alu(s) avec homologie > 80% Non-allelic homologous recombination (NAHR)

Deletions 4 et 6: points de cassure dans LCRs non homologues Non-homologous end-joining (NHEJ)

Deletion 7: E26del: point de cassure en 5’ proche d’un AluJb et point de cassure en 3’ dans un AluSx Mécanisme complexe

Grands réarrangements – Gène SLC12A3

Séquençage + Recherche de grands

réarrangements

59%14%

13%

6%2% 6%

Missense (n=110)Frameshift (n=26)

Splicing (n=24)Nonsens (n=11)

Inframe (n=4)Grands réarrangements(n=11)

Taux de détection de mutations de 91%

Vargas-Poussou R, JASN 2011

SLC12A3 - Mutations ponctuelles Fréquence et distribution - 172 mutations - 711 allèles

Kunchaparty, S, et al. Am J Physiol, 1999.

De Jong, JC, et al. J Am Soc Nephrol, 2002.

* * * *

Cotransporteur Na+-Cl-

RE

Ubiquitine-

protéasome

ERGIC

Golgi

TGN

1

2

3

4

*Thr46, Thr55, and Thr60

Séquençage + Recherche de grands

réarrangements

58%14%

13%

6%2% 7%

Missense (n=130)Frameshift (n=31)

Splicing (n=28)Nonsens (n=13)

Inframe (n=4)Grands réarrangements(n=16)

Taux de détection de mutations de 88%

Janvier 2001 à août 2012

662 cas index

55%

16%

14%

12% 3%

Hétérozygotes composites (n = 360)

Homozygotes (n = 105)

Une mutation hétérozygote (n = 94)

Pas de mutation (n = 81)

CLCNKB (n=22)

Base de données - Syndrome Gitelman Janvier 2012

• 375 patients : 189 M et 186 F

• 3 Centres – Paris : 314

– Brussels: 32 patients

– Nijmegen: 29 patients

• Mutations – SLC12A3: 363

– CLCNKB: 12

9.5%

16%

n= 348 Med IQR: 25 (14-38)

7%

Symptoms at diagnosis

0

5

10

15

20

25

%

Fortuitous

cramps

Asthenia

Failure to Thrive

Polyuria

Tetany

Arrhytmia

Malaise

Chondrocalcinosis

Vomiting

Paresia and paresthesia

Hypotonia

Abdominal pain

Enuresis

constipation

Donnés biologiques au diagnostic

n= 250 Med IQR: 138.8 (137-140) n= 280 Med IQR 2.37 (2.25-2.47) n= 41 Med IQR 286 (240-329)

Donnés biologiques au diagnostic

n= 322 Med IQR: 0.62 (0.52-0.68) n= 151 Med IQR 0.08 (0.03-0.18)

22 %

39%

Syndrome de Bartter de type III

Na+

K+ 2Cl -

Na+

K+

K+

Na+

H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+)

K+

Claudins 16 - 19

RSCa

Alcalose Hypochlorémique

++++

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-


H+

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

TC – C. Intercalaires B

Pendrine

NDCBE

SB Anténatal SB Classique S de Gitelman

Bartter type 3

55%

15%

10%

8%

12% Missense

Nonsense

Splicing

Frameshift

Largerearrangements

CLCNKA-CLCNKB – 1p36

N Homozygous whole gene

deletion

Antenatal

Bartter

23 11 (45%)

Classic Bartter 47 8 (17%)

Gitelman 24 2 (8.3%)

N=91

Homozygous n=43

Compound htz n=34

1 htz mutation n=14

Expression fonctionnelle de mutations du gène

CLCNKB

Keck M et al. Human Mutation, 2013 Andrini O et al. Pflugers Arch. 2013

SLC12A3

Pédiatrie

SLC12A3

Adultes

CLCNKB

Fortuite 58% 40% 3%

Retard de

croissance 18% 5% 60%

Faiblesse

musculaire 9% 5% 9.6%

Asthénie 9% 32.5%

Tétanie 9% 7.5%

DF 7% 5%

Crampes 2% 10% 7%

Malaise 10%

Troubles du

rythme 5%

Chondrocalcinose 7.5%

Polyuropolydipsie 20%

Déshydratation 10%

Vomissements 13%

Constipation 7%

n=94

17.5 ans IQR(8-36) n=35

1an IQR(0.4-3)

