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Biodistribution et Métabolisme par l’Imagerie Claire Corot, JS Raynaud, JF Salazar, S Catoen RECHERCHE GUERBET 18 mai 2011 Journée Nationale Académie de Pharmacie

Biodistribution et Métabolisme par l’Imagerie · Pharmacokinetic studies with PET Bergström M. & al. Progress in drug research 2005. Page 15 ... - Injection bolus - ± fonction

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Biodistribution et Métabolisme par l’Imagerie

Claire Corot, JS Raynaud, JF Salazar, S Catoen RECHERCHE GUERBET

18 mai 2011 Journée Nationale Académie de Pharmacie

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Page 2

Imagerie et Biologie : Différents niveaux

Structure

Fonction

organe

Physio-

Pathologie

Tissue

Cellule

Composant

Matrice

Genome

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Page 3

Les facteurs clés de succès en imagerie

Résolution

spatiale

Résolution

temporelle

Contraste

Imagerie

Médicale :

Les fondamentaux

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Page 4

Modalités d’imagerie : Positionnement

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Page 5

Développement de plateformes d’imagerie pour le petit animal Center For Molecular Imaging Research MGH - Boston

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Page 6

L’IRM à haute résolution

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Page 7

Les progrès de l‘imagerie médicale

Imagerie

anatomique

1ère génération de

produits de contraste

Imagerie

fonctionnelle

2e génération de

produits de contraste

Imagerie moléculaire

3e génération de

produits de contraste

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Page 8

Les agents de contraste en imagerie

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Page 9

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Page 10

Pharmacocinétique

classique

Imagerie moléculaire

– PET & SPECTImagerie fonctionnelle

- DCE-MRI, fMRI

Dose

Plasma

Tissue

System

Behavior

Clinical

Outcome

Tests de

comportementsTarget

From E Rabiner, GSK Translational Imaging Marcus Events London 2009

Imagerie translationnelle

Développement de médicaments en Neurologie

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Développement de médicament : Objectifs en imagerie expérimentale

Does the drug reach the target tissue (PK)?

Does the drug sufficiently bind to its primary target (occupancy/inhibition)?

Does the interaction with the primary target affect the signaling pathway?

Does the drug affect cellular or organ physiology relevant for therapeutic effect?

Does the drug affect other systems/organs relevant for side effects/toxicity?

PET

PET

PET

PET, MRI, US

PET, MRI, CT, US

Therapeutic effectJosephsson, Translational Imaging in Drug development -

Feb 2009

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Page 12

Le champ d’applications de l’imagerie médicale

Aiache et al, Sciences et vie, 2011

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Page 13

Biodistribution et évaluation du taux d’occupation

Exemple d’application pour le développement de médicaments en neurologie

Biodistribution Occupancy

Measures brain uptake of the radiolabelled

drug candidate

Measures the effect of a drug candidate

on the binding of a radiolabeled ligand to

a specific target.

Provides direct measure of occupancy.

Requires radiolabelling of the drug

candidate with C-11 or F-18, often feasible

Requires the existence or development

of a radioligand, not always feasible

From E Rabiner, GSK Translational Imaging Marcus Events London 2009

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Page 14

Passage de médicaments à travers la BHE

Good uptake SUV=3

Some uptake in brainextravascular component SUV= 0.1

No uptakeno extra-vascular component

Drug

Bloodvolume

Pharmacokinetic studies with PET Bergström M. & al. Progress in drug research 2005

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Modélisation Données PET : Quantification

J Tauscher & al Molecular Psychiatry (2002)

Estimation des paramètres physiologiques

Flux sanguin, uptake, binding potentiel

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Quantification Traceur PETPrise en compte du métabolisme dans les données d’entrée

metabolites

parent

parent fraction in plasma

from Suzuki et al., NMB, 2003

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PET Radiotraceur biodistribution : Quantification

Time-activity curves (TACs) in Region of Interest (ROI)

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Page 18

Imagerie des plaques amyloïdes : Cinétique de captation cérébrale et wash out

Barthel P

Lancet Neurol 2011

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Page 19

PET Imaging of Leptin Biodistribution and Metabolism in Rodents and Primates Ceccarini G & al, Cell Metab 2009, 10(2):148-159

Leptin is taken up in the cortex of the

kidney

Blocking experiments of leptin uptake in

the kidney in wild type and Lep-R

deficient animals

IntactDégradé LeptinSouris

Rat

Compétition

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Page 20

PET Imaging of Leptin Biodistribution and Metabolism in Rodents and PrimatesCeccarini G & al, Cell Metab 2009, 10(2):148-159

