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BHRE (BACTÉRIES HAUTEMENT RÉSISTANTES ÉMERGENTES) : DE LA PAILLASSE DE MICROBIOLOGIE AUX ENJEUX DE SANTÉ PUBLIQUE
Jocelyne CAILLON – CHU NantesPierre-Yves DONNIO – CHU Rennes
1Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
ACNBH
ODPC N°1495
DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION
REALISEES POUR L’ACNBH
44ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxNantes, 23‐25 septembre 2015
Le Pr PY Donnio exerçant au CHU de Rennes déclare sur l’honneur ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d’édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 2
Jocelyne Caillon exerçant au CHU de Nantes déclare sur l’honneur ne pas avoir non plus d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic.
Bactéries Hautement Résistantes émergentes
Épidémiologie et contrôle
3Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 4
The Lancet, août 2010 ; Ouest-France, août 2011
...« Finalement, ce ne sont pas 3 mais 5 patients porteurs de la bactérie multirésistante Klebsiellapneumoniae qui sont décédés à Massy (Essonne), depuis qu’une personne en provenance de Grèce porteuse de ce germe a contaminé, début juin, de nombreux malades de l’établissement, comme nous le révélions hier »...
Mondialisation des échanges … de BMR
• Acquisition de BMR lors de voyages touristiques intercontinentaux (Ruppé et coll. Eurosurveillance 2014) :
• 91% au retour d’Inde (essentiellement EBLSE)• 3 voyageurs /57 ( 5%) porteurs d’EPC (OXA-48 like, NDM-1)
• Portage faible en quantité• disparaissant rapidement après le retour (1 ou 2 mois)• sauf si prise d’antibiotiques et/ou diarrhée pendant le séjour
5Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Carbapénèmases d’intérêt majeur chez les entérobactéries en 2014
• GES : Guyana Expended Spectrum β-lactamase• IMP : Imipenemase• IMI : Imipenemase• KHM : Kyorin Health Science metallo-β-lactamase• KPC : Klebsiella pneumoniae carbapenemase• NDM : New Dehli metallo-β-lactamase• OXA : Oxacillinase• VIM : Verona imipenemase• …
6Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Petite géographie sommaire des carbapénèmases
7
KPCNDMOXA-48
KPCKPC
OXA-48 NDM
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Surveillance nationale 2004-2014
• Évènement rare (≠ EBLSE incidence 2013 = 0,72/1000 JH MCO )
• Majorité d’épisodes en lien avec l’étranger
• Augmentation de la proportion des épisodes sans lien avec l’étranger OXA-48 autochtones
PaysOxa-
48 KPC NDM
Maroc 83 2 3Algérie 31 2 1Tunisie 30 1Lybie 14
Égypte 11 1 2
Turquie 10Grèce 20Italie 1 14Israël 1 5Inde 4 1 33
8Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Nombre d’épisodes d’EPC, 2012 – 2014, par départementTaille des épisodes les plus importants (N = 6)Bilan au 04 septembre 2014 (N= 1050 épisodes)
L’analyse par taille présente uniquement les épisodes les plus importants (≥ 15 cas) avec une évolution récente (nouveaux cas < 6 mois)
Résistance de K. pneumoniae vis‐à‐vis des carbapénèmesSouches isolées d’hémocultures ‐ Réseau EARS‐Net 2009‐2013
44%1,3%
49%15%
68%27%
2009 2010 2011
2012
29%60% 9%
10Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
2013
<1%
34% 59%
La référence : recommandations HCSP + déclinaison règlementaire
Instruction n°08 du 14 janvier 2014 relative aux recommandations pour la prévention de la transmission croisée des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques émergentes (« BHRe »)
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 11
Principes généraux de la prévention de la transmission croisée et du risque épidémique
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 12
• Précautions à appliquer pour minimiser le risque de diffusion de micro-organismes : pragmatiquesadaptées à la situation - Dépistages
- Personnel dédié- Cohorting
Définition du patients contactPatients contact :
• Tous les patients exposés à un cas, c’est-à-dire tous les patients pris en charge en hospitalisation (hors consultation*) par la même équipe soignante qu’un cas (quels que soient les postes de travail considérés [jour ou nuit], de soignants paramédicaux et/ou médicaux dès lors que des contacts physiques ont pu être générés lors de cette prise en charge).