p<0.0001

n=85, Med. IQR

30 (28-32) n=25, Med. IQR

32.9 (28.5-36)

n=61, Med. IQR

97 (94.5-99)

n=25, Med. IQR

89 (80-96.5)

p=0.037 p<0.0001

n=89, Med. IQR

0.59 (0.51-0.68)

n=26, Med. IQR

0.87 (0.77-0.96) n=81, Med. IQR

0.05 (0.03-0.11) n=21, Med. IQR

0.62 (0.23-1.14)

p<0.0001

p<0.0001

Bartter anténatal

Syndrome de Bartter anténatal - Type I

Vte

Na+

K+ 2Cl -

Na+ K+

K+

Furosemide

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++ Mg++ NH4

+ (-) (+)

K+

Claudines 16 et 19

RSCa

Barttine

Gène SLC12A1 – 15q15-21 (NKCC2)

Réabsorption: Na+ 20% Ca2+ 20 %

Mg2+ 60-70%

Na-K 2-Cl : 1.099 aa. Gène: 26 exons

54%

13%

10%

18%5% Missense

Splicing

Nonsense

Frameshift

Inframe

N = 30 : 16 homozygotes, 10 hétérozygotes comp., 4 une mutation hétérozygote

* * *

Syndrome de Bartter anténatal - Type II

Gène KCNJ1 – 11q24-25 (ROMK)

Na+

K+ 2Cl -

Na+ K+

K+

Furosemide

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++ Mg++ NH4

+ (-) (+)

K+

Claudines 16 et 19

RSCa

Barttine


Mg2+ 60-70%

Hyperkaliémie transitoire

Evolution Ionogramme – Bartter de type II

60

80

100

120

140

160

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Na

Cl

0

2,5

5

7,5

10

12,5

15

17,5

20

22,5

25

27,5

30

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Jours

K

RA

Canal K Kir 1.1. : 391 aa. Gène: 5 exons

72%

7%

21%

Faux sens

Non sens

Frameshift

N = 34 : 15 homozygotes, 17 hétérozygotes composites, 2 une seule mutation htz.

Syndrome de Bartter anténatal avec surdité

Type IV - Gène BSND – 1p31

Na+

K+ 2Cl -

Na+ K+

K+

Furosemide

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++ Mg++ NH4

+ (-) (+)

K+

Claudines 16 et 19

RSCa

Barttine


Mg2+ 60-70%

Barttin. : 320 aa.

N =12

9 homozygotes

3 hétérozygotes

composites.

Syndrome de Bartter anténatale avec surdité - Type IV

BSND – 1p31

Bartter IVa

CLCNKA-CLCNKB – 1p36

Hérédité Digénique

Bartter IVb

Rickheit G et al EMBO 2008

Syndrome de Bartter anténatal

Brochard, K. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009 24:1455-64


KCNJ1 SLC12A1 CLCNKB BSND

Nombre 23 17 6 6

Médiane 25 26 28 22


Nombre 31 28 16 7

Médiane 32 32 37 31,8

* p = 0,021 ** p = 0,002 *** p = 0,001



Nombre 32 18 10 7

Médiane 1321,5 131 131 121


Nombre 28 21 14 9

Médiane 5 3 2.6 2.4

* p = 0,002 ** p = 0,0001 *** p = 0,0006



Nombre 18 15 9 7

Médiane 26.5 28 39 27


Nombre 17 10 7 6

Médiane 92 89 76 83

* p = 0,01 * p = 0,01 ** p = 0,002***p=0,003


Parameter Antenatal Bartter Classic Bartte r Gitelman

Type I Type II Type IV Type III

Age of presentation In utero In utero In utero In utero Infant- toddler, preschool or school

children

Adolescent/adult /children

Polyhydramnios/ Prematurity

+++ +++ +++ ++ - -

Failure to thrive +++ +++ +++ +++ ++ + Deafness - - Yes - - - Polyur ia +++ +++ +++ +++ ++ -