Biodistribution studies of 125I-leptin in mice

Primate PET imaging

Images were acquired 10 minutes

post injection of 15 MBq 68Ga-DOTA-

leptin or 18F-FBA-leptin. A-B) Coronal

MIP acquired 10 minutes post

injection

In addition to kidney

substantial leptin binding to red bone

marrow in rhesus macaques

15.8 and 16.4% of 68Ga-DOTA-

leptin localized to and was retained

in the bone marrow in a saturable

manner

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Page 21

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Page 22

18FDG : Traceur TEP de la consommation du glucose

Sosuke Miyoshi, Translational Imaging, Marcus Events, London 2009

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Page 23

Before 2 days 8 days

GIST response to Glivec measured by 18FDG

Early detection of the effect of drug treatment?

Select for treatment

Brain

Tumors

Bladder

Ref. www.glivec.com

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Page 24

FDG (PET) : fonctionnement synaptiqueDégénerescence neuronale

Métabolisme du glucose 18F-FDG en PET

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Alzheimer : Les études cliniques actuelles longitudinales montrent une conversion plus importante vers la maladie d’alzheimer des patients amyloide-PET positif

Cognitif OK

PIB Negatif

MRI Negatif

Cognitif OK

PIB Positif

MRI Negatif

Cognitif Déficit

PIB Positif

MRI Positif

Jack C et al

Lancet Neurol, 2010

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Page 26

fMRI : Evaluation du fonctionnement cérébral par mesure de la consommation d’oxygène

Borsook D et al, 2006

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Page 27

MR spectroscopie : métabolisme in vivo

Glunde K et al, 2010

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Page 28

Spectroscopie IRM – Métabolisme et physiopathologie

Glunde K et al, 2010

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Page 29

Spectroscopie IRM

Cartographie des métabolites : ATP,

phosphocreatine, choline …

- Neuro: tumeurs, démence

- Cancer de la prostate

- Myopathies

Applications limitées car faibles sensibilité et résolution spatiale

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Page 30

13C hyperpolarisation MRI : Cycle Krebs in vivo Demi-vie très courte de l’hypepolarisation

D Spielman, Stanford Univ

Applications limited to

small molecular weight compounds

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Page 31

13C Hyperpolarisation MRI13C(HP)-pyruvate imagerie tumorale

Golman, CancerResearch, 2006 31

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Page 32

Imagerie fonctionnelle tumorale

Water

restricted

Diffusion

pHMacrophage

imaging

Permeability

Angiogenesis

Glucose

metabolism

Krebs Cycle

Glunde K et al, 2010

Blood

Flow

Blood

volume

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Page 33

Caractérisation tumorale PET-CT

Willmann J K & al.nature reviews drug discovery, 2008

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Page 34

Dynamic Contrast-Enhanced - IRM DCE-MRI

Principe : caractérisation de la tumeur via la dynamique de rehaussement

d’un produit de contraste

- Volume sanguin tumoral / perfusion angiogenèse

- Perméabilité des microvaisseaux tumoraux angiogenèse

Suivi du rehaussement

- Résolution temporelle (TEP : 1-2 min, IRM : 1-10 s)

- Injection bolus

- ± fonction d’entrée artérielle quantification absolue

Dadiani, Cancer Research, 2004

Modélisation

pixel/pixel

injection

Contrast Agent

Capillary

Intracellular Space

Cell

Extracellular Extravascular Space (EES)

Ktrans

ve

vp

Contrast Agent

Capillary

Intracellular Space

Cell

Extracellular Extravascular Space (EES)

Contrast Agent

Capillary

Intracellular Space

Cell

Extracellular Extravascular Space (EES)

Contrast Agent

Capillary

Intracellular Space

Cell

Extracellular Extravascular Space (EES)

Contrast Agent

Capillary

Intracellular Space

Cell

Extracellular Extravascular Space (EES)

KPS

vevp

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Page 35

Dose levels:

•0 mg bevacizumab (n 4 [control rats])

•0.1 mg bevacizumab (n 3)

•0.25 mg bevacizumab (n 2)

•0.5 mg bevacizumab (n 5)

•1.0 mg bevacizumab (n 3)

DCE MRI

suivi thérapeutique

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Page 36

DCE MRI

suivi thérapeutique

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Page 37

Ischémie cérébrale : Imagerie de diffusion et de perfusion

Modifications précoces après un accident

- Détection précoce de la zone en souffrance dès 30 min post ischémie (vs

plusieurs heures en CT ou en IRM conventionelle)

- Chute de l’ADC liée à l’oedème cytotoxique (gonflement cellulaire)

- Permet de “dater”’ l’événement ischémique

Notion de mismatch diffusion / perfusion

- Association avec l’imagerie de perfusion au premier passage (pondération T2*)

