BIOLOGIE - MEDICAMENTS

A L’INTERFACE CHIMIE-BIOLOGIE :COMMENT AGIT UN MEDICAMENT?

J.-C. Quirion, 27/10/2008quirion@insa-rouen.fr

J.-C. Quirion, /2005

L’IRCOF

SANTEBIOLOGIE

AGROALIMENTAIRECOSMETIQUE

NANOTECHNOLOGIESMATERIAUX

CHIMIE

CONSTITUANTS DE L'ORGANISME VIVANT

ROLE DANSL'ORGANISME

FONCTIONNEMENT

DYSFONCTIONNEMENT

MALADIE

AGENT EXTERNEOU

DEREGLEMENT INTERNEUSINE

CELLULAIRE

REACTIONSCHIMIQUES

AGENTSTHERAPEUTIQUES

HN

NH

HN

NH

O

O

O

HN

OMe

SH

CO2HOH

Ala Tyr Cys Glu

Structure primaire

SARS-CoV Mpro Protease Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus

De la paillasse du chimiste au médicament

10.000 Produits testés

1.000 Produits actifs

100 Produits testés in-vivo

10 Produits en phases cliniques

1 Médicament

8 – 12 ans

1 Milliard d’Euros

20 à 25 nouveaux médicaments chaque année

DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE

DEVELOPPEMENT CLINIQUE

LES PHASES DE LA DECOUVERTE D’UN MEDICAMENT

RECHERCHE

• Faisabilité chimique (1 Kg)• Innocuité sur l’animal, toxicité• Etudes complémentaires des propriétés pharmacologiques• Métabolisme • …

• Phase I : Volontaires sains (innocuité, propriétés chez l’homme)• Phase II : Centaine de patients, efficacité et innocuité• Phase III : Milliers de patients, innocuité, tolérance, efficacité• Demande d’AMM• Phase IV : effets secondaires rares, efficacité, évaluation coût/bénéfice

• Recherche des cibles biologiques• Synthèse de composés actifs

STRATEGIE DE DECOUVERTE D’UN NOUVEAU MEDICAMENT

STRUCTUREACTIVE

MECANISME D’ACTION

MODIFICATIONCHIMIQUE

• Biodisponibilité• Sélectivité• Spectre d’application• Synthèse chimique• …

• Pénicilline, QuinineMorphine, Taxol, …

CIBLEBIOLOGIQUE

GENOMEETUDEBIOLOGIQUE

• ADN, peptide, récepteur

SCREENINGLARGE

SCREENINGCIBLE

HIT LEAD CANDIDAT

SYNTHESE AUTOMATISEECRIBLAGE HAUT DEBIT

H : HYDROGENE O : OXYGENE N : AZOTE

C : CARBONE

1 LIAISON

2 LIAISONS

3 LIAISONS

4 LIAISONS

H O

H

H N

H

H

H C

H

H

H

H H

C

CC

C

CC C

O

OOC

C

O

H

H

H

H

H

H HH

OH

OO

CH3

O

ADN

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

Me

THYMINE CYTOSINE GUANINE ADENINE

PHOSPHATE

OO

OH OH

OHHO

OH

OH

HO

ARN ADN

RIBOSE DESOXYRIBOSE

ADN et ARN

N

NN

N

NH2

O

HO

HH

HH

PO

O-

HO

O

N

NH2

ON

O

HO

HH

HH

PO

O-

O

NH

N

N

O

NH2N

O

H

HH

HHO

PO

O-

O

NH

O

ONO

HO

HH

HH

PO

O-

O-

ACGT

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

R

Liaisons hydrogène

THYMIDINEURACILE

CYTOSINE GUANINE ADENINE

Base3'

O

H O

H H

H H

P O

O

-OBase2'

O

H O

H H

H H

P O

O

-OBase1'