Tetany crisis - - - - Occasional CommonMagnesemia Normal Normal Normal Normal Normal or low Low (sometimes

normal) Transient

Hyperkalemia - +++ - - - -

Hypochloremic alkalosi s

++ ++ +++++++

++

Calciur ia High +++ High +++ Normal or High +

Normal or High + Low or normal

Nephrocalcinosis +++ +++ ++ +/- - Urinary

prostaglandins High +++ High +++ High +++ High +++ Normal or High + Normal

Indomethacin response

+++ +++ +++ +++ ++ +

Conclusion

Main biological and clinical characteristics and genetic classification

EAST : Epilepsy, Ataxia,

Sensorineural Deafness, Tubulopathy

Scholl UI et al. PNAS 106, 2009 Bockenhauer D et al. New Engl J Med 360, 2009

SeSAME: Seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental

retardation, and electrolyte imbalance

Tubule distal

Ca2+

Na+

Cl - Thiazides

Na+ K+

Na+

H+

Mg2+

Na+ Mg2+

Cl-

Réabsorption: Na+ 7% Ca2+ 10- 15%

Mg2+ 10%

TRPV5

TRPM6

K+

Ca2+

K+

Syndrome EAST ou SeSAME Gène KCNJ10, 1q23.2

Na+ Ca2+

H2O

H2O

Na +

K+ Aldostérone

K+

RM

ENaC

Cl-

K+

H+

CO2 H2O

HCO3 H+ HCO3

-

Na +

ACII

H+

(-) (+)

H+

K+

Na +

K+

Na + Cl-

HCO3-

Cl- HCO3

-

Cl-

Cl-

HCO3-

Na +

Intercalaire

B

Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Na+ H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+ HCO3

-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) (+) Vte

K+

Claudines

Barttine

Intercalaire

A

Principale

Amiloride

Spironolactone

Eplérenone

Bartter type I - Furosémide

Gitelman/East - Thiazide

Bartter type II – Furosémide/Amiloride

Bartter type III – Thiazide/Furosémide

Bartter type IV –Furosémide/Thiazide

Pendrine

NDCBE

Seyberth HW, Ped Nephrol 2011

Récepteur sensible au calcium (RSCa)

BLAH

Ca2+

Mg2+

BLAH

ADH, PTH

Ca2+ (Mg2+)

AMPc

+ -

Na+

2Cl-

K+

- K+

Cl-

+ _

+

> >

>

RSCa 3q21-24

Hypocalcémie Autosomique Dom.

•PTH basse, inappropriée

•Hypomagnésemie

•Hyperphosphatémie

•Lithiase/néphrocalcinose

•Polyurie

Association HAD et Bartter

• Polyurie

• Hypomagnésémie

• Hypercalciurie

• Alcalose hypokaliémique

• Hyperéninémie et

hyperaldostéronisme modérées

• Hypoparathyroïdie

• EFR RFD de Cl: 71 % (N=86.7+4.1 %)

Osmol. Ur. Min. 90 mOsm/kg (N=54+13)

Osmol. Ur. Max. 460 mOsm/kg (N=>800)

0 2 4 6 8 10 12 14 16

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

Ré

po

nse

no

rma

lisé

e

Ca2+ (mM)

ER

K a

ctivity

(% o

f W

T a

ctivity)

150

100

50

0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5

Log [Ca +2 ] M

WT L125P

I40F

Receptor EC50 Hill Slope WT 3.2 mM 4.1 L125P 1.4 mM 2.0 I40F 8.1 mM 3.1

Bartter V Vargas-Poussou R et al. JASN 2006

Diagnostic différentiel – Dossier 1

• Dossier et prélèvement adressés pour diagnostique

génétique d’un pseudohypoaldostéronisme de type 1

• Fille née le 22/03/2008, prématurée - 35 SA. Grossesse

compliqué par hydramnios. PN:1.92kg TN: 44.5 cm

• A J6 Tableau de déshydratation avec hyponatrémie,

hyperkaliémie et polyurie

• Prélèvements pour bilan hormonal et début d’un traitement

par fludrocortisone

2 Tubulopathies avec perte de sel

Pseudohypoaldostéronis

me de type 1

Bartter type2

Hydramnios Rare Constant

Fuite sodée Oui Oui

Polyurie Oui Oui

Hyperkaliémie Persistante Transitoire

Rénine et aldostérone Très élevées Très élevées

• Clinique en faveur d’un syndrome de Bartter de type 2

• Analyse du gène KCNJ1

• Détection d’une mutation connue à l’état homozygote une semaine après la

réception du prélèvement

• Adaptation du traitement

Grossesse

• Parents d’origine tunisienne, cousins germains

• 34 SA : Hydramnios + distension diffuse d’anses digestives

• Naissance à 36 SA

• LA teinté. Méconium émis à la naissance

• A 5 mois hospitalisation et bilan pour stagnation pondérale – Poids 5250 g; Taille 61 cm