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 13
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 14
• Les 6 circonstances du dépistage :1. Découverte fortuite d’un portage ou d’une infection à
BHRe chez un patient hospitalisé2. Existence d’une situation épidémique (au moins 2
porteurs déjà connus)3. Admission d’un patient hospitalisé à l’étranger (dans
l’année)4. Admission d’un patient déjà connu comme porteur de
BHRe5. Admission d’un patient contact d’un patient porteur de
BHRe lors d’une situation épidémique 6. Admission d’un patient contact d’un patient porteur de
BHRe en dehors d’une situation épidémique
Recommandations HCSP 2013
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 15
+ Rôle du laboratoire :- niveau d’implication - niveau de formation /expertise- disponibilité des milieux ad hoc- sous-traitance ou non des dépistages- accessibilité et proximité d’un labo expert
(CH, CHU, CNR, …) capable de confirmer
Lepelletier et coll. Rev Med Interne 2015
Adapter les mesures à prendre au niveau de risque
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 16
CCLINARS ARLIN
InVS
Conseil Expertise
Appui
Tutelle
ContrôleInspection
Signalement
CNR
Etablissement : Unité de soins ; Labo ; EOH ; Direction
Un dispositif à plusieurs niveaux
Quelle efficacité ?
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 17
Fournier et coll. Eurosurveillance 2012
PS + PC Précautions BHRe
Quel coût ?
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 18
Birgand RICAI 2014
Littérature : 5 études ; 4 x ERV ; 1 x EPCAPHP : 41 épisodes épidémiques
ERV ou EPC
Bactéries productrices de Carbapénémases
Caractéristiques microbiologiques
19Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Résistances aux carbapénèmes ?2 principaux mécanismes :
1. Hors carbapénèmases :
• Céphalosporinase de haut niveau (chromosomique ou plasmidique) + imperméabilité
• BLSE + imperméabilité
1. Carbapénèmases :
• Enzymes hydrolysant les carbapénèmes
NB: la famille des Proteae est naturellement ‘’peu’’ sensible aux
carbapénèmes par moindre affinité des PLP
20Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
• BLSE (β-Lactamases à spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée
• Carbapénèmases : KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité carbapénèmase)
• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases : ion Zn++ )
Classification d’Ambler
OXA mutée ouhyperproduite
Céphalosporinases(faible activité carbapénèmase)
métallo β-Lactamases (MBL)
21Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Carbapénèmases Classe A
KPC : KPC-1 à KPC-10
• Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter
cloacae, ….
• plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique
• Sensibles à l’action de l’acide boronique
• endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël
22Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Carbapénèmases Classe B Métallo ß-lactamases (VIM NDM)
- Spectre large : hydrolyse des C3G, Carbapénèmes
- Mais pas l’aztréonam
- inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique
- Insensible à l’acide clavulanique
- VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24
- NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009- IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26
23Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Carbapénémases de Classe D Oxacillinases
• Pas sensibles à l’action de l’acide clavulanique ni aux autres inhibiteurs
• Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase• chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli
• OXA-48
• Bas niveau de résistance aux carbapénèmes
• Sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE
• Maghreb, Turquie, Egypte, Israël, France
24Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Spectre d’activité des carbapénèmases
25Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
RECHERCHE DES EPCEn pratique …
26Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
EPC : quels prélèvements ?
• Prélèvements cliniques • Découverte fortuite sur l’antibiogramme
• Dépistage • Selles, Ecouvillon ano-rectal
• sur milieux sélectifs
27Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Détection des EPC : quels tests ? quelle stratégie?
28Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
TESTS PHENOTYPIQUES • Antibiogramme et CMI• Milieux sélectifs • Test de Hodge• Tests d’inhibition• CarbaNP test
TESTS GENOTYPIQUES• Test PCR maison• Test PCR multiplex
Cepheid, Biocentric ...
AUTRES: Maldi-Tof
CNR : confirmation et suivi épidémiologique
NÉCESSITE DE COMBINER PLUSIEURS TESTS
Découverte sur antibiogramme
29Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
La règle c’est ….
‘’ L’ertapénème est le carbapénème le plus sensible pour la
détection des souches productrices de carbapénèmases. On doit
suspecter la production d’une carbapénèmase lorsque le diamètre
d’inhibition autour du disque d’ertapénème est
< 25 mm ou CMI > 0,5 mg/L
2015
30Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Annexe 2
Et là que fait-on ?