O

H OH

H H

H H

O

P O-O

O-

Base1

O

HO

HH

HH

PO

O

O-Base2

O

HO

HH

HH

PO

O

O-Base3

O

HOH

HH

HH

O

PO O-

O-

• cycle.exe

REPLICATION DU VIRUS DU SIDA

Base1

O

HO

HH

HH

PO

O

O-

Base2

O

HO

HH

HH

PO

O

O-

Base3

O

HOH

HH

HH

O

PO O-

O-

5'

3' Extrémité 3'

Extrémité 5'

SENS DE LAPROPAGATION

PO O-

Base4

O

HOH

HH

HH

O

3'

OR

PO O-

Base4

O

OR

*

NH

O

ON

O

N3

HO

O

OH

HO

N

NH

O

O

AZT

NH

N

N

O

NH2N

O

OH

HO

NH

N

N

O

N

O

HO

DDI

O

OH

HO

N

N

NH2

O

S

O

HO

N

N

NH2

O

LAMIVUDINE

AGENTS THERAPEUTIQUES ANTI-HIV

ANTI PROTEASES

PEPTIDASE

PROTEINE INACTIVE

PEPTIDE ACTIF

PEPTIDASEPEPTIDASE PEPTIDASE

PEPTIDASE

*PEPTIDASE

PEPTIDASE

*

NH

HN

NH

HN

O

O

O

O R

NHN

O

OHOHN

N

O NH

INDINAVIR

GLYCOPROTEINES

PROTEINE SUCRE

ENZYMES

PROTEINE SUCRE

ENZYMES

CANCER

Maladie qui a pour cause une prolifération incontrôlée des cellules

Chez une personne atteinte d'un cancer, les cellules malades échappent à tout contrôle, se multiplient de façon anarchique et perdent leur spécificité. Dans certains cas, elles peuvent migrer vers d’autres endroits de l’organisme et continuer à s'y développer (on parle de métastase).

LES INTERCALANTS

CIS-PLATINEPt

H3N NH3

ClCl

TUBULINE

MITOSE

Formation de microtubules

CATHARANTHUS ROSEUS

SYNTHESE D’ANALOGUES DE LA VINBLASTINE

NH

N

MeO2C

N

N

OAc

OH

O OCH3

CH3

MeO

OH

NH

N

MeO2C

N

N

OAc

OH

O OCH3

CH3

MeO

NH

N

F

MeO2C

N

N

OAc

OH

O OCH3

CH3

MeO

VINBLASTINENAVELBINEHF - SbF5

VINFLUNINE

35%

F

LE TAXOL

Taxotere

TRANSMISSION NERVEUSE

LES SYNAPSES

COCAINE

L-DOPAAGONISTES

DOPAMINERGIQUES

NH2

HO

HO NH2

HO

HO

CO2H

DOPAMINE L-DOPA

Pramipexole

RopiniroleApomorphine

Bromocriptine

HNS

N

H2N

N

NH

ON

OH

HO

AGONISTES DOPAMINERGIQUES

NH

Br

NO

HN

NO

N

O

O

HO

H

NEUROTRANSMETTEUR FONCTIONS MALADIES ASSOCIEES SUBSTANCES ACTIVES

Dopamine contrôle de la motricitéVomissementHyperactivitéPression artérielle

Parkinson CocaïneNicotinePrimpéranIMAOAmphétamines

Sérotonine AnxiétéCycle veille-sommeilMort subite du nourisson

Dépression Prozac

Noradrénaline AttentionEmotionSystème cardio-vasculaire

Maniaco-dépressionTroubles de l’humeur

Amphétamines

Acide glutamiqueGABA

ApprentissageMémorisationAnxiété

EpilepsieAlzheimer

Phencyclidine (Angel dust)Benzodiazépines

Endorphines DouleurStressSensation de plaisirEuphorie (sportifs)

Morphine

L’HISTOIRE DES SCIENCES NOUS DONNE LA CERTITUDECONSOLANTE QUE NOUS PARVIENDRONS UN JOUR,

PAR LA VOIE DE L’EXPERIENCE ET DE L’OBSERVATION,A DEVOILER LES MYSTERES DE LA VIE ORGANIQUE.

LIEBIGNOUVELLES LETTRES SUR LA CHIMIE(1852)