• Bilan: Sang Urines Na 130 mmol/l <20 mmol/l

K 2.54 mmol/l 53 mmol/l

Cl 80 mmol/l

RA 38 mmol/l

Ca 2.6 mmol/l Ca/Cret 0.35

Mg 0.89 mmol/l

Créatinine 20 µmol/l

Rénine active 1114 pg/ml

Aldostérone 888 pg/ml

Ecographie Rénale: normale

Pas de polyurie

• Sous NaCl 12 mEq/j et KCl 24 mEq/j

• Bilan: Sang Urines

Na 135 mmol/l 24 mmol/l


Nouveau-né

• Apgar 10/10

• PN: 2970 g, TN: 49 cm

• Ballonnement abdominal

Diagnostic Différentiel - SB anténatal

Dossier 2

Analyse des haplotypes - Bartter

anténatal – Dossier 2

• A 1 an - diarrhée sévère à rotavirus. Bilan sous NaCl 20 mEq/kg/j et KCl 18 mEq/kg/j

• P 7615 g (-1.75 DS); T 71.5 cm (-0.5 DS)

• Bilan: Sang Urine



Cl 96 mmol/l 184

RA 33 mmol/l

• A distance de l’épisode: ionogramme de selles

Na 82 mmol/l (30-50)

K 28 mmol/l (50-80)

Cl 131 mmol/l (30-50)

Diarrhée Chlorée congénitale : Maladie autosomique récessive

SLC26A3 - 7q31.1

Cl dans les selles > 90 mmol/l

Diagnostic Différentiel - SB anténatal – Dossier 2

Wedenoja S et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010

And Human Mut 2011

• Parents non consanguins

• Né à terme, pas d’antécédents

• Mange peu et boit beaucoup

• Episodes de déshydratation à 8 et 10 mois

• Bilan lors de ces épisodes

• Sang Urines Na 132 et 128 mmol/l inadapté

K 2.4 et 2.7 mmol/l 89 mmol/l

Cl 79 mmol/l

Ca 2.56 0.15mmol/mmol

RA 42 et 40 mmol/l

Rénine active 316 pg/ml

Aldostérone 1120 pg/ml


• A 1 an sous NaCl 1,5 g/j et K 45

mg/j

P 9.5 kg (-1 DS); T 74 cm

• Bilan: Sang Urines



Cl 110 mmol/l

RA 23 mmol/l

Ca 2.57 mmol/l Ca/Cret 0.15

Mg 0.94 mmol/l

Créatinine 55 µmol/l

Rénine et Aldo normales

Diagnostic Différentiel - SB classique/SG – Dossier 3

• Analyse du gène CLNKB: absence de mutation

• Analyse du gène SLC12A3: une seule mutation à l’état hétérozygote. Absence de grand réarrangement

• Mucoviscidose

• Maladie autosomique récessive

• 1/3000

• CFTR - 7q31.2

• Pseudo-Bartter

• pertes chroniques de NaCl dans la sueur

• pertes extra rénales additionnelles – maladies intercurrentes

– conditions environnementales particulières (canicule)

• En 2011: retard de croissance

– Test de la sueur positive

– Confirmation d’une

mucoviscidose


• Garçon de 14 ans

• Parents non consanguins

• Né à terme, pas d’antécédents

• Douleurs musculaires (1 an)

• Fatigabilité

• Episode de douleurs musculaires sévères après sport et faiblesse musculaire sévère avec chutes le 21/09/2010

• 58 kg TA 120/64

• Sang Urines



Cl 79 mmol/l

RA 28 mmol/l

Ca 2.29

Mg 0.82 mmol/l

CPK 404 UI/l

Rénine active 7.38 pg/ml

Aldostérone 159 pmol/l


sous perfusion

26/09/2010 25/01/2011

Sang (mmol/l)

Urine (mmol/j)

Sang FE

Na 139 55 0.2%

Cl 103 90

K 3.6 134 3.5 9 %

RA 25 27

Mg 0.73 5.38 0.77

Ca 2.43 2.5 Ca/cr0.18

2.50

Créat 64 µmol/l 14

Renine (pg/ml)

C 22.6

D 32.6

Aldo (pmol/l)

