Biochimie de l’inflammation

Biochimie de l’inflammation.

Jeanne Ngogang YonkeuBiochimiste.

Objectif.

• Faciliter la compréhension du syndrome inflammatoire .

Plan

• I- Généralités.• II- Les cellules de

l’inflammation.• III- Les facteurs de

l’inflammation.

I-Généralités. Définition

Inflammation Ensemble réactions cellulaires, moléculaires, tissulaires, vasculaires et humorales en réaction à toute agression, avec comme point commun, l’évolution vers un ensemble de signes cliniques qui sont: la tumeur, la douleur, la rougeur, et la chaleur.

I-Généralités : Les causes

• Immunologiques(complexes)–Hypersensibilité immédiate.–Hypersensibilité retardée.–Allergies–Réactions auto immunes.

1- Généralités: Causes

• Non immunologiques.

–Stérile(non infectieux)

–Septique (agents infectieux).

I- Généralités: Les phases.

• 1) Induction• 2) Extravasation de fluide.• 3) Infiltration cellulaire• 4) Généralisation .• 5) Cicatrisation ou passage à la

chronicité.

I- Généralités. Induction

• Agent d’agression.• Reconnaissance par les cellules immunitaires.• Mise en place du système du complément

générateurs d’enzymes lytiques et des facteurs inflammatoires

• Sécrétions des protéases par les bactéries et les cellules de l’hôte.

• Libération des peptides et autres (Alarme)• Appel des cellules spécialisées dans la défense

(chimiotactisme)

Généralités: Extravasation des fluides.

• Hyperhémie(dilatation des capillaires), accélération de la vitesse circulatoire et stase (rougeur)

• Cellules endothéliales zone enflammée endommagées, se rétractent.

• Pénétration dans les cellules des phagocytes , du plasma.(œdème : tissu conjonctif)

Généralités: Infiltration cellulaire.

• Nécrose cellulaire.• Libération des molécules chimiotactiques.• Appel des cellules mobiles ( mastocytes, monocytes,

macrophages,…….) car les membranes de ces cellules ont des récepteurs qui reconnaissent les substances chimiotactiques.

• Activation des cellules (gonflement…œdème)• Sécrétion des protéases et radicaux libres (nettoyage).• Actions des cellules phagocytaires.• Sécrétion des médiateurs par ces cellules.

Généralités: Phase de généralisation.

• Envoie facteurs d’activation (voie sanguine) vers l’hypothalamus.(fièvre)

• Déréglage du thermostat par les influx nerveux.

• Stimulation de l’antéhypophyse (organe de coordination des mécanismes de l’agression)

• Réactions générales et intervention des corticoïdes.

Généralités: Cicatrisation et passage à la chronicité.

• Cicatrisation: Reconstruction du tissu conjonctif ( fibroblastes)• Chronicité: formation du granulome

inflammatoire ( fibres de collagènes , de protéoglycanes…) mal irrigué difficile à soigner.

II- Les cellules de l’inflammation.

•Mastocytes•Monocytes•Polynucléaires neutrophiles• Fibroblastes.

Les cellules de l’inflammation.

• Mastocytes.–Localisation cutanée.–Intervention rapide lors des

traumatismes.–Sécrétion des enzymes protéolytiques

et des cytokines.

Les cellules de l’inflammation.

• Monocytes- Macrophages.– Premières cellules attirées et activées.– Monocytes se différencient en macrophages.– Les macrophages ont propriétés phagocytaires. – Reconnaissance des antigènes et présentation aux

lymphocytes.– Les macrophages secrètent

• les facteurs inflammatoires (interleukine, TNF) .• les enzymes protéolytiques(destruction membrane bactérienne).• Sécrétion de NO. • Sécrétion des radicaux libres oxygénés

Cellules de l’inflammation: Monocytes macrophages.

• Rôle de NO:–Agent de relaxation des muscle lisses.–NO active la guanylate cyclase.–Permet synthèse de GMPc –GMPc active protéine kinase G.–Kinase G active ADP ribosylase.–ADP ribosylase modifie mode association

molécules d’actine.

Les cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.

• Chimiotactisme:– Molécules chimiotactiques libérées dans le sang.– Remaniement du réseau des microfibrilles d’actine

des polynucléaires.– Changement de morphologie, déplacement ,

fixation sur la paroi vasculaire et diapédèse.– Activation ( sécrétion des facteurs capables de

détruire ou de phagocyter bactéries et tissus nécrosé.

Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.

• Diapédèse( traversée de la paroi vasculaire).– Cellules activées synthétisent protéines

d’adhésion.– Lieu d’attaque= cellules endothéliales et

membrane basale.– Enzymes impliquées: gélatinase et héparannase.– Formation interstices refermés après leur

passage.– Fixation sur la fibronectine


• Exocytose (expulsion des granules porteurs d’enzymes).– Enzymes qui attaquent proteines , lipides et glucides,

acides nucléiques….. des substances étrangères et produits nécrose.