CMI Imi : 1,5
CMI Erta : 0,064
Imi : 20mm
Erta : 30mm
CMI Méro : 0,125
CMI BP
Imipénème : 1,5 ≤2 - >8
S
Ertapénème : 0,06 ≤0,5 >1
S
Méropénème : 0,125 ≤2 - >8 VIM 2
31Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Antibiogramme et CMI
Nordman et coll. Arch. Ped. 2010
Une aide :
Mais :
32Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Découverte sur antibiogramme
Ensuite confirmer
33Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
CQ1 et CQ2 : absence de carbapénèmases
CQ3 et CQ4 : K.pneumoniae OXA‐48
Test de Hodge : interprétation
Mais :
Manque de spécificité (faux positifs) :association imperméabilité et
Casedassociation imperméabilité et
BLSE
Manque de sensibilité (faux négatifs) :NDM et VIM
34Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Tests d’inhibition Etude de l’association carbapénème + inhibiteuraugmentation significative du diamètre autour d’un disque combinédiminution significative de la CMI de ces molécules en présence
d’inhibiteurs
InhibiteursAcide boronique pour les enzymes KPC de classe A.EDTA ou acide dipicolinique pour les enzymes classe B (Vim NDM)
pas de test d’inhibition spécifique les OXA-48
Intérêt MH avec et sans cloxacilline ?Détection d ’ une résistance par association de céphalosporinase et
imperméabilité
Disque de témocilline 30µgDépistage des OXA-48 si diamètre inférieur à 12 mm
35Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Disques ROSCO Neosensitabs (Kit Carbapen. KPC,MBL & OXA-48)
MR-BO : méropénème + ac. BoroniqueMR-DPA : méropénème + ac.DipicoliniqueMR-CL : méropénème + CloxacllineTMO : témocilline
Possibilité d’utiliser une triple association : Méropénème + Ac.boronique + Ac.dipicolinique
Détection des souches avec MBL + KPC
36Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
37Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
AcBoronique
AcDipicoliniqueOu EDTA
Mastdisc
38Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
39Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Méthodes des disques : récapitulatif (EUCAST 2015)
40Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Ertapénème < 25 mm ou CMI > 0,5 mg/L
Ticarcilline/clavulanate < 15 mm
Témocilline < 15 mm
EB Groupe III
Céfépime < 26 mm
EB Groupe III
PAS de Carbapénémase
OUI
OUINONMéropénème ou
Imipénème < 22 mm
NON
PAS de Carbapénémase
OUI
Test de confirmation
le Carba NP test
L.Dortet
41Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
le Carba NP test
L.Dortet
42Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
La version commercialisée …
Est ce si facile de lire ?
43Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Prochainement…..pour les OXA 48
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 44
Tests génotypiques• PCR commerciales
• GeneExpert Cepheid (Xpert® Carba-R*) • KPC, VIM, NDM, IMP-1 and OXA-48
• Diagenode• …..
• PCR maison• Méthodes publiées +++• Par ex. CDC http://www.cdc.gov/hai/pdfs/labsettings/kpc-
ndm-protocol-2011.pdf
• Puces à ADN• Biocentric HAIN (Check MDR® CT101 )
• Carbapénémases: KPC, NDM-1BLSE: CTX-M, TEM, SHVAmpC: CMY, DHA, FOX, MOX, ACC, MIR, ACT
• Check-Points
45Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Avantages / Inconvénientsdes tests génotypiques
+• Sensibilité et spécificité ++
• Caractérisation du type • Kits commerciaux
-• Couteux• Ne détecte que les gènes recherchés ( séquencage de contrôle ?)
• Problèmes des variantsnon détectés
46Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Autres méthodes• MALDI-TOF
• Mise en évidence de profils spectraux particuliers liés au clivage du pénème par l’enzyme sur du surnageant de culture après préincubation de la bactérie et des témoins en présence de l’ATB
• Nombreuses publications, posters …• Nécessité de base ouverte• Nécessité de validation de la méthode (Commercialisation
???)• Nécessité de témoin • Applicable en routine au quotidien pour un labo de ville ??
47Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Hrabak et al. JCM 2012;50:2441‐3
48Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015
Géloses pour EPC
Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015 49
Conclusion• Emergence des entérobactéries productrices de
carbapénèmases (EPC) Identification rapide des patients infectés et porteurs.
• Mise en place rapide des mesures d’hygiène.• Importance de disposer de techniques efficaces de
diagnostic et d’identifier les souches hébergeant ce type de mécanisme
• La meilleure stratégie est celle la plus adaptée à la structure en terme de sensibilité, spécificité, rapidité du diagnostic, impact pour le patient et coût.
50Atelier BHRe - Congrès SNBH - Nantes 2015