C 124

D 1531

Sans traitement Kaléorid 1cp/j


Paralysie Périodique Hypokaliémique

• Prévalence 1/100.000

• Autosomique dominante –

pénétrance incomplète

• Seconde décennie

• Manifestations après l’exercice

ou un repas riche en glucides ou

en Na

• 70% des cas, mutations du gène

du canal calcium musculaire

CACNL1A3 – 1q32.1

• 10% des cas, mutations du gène

du canal sodium musculaire

SCN4A – 17q23.3

Fontaine B., Adv Genet, 2008

BAN115001

• Premier enfant, famille Greque non consanguine

• Fille , 2 ans

• Retard de croissance

• Grossesse : hydramnios 33 SA

• Née à 37 SA

• Poids : 2550 gr

• Pas de manifestations cliniques en période néonatale

• Néphrocalcinose

Na 139 mmol/l

K 3.2 mmol/l

Cl 91 mmol/l

HCO3 32.1 mmol/l

Protéines 82 g/l

Ca 2.8 mmol/l

Mg 1.19 mmol/l

créat 25 µmol/l

Rénine 523 pg/ml

Aldo 30 ng/dl

PTH 76.9 pg/ml

25OHvitD 23.2 ng/ml

Urines

K 43 mmol/l

Cl 14 mmol/l

Ca/Créat 0,41 mmol/mmol

BAN 115

CLCNKA-CLCNKB – 1p36 ATG ATG

Absence d’amplification

par PCR des exons 2 - 6

Exons 7 à 20

Séquences normales

Délétion homozygote E2_E6

BAN 115 - patient D02_ban115001_caro020312.fsa^GMsTXT.txt

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

01-0

14.0

PR

DM

2

01-0

15.7

CA

SP

9

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

01

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

02

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

03

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

06

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

08

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

11

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

13

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

14

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

15

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

17

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

18

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

19 c c c c c c c c c c c c c c c

Mapview

Rat

io

Sondes control CLCNKA CLCNKB

BAN 115 - père


E02_ban115010_caro020312.fsa^GMsTXT.txt

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

01-0

14.0

PR

DM

2

01-0

15.7

CA

SP

9

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

01

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

02

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

03

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

06

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

08

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

11

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

13

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

14

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

15

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

17

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

18

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

19 c c c c c c c c c c c c c c c

Mapview

Rat

io

BAN 115 - mère


F02_ban115011_caro020312.fsa^GMsTXT.txt

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

01-0

14.0

PR

DM

2

01-0

15.7

CA

SP

9

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

A E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

01

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

02

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

03

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

05

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

06

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

08

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

10

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

11

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

13

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

14

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

15

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

17

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

18

01-0

16.2

CLC

NK

B E

xon

19

c c c c c c c c c c c c c c c

Mapview

Rat

io

Hypokaliémie d’origine rénale

3 2

4 1 3

1

2

Famille française non-consanguine avec 5 individus

atteints sur deux générations.

I

II

Plasma Urines

Na+ K + Cl - HCO3 - Mg Rénine* Aldostérone* Na+

K+

Cl-

Mg

Ca

Ca/Créatinine

Unités mmol/l mU/l pmol/l mmol/24h mmol/mmol

Normes 135-145 3,5-4,5 95-105 22-27 0,71-1,04 15-50 208-100

II-2 Cas

index 140 2,6 94 33 0,52 272 943 258 119 286 2,9 2,5 0,16

II-1 Sœur

atteinte 138 2,9 99 29 0,62 197 1961 123 87 106 0.7 0.12 0,01

II-3 Sœur 137 3,5 101 26 0,9

I-1 oncle

atteint 138 2,5 92 37 0,49 133 1488 245 179 345 6,2 5,8 0,51

I-2 père 140 4.3 103 29 0.87

I-3 Mère 137 2,2 95 33 0,58 124 596 166 128 243 3,8 3,85 0,41

I-4 tante

atteinte 136 2,2 94 36 0,64 104 917 247 27 324 2,1 3,38 0,4

Phénotype

* Après une heure d’orthostatisme

Séquençage du gène SLC12A3

Mutation 1, exon 10: c.120insGTGATGC, p.Asp400X

Mutation 2, exon 23: c.2747+1G>A

3 2

4 1 3

1

2 I

II

Mutation 3, exon 14: c.1805_1806del, p.Tyr602CysfsX31


Hétérozygote comp.