- Plus le mismatch est important, meilleur est le pronostique

Page 38: Biodistribution et Métabolisme par l’Imagerie · Pharmacokinetic studies with PET Bergström M. & al. Progress in drug research 2005. Page 15 ... - Injection bolus - ± fonction

Page 38

Imagerie de l’inflammation par IRM Nanoparticules d’oxyde de fer ciblant les macrophagesModèles de plaques d’athérome

Pré Post

In vivo MRI Perl’s : Iron

staining

Enhanced Perl’s

DAB

Macrophages

Lapin

Athérome

Souris

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Page 39

Sclérose en plaque : suivi de traitementImagerie de l’inflammation par IRM Nanoparticules d’oxydes de fer ciblant les macrophages

Aigue Rechute

Modèle de sclérose en

plaque chez le rat

Traitement

FTY20

Véhicule

Rausch et al, JMRI 2004

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Page 40 Garcia-Martin, et al., Magn. Reson. Med., 55, 309-315 (2006)

Mesure du pH in vivo Produits de contraste IRM dont l’effet paramagnétique varie en fonction du pH

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Page 41

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Page 42

Imagerie moléculaire du récepteur EGFR muté Ciblage néo-angiogenesis en Imagerie expérimentale

PET Tracer MRI Tracer

Yel & al, PNAS, 2011

Shazeeb & al, Cancer Research, 2011

Negative Positive

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Page 43

PET Imaging in mice : transgenic expression

Thymidine kinase gene expression

A, Injection of 1.53 x 109 plaque-forming

units of control virus.

B, Injection of 1.53 x 109 plaque-forming

units of the replication-deficient

adenovirus.

Left : whole-body mean coronal

projection PET scan of the 18F activity

distribution was obtained. The location

of the liver (dotted white outline) was

determined from both the 8-[18F]-

fluoroganciclovir signal and the cryostat

slices (second from right).

Coronal micro-PET sections (second

from left) are approximately 2-mm thick.

After PET, the mice were sectioned

(second from right), and autoradiography

(Autorad) was performed (right). CMIR, Boston

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Page 44

CEST Chemical Exchange Shift Transfer Lysin rich reporter gene

Glunde K et al, 2010

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Page 45

Marquage cellules souches

Marquage ex vivo avec nanoparticules d’oxyde de fer

- Réinjection IV des cellules marquées

- Adressage cellulaire

- Suivi des cellules transplantées (migration)

- Réinjection in situ des cellules marquées

- Migration cellulaire : cellules neurales

- Division cellulaire

Marquage in vivo

- Endocytose des nanoparticules d’oxyde de fer par les cellules sanguines et

suivi de leur migration dans les tissus pathologiques (ex

monocyte/macrophage)

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Page 46

Ischémie cérébrale :migration de cellules souches

Ischémie cérébrale chez le rat

Cellules souches implantée après marquage magnétique (USPIO)

Imagerie @ 7 T (Bruker BioSpec)

Résolution : 78 49 78 µm3

Sites d’implantation Ischémie

Migration des cellules souches

Hoen et coll, PNAS 2002

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Page 47

CONCLUSION

Imagerie expérimentale chez l’animal

- Etudes pharmacologiques : évaluation anatomique et fonctionnelle non

invasive

- Etudes Toxicologiques : Suivi dynamique d’anomalies tissulaires (nécrose,

métabolisme, perfusion….)

- Recherche en génomique, thérapie cellulaire

Pas de techniques d’imagerie universelle

- Résolution spatiale

- Résolution temporelle

- Contraste

- Coût

Agents de contraste

- Nécessaires pour chaque modalités d’imagerie

- Nouveaux développements => Specificité

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Page 48

Recherche translationnelle

Preuve de concept chez l’animal

- Accessibilité

- Binding

- Effet biologique / pharmacologique

Examens répétés chez le même animal permettant des études longitudinales

Quantification d’un effet pharmacologique

Identification de métabolisme

- De médicaments

- D’effets physiopathologiques

Méthodologie transférable chez l’homme

Biomarqueurs / surrogates

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Page 49

Temporal co-registration

Minimise effect of motionSpatial co-registration

Pediatric oncology : minimize

radiation dose (vs PET/CT)

IRM – PET i.e. Imagerie Multimodale

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Imagerie multimodale : IRM et optique

Sondes bimodales (MRI + Optical)

Imagerie de l’accumulation

du cRGD-CLIO- (Cy5.5)

Nanoparticule par

fluorescence et IRM.

Montet X et al . Neoplasia (2006) ; 8: 214 (Weissleder Group)

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