– Granules primaires (azurophyles) : myloperoxydase.– Granules secondaires: lysozyme, lactoferrine.– Granule 3e catégorie: cathepsine, élastase, gélatinase

(destruction cellules étrangères et tissus nécrosés)


• Explosion respiratoire et formation radicaux libres oxygénés. – NADPH –oxydase membranaire : formation 0₂⁻

(superoxyde).– Oxydation du NADPH et réduction (Voie pentose)– Etat de repos consommation O₂ <10⁻⁹ mmol/mn– Cellules stimulées: 100-200 mmol/mn.– Explosion respiratoire.

Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophyles.

• NADPH oxydase (protéine membranaire)• Complexe multiprotéique.– Flavo protéine à FAD.– Cytochrome B558 (Sous unités α et sous unité ß

avec p21hox et p91phox. phox= système oxydant de la phagocytose.)

• Dans le cytoplasme il ya la p47 et la p67.– Phosphorylation et translocation (p47)– Activation de la NADPH –Oxydase.


• Utilisation des radicaux libres dans la phagocytose.– Tissus enflammés ont des enzymes: superoxyde

dismutase.– 2 0₂⁻ +2H ⁺ ------------- H₂0₂ + 0₂– H₂0₂ + Cl----------------HOCL + OH⁻– HOCl + protNH₂---------protéine-NH-Cl (chloramine)

+ H₂0.


• Fe

• H₂0₂+ O₂ OH⁻ + OH°(durée de vie =milli seconde)

• Radical trop toxique • Coupe les protéines en morceaux(rd His, Pro)• Dégrade aussi lipides et phospholipides.• AG insaturés• Détruit d’abord molécules étrangères .• Peut détruire protéine de l’hôte.


• H₂O₂ + H₂O₂ 2H₂O + O₂ (Catalase).

• Pathologie de la NADPH- Oxydase.–Délétion partielle ou mutation ponctuelle

du gène du cyt. B558. (Chromosome X).–Mutation du gène de la protéine P47.

(Chromosome 7).–Granulomateuse chronique (infections

bactériennes et fongique récurrentes)

Participation des fibroblastes à l’inflammation.

• Biosynthèse constituants du tissu conjonctif mou.

• Chimiotactisme.• Site inflammation: division et gonflement tissu

inflammé.• Activation: synthèse et mise en place

récepteurs de IL-1, sécrétion d’IL-6 TGF IL-8, interféron B, PGE2

Participation des Fibroblastes

• Au début: nettoyage des tissus ( sécrétion

procollagénase……. Collagénase) stimuléé par lL-1 et TNFα.

• Arrêt d’émission des enzymes lytique.• Sécrétion des molécules de construction

du tissu conjonctif (collagènes I et III, fibronectine)

III- Facteurs de l’inflammation.

• Hormones à action locale, régionale ou général qui agissent sur les cellules de l’inflammation.• Structure: peptides, protéines,

glycoprotéines, acides aminés, dérivés acide arachidonique, phospholipides)

Facteurs de l’inflammation.

• Premier groupe: Accroît la perméabilité de l’endothélium vasculaire.(rétraction cellules, interstices, ouverture des canaux…..).

• Second groupe: Transmission messages d’activation aux autres cellules.(pouvoir chimiotactique)

• Troisième groupe: Généralisation de l’état inflammatoire.

Facteurs inflammatoires: Histamine.

• Décarboxylation de l’His.• Formation dans les mastocyte.• Libérée en cas d’agression tissulaire.• Vasodilatateur artériolaire et

augmentation perméabilité capillaire.• Chimiotactique pour les éosinophiles.

Facteurs de l’inflammation: bradykinine.

• Nona peptide.• Vasodilatateur. • Fixation sur récepteurs cellules endothéliales

et muscles lisses.• Induction de l’adhésion des leucocytes sur les

cellules endothéliales.• Agit sur terminaisons nerveuses : sensation

douleur.

Facteurs de l’inflammation: Sérotonine

• Dérivé du Tryp.• Formée dans les cellules nerveuses et

intestinales.• Stockage surtout dans les plaquettes.• Effet inflammatoire mineur et discuté.//

fonctions nerveuses.• 3 Types de récepteurs membranaires

( Vasodilatation et vasoconstriction, sensation de la douleur).

Facteurs de l’inflammation: Substance P

• Peptide stocké dans les terminaisons nerveuses afférentes aux vaisseaux.

• Libération en cas lésion tissulaire.• Reconnaissance par récepteurs membranes

cellules de l’inflammation.• Provoque vasodilatation• Augmente perméabilité vasculaire• Stimule sécrétion d’autres facteurs

inflammatoires par les macrophages.

Facteurs de l’inflammation: Les prostaglandines.

• Autacoïdes ( ressemble aux médicaments)• Action loco –régionale.• Structure: lipidique ( dérivé de

l’acide arachidonique)• Origine non prostatique.

Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.

• Synthèse:

Glycéro phospholipide membranaire

Acide arachidoniqueEndopéroxyde

HleucotrièneA4 Lipoxines

Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines .

• Synthèse.• Phospholipase A2 (membranaire.) • Stimulation par les facteurs

inflammatoires.(Protéine G, ion calcium, protéines kinase C) • Inhibition par les glucocorticoïdes. • Libère l’acide arachidonique .


• Cyclo-oxygénase–Cyclo- oxygénase 1 Analogie avec Cyt. P450–Activée par les facteurs de croissance et IL-1.–Présentation sous forme de tunnel. Constitués

d’aa apolaires avec 2 sites catalytiques.–Résidu de Ser à l’entrée du tunnel.(Fixation

radical acétyl .ex aspirine)


–Deux réactions:• Introduction O₂ sur C11 et C15.• Cyclisation et déplacement des doubles

liaisons restantes.• Formation endo péroxyde G₂ :PGG₂( premier

site catalytique.)• Transformation endo peroxyde G₂ en endo

peroxyde H: PGH₂ ( deuxième site catalytique).


• Action de l’Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens.–Blocage de l’entrée du tunnel.–Site actif non accessible au

substrat.–Pas de formation des PGG₂ et

PGH₂.


• Nomenclature:• Acide arachidonique (Classe2)• Acides gras à 5 dbles liaisons

(Classe 3) –Consommateurs graisses de

phoques.


• Mastocytes : PGD₂ synthase forme PGD₂ (effet chimiotactique)

• PGE₂ synthase très répandue forme PGE₂ (très active dans le phénomène inflammatoire).

• PGF₂α synthase réduit PGH₂ en PGF₂α.• PGE₂ et PGF₂α synthèse dans de nombreuses

cellules .• PGI synthase forme PGI₂.(prostacycline):empêche

l’adhésion prématurée des plaques à l’endothélium et réprime tout phénomène de coagulation intempestif.


• Contrôle:–Apport en AG insaturés.–Synthèse PL membranaire–Libération de l’acide

arachidonique.

Facteurs de l’inflammation Prostaglandines: Mode d’action.

• Action intra ou extra cellulaire. • Récepteurs : 2 lettres. ( 1e= le type , 2e = P)• Récepteurs DP fixent PGD₂ ( monocytes,

macrophages, polynucléaires.)• Récepteurs IP (IP₁) cellules endothéliales et

muscles lisses vasculaire: – Augmentent perméabilité vasculaire( Œdème)– La pression sanguine, provoque la fièvre.– Réprime l’adhésion des plaquettes .


• PGE₂ et PGI₂ actives pendant les premiers stades de l’inflammation.

• Provoquent vasodilatation et augmentent la perméabilité endothéliales.

Facteurs de l’inflammation: Leucotriènes.

• Globules blancs.• Trois dble liaisons conjuguées.• Plusieurs formes: A4, B4, C4, D4, E4.• A4 et B4 :Chimiotactiques.• C4, D4, E4: Libérations dans les cellules

endothéliales de NO ( Relâchement muscle lisses).

Facteurs de l’inflammations: Paf Acéther.

• Facteur activant les plaquettes.• Formation dans les membranes des plaquettes,

cellules endothéliales, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, monocytes.

• Effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles.

• Provoque dégranulation (libération des enzymes et formation du super oxyde.)

Facteurs de l’inflammation: Facteur α de nécrose des tumeurs (TNFα).

• Sécrétion par les macrophages.• Inhibition de la LP .Accumulation des TG.• Action sur les macrophages.(activation de leur cyto

toxicité et de leur sécrétion des IL-1 et de PGE₂

• Chimiotactisme ( Monocytes et polynucléaire neutrophiles.)

• Dégranulation polynucléaires .• Formation super oxyde.

Facteurs de l’inflammation: Cytokines et interleukines

• Cytokines= Signaux de nature protéique constituant un réseaux d’interactions entre les cellules impliquées dans l’inflammation.

• Monokine (émission par un monocyte)• Lymphokine ( émission par un lymphocyte)• Interleukines ( Monokine+ lymphokine) • Action des cytokines: endothélium vasculaires,

fibroblastes, hépatocytes, cellules nerveuses……

Facteurs de l’inflammation:Les cytokines(Interleukines).

• 18 ILs• IL-1 (Monocytes, macrophages)• Action chimiotactique sur les polynucléaires

neutrophiles et les fibroblastes ( sécrétions des enzymes protéolytiques)

• IL-6 Généralisation de l’inflammation(active synthèse hépatiques protéines phase aigue)

• IL-8 Effet chimiotactique sur polynucléaires neutrophiles.

Facteurs de l’inflammation:Interférons

• Propriétés comparables à celles des interleukines.• Nom : facteurs " interférant" avec les virus in vitro.• Rôle : régulariser la prolifération , la différenciation

et l’activité des cellules de la défense immunitaire.• INFα et INFß : formés par leucocytes et fibroblastes(

infection virale)• INF -γ Formé dans leucocytes (antigènes spécifique

ou des mitogènes.)

Documents

Biochimie de l’inflammation