Mutation 1 et 2

Mutation 2 Mutations

2,3 et 4

Mutations

2,3 et 4

Mutations

1,3 et 4

Mutations

3 et 4

Mutation 1

Mutations 3 et 4

Séquençage du gène SLC12A3

Mutation 1, exon 10: c.120insGTGATGC, p.Asp400X


Mutation 3, exon 14: c.1805_1806del, p.Tyr602CysfsX31


2

1 2 3

4

2 3

4 2 3

4

3

4

1 3

4

3 2

4 1 3

1

2

1

I

II

Na+

20%

Na+ 7% Thiazides

Ca2+

Na+ Cl -

Na+

Ca2+

Na+ K+

Ca2+

Na+

H+

Mg2+ Na+

Na+ Mg2+

Cl-

Furosémide

(+)

Na+

K+

2Cl - Na+

K+

K+

Na+ H+

K+

Cl -

Cl -

Na+

HCO3-

Ca++

Mg++

NH4+

(-) Vte

K+

Barttin

Traitement

Gitelman

Suppléments en sel,

K, Mg

Diurétiques (amiloride)

Bartter

Prise en charge

périnatale

Suppléments en sel,

K, Mg

Indométacine

- Hommes ou femmes âgés de 18-60 ans,

- atteints de syndrome de Gitelman génétiquement confirmé.

- Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer. S’il s’agit d’une contraception œstro-progestative maintenue inchangée pendant toute l’étude.

- Consentement éclairé signé

PHRC- GITAB- Dr Anne BLANCHARD

Mesure de kaliémie, natrémie, créatininémie en ville

MODAMIDE

5

10

20

50

100

150

INSPRA

75

CHRONOINDOCID (+ oméprazole 20 mg)

REPONSE AUX TRAITEMENTS

Delta kaliémie < 0,1 mmol/l : non répondeur 0,1-0,3 mmol/l : répondeur intermédiaire > 0,3 mmol/l : répondeur

0

20

40

60

80

100

Indomethacin(n=30)

Amiloride(n=30)

Eplerenone(n=30)

Non responder

Intermediate responder

Full responder

IntolerantP

atien

ts (

%)

CONCLUSION

- EFFICACITE :

- Indometacine> eplerenone= amiloride

- TOLERANCE COURT TERME:

- eplerenone> amiloride>Indometacine

- A LONG TERME:

- Risques avec indometacine : rénal, digestif, cardiovasculaire

- Eplerenone: prise de poids, troubles sexuels

- Amiloride à cette dose: troubles du sommeil, douleurs abdominales

INDICATION A POSER EN FONCTION DU RAPPORT BENEFICE/RISQUE

Population : Patient Gitelman -/- n= 50

Pat. hétérozygotes +/- n=100

Contrôles +/+ n=100

National HEGP : CRC, Pr M Azizi, Dr A Blanchard, Pr P. Houillier

Hôpital Tenon: Pr JP Haymann

CHU Limoges: Pr M. Essig

HC Lyon: Dr L. Doubourg CHU Toulouse: Pr I. Tack

Signification clinique de l’hétérozygotie pour des mutations du

gène SLC12A3

Pression artériellle : Auto mesure, ECG

Homéostase Na K : Sang, Ur 24h, rénine, aldostérone

Homéostase Mg, Ca : Sang, Ur 24h Urine, marqueurs osseux

Vaisseaux : Mesure de la PAC et de la VOP Marqueurs ADMA/SDMA NO2/NO3 Ur

Metabolisme : Poids, taille, BMI HGPO; IRI Métabolisme de lipide

Sérothèque et Urothèque

PHRC 2013, HEPHYGI

V0

Utilisation appareil

d’automesure Mesure PA

Recueil

Ur 24 h

V1

H de J

Consentement

BP

ECG

Prise de sang

HGPO

SphygmoCor

Organisation

dates

J1 J2 J3

Information

Signification clinique de l’hétérozygotie pour des mutations du

gène SLC12A3

PHRC 2013, HEPHYGI

MERCI Centres de Référence

Centres de Compétences

La Réunion

Documents

Bartter et Gitelman jouent aux diurétiques - sfndt.org · Bartter et Gitelman jouent aux diurétiques Rosa Vargas-Poussou Département de Génétique Hôpital Européen Georges Pompidou