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BMCTTM – Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1) : Facteurs pathologiques 9 décembre 2015 RICHARD Baptiste L2 Médecine CR : Orianne DODIER Bases Moléculaires, Cellulaires et Tissulaires des Traitements Médicamenteux Pr A. BOULAMERY 12 pages Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1) : Facteurs pathologiques Ce cours a été échangé dans le programme avec celui du mercredi 25 novembre 2015 intitulé « Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (4) : Interactions médicamenteuses » par le professeur N. SIMON. A. Rappel sur les sources de variabilité Après les cours sur les facteurs de variabilité physiologiques, et ceux sur les interactions médicamenteuses (donc les facteurs de variabilité pharmacologiques), on nous parle ici des facteurs de variabilité pathologiques. Sur cette diapositive on nous rappelle tous les facteurs de variabilité possibles et l’on ne va parler que de ceux pathologiques. 1/14 Plan A. Rappel sur les sources de variabilité B. Facteurs influençant la pharmacocinétique I. Pharmacocinétique : Absorption II. Pharmacocinétique : Distribution III. Pharmacocinétique : Métabolisme IV. Pharmacocinétique : Elimination V. Pharmacocinétique : Dénutrition VI. Pharmacocinétique : Alcoolisme VII. Pharmacocinétique : Réanimation C. Facteurs influençant la pharmacodynamie I. Pharmacodynamie : Insuffisance Rénale II. Pharmacodynamie : Insuffisance Hépatique III. Pharmacodynamie : Pathologies Cardiaques IV. Pharmacodynamie : Insuffisance Respiratoire V. Pharmacodynamie : Pathologies Métaboliques Endocriniennes Conclusion

BMCTTM – Facteurs de variabilité de la réponse … – Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1) : Facteurs pathologiques Rappel : Facteurs génétiques

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BMCTTM – Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1) : Facteurs pathologiques

9 décembre 2015RICHARD Baptiste L2 MédecineCR : Orianne DODIERBases Moléculaires, Cellulaires et Tissulaires des Traitements MédicamenteuxPr A. BOULAMERY12 pages

Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (1) : Facteurs pathologiques

Ce cours a été échangé dans le programme avec celui du mercredi 25 novembre 2015 intitulé « Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements médicamenteux (4) : Interactions médicamenteuses » par le professeur N. SIMON.

A. Rappel sur les sources de variabilité

Après les cours sur les facteurs de variabilité physiologiques, et ceux sur les interactions médicamenteuses (donc les facteurs de variabilité pharmacologiques), on nous parle ici des facteurs de variabilité pathologiques. Sur cette diapositive on nous rappelle tous les facteurs de variabilité possibles et l’on ne va parler que de ceux pathologiques.

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Plan A. Rappel sur les sources de variabilité B. Facteurs influençant la pharmacocinétique

I. Pharmacocinétique : Absorption II. Pharmacocinétique : Distribution III. Pharmacocinétique : Métabolisme IV. Pharmacocinétique : Elimination V. Pharmacocinétique : Dénutrition VI. Pharmacocinétique : Alcoolisme VII. Pharmacocinétique : Réanimation

C. Facteurs influençant la pharmacodynamie I. Pharmacodynamie : Insuffisance Rénale II. Pharmacodynamie : Insuffisance Hépatique III. Pharmacodynamie : Pathologies Cardiaques IV. Pharmacodynamie : Insuffisance Respiratoire V. Pharmacodynamie : Pathologies Métaboliques Endocriniennes

Conclusion

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Rappel :

➢ Facteurs génétiques : Un certain nombre de gènes concernant la pharmacocinétique tels que ceux des cytochromes p450, des transporteurs ou des gènes impliqués dans la pharmacodynamie tels que ceux codant pour les récepteurs sont soumis à des polymorphismes génétiques induisant donc une variabilité.

➢ Facteurs pharmacologiques : Variabilité due aux interactions médicamenteuses, c'est à dire problématique de l’induction et de l’inhibition enzymatique au niveau du métabolisme ; ainsi que variabilités possibles au niveau de l’absorption et de l’élimination du médicament.

➢ Facteurs environnementaux : Ils ont moins d’influence directe sur le médicament mais sont étudiés quand même, il s'agit de tout ce qui est polluants, toxiques (dépend de la condition de travail, par exemple les ouvriers sont plus atteints), tabac, alimentation.

➢ Chronobiologie : rythme biologique. Exemple du cortisol avec un pic évident de concentration en début de matinée vers 8h du matin, d’où prise le matin des corticoïdes endogènes lors d’une prescription pour suivre ce rythme biologique physiologique. Il faut faire attention car lors d'une prise prolongée on risque d’entraîner un déséquilibre de ce rythme au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Pour notre part on va étudier dans ce cours les facteurs de variabilité pathologiques (insuffisance rénale …) et la façon dont ils influencent la prise de médicaments.Ces facteurs peuvent influencer aussi bien au niveau de la pharmacocinétique (Absorption, Distribution, Métabolisme et Elimination) qu’au niveau de la pharmacodynamie (soit l’effet du médicament sur sa cible et en aval la réponse pharmacologique).

B. Facteurs influençant la pharmacocinétique

I – Pharmacocinétique : Absorption

On se doute que toutes les pathologies digestives vont influencer l’absorption, et notamment les vomissements vont entraîner une diminution de l’absorption. Ainsi, il faut faire attention à la prescription de certaines formes galéniques si le patient vomit, ne pas utiliser la voie orale mais préconiser la voie Intraveineuse ou Intramusculaire.

On a également des pathologies inflammatoires digestives plus ou moins chroniques comme :➔ la gastroentérite (d’origine infectieuse ou saisonnière) qui entraîne une malabsorption avec des

vomissements et éventuellement une diarrhée. ;➔ les maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique qui

conduisent à un syndrome de malabsorption des nutriments mais aussi des traitements. ➔ A l’inverse, certaines pathologies, du fait de l’inflammation, vont entraîner une perméabilisation de la

muqueuse digestive et ainsi une augmentation de l’absorption.

II – Pharmacocinétique : Distribution

La distribution correspond à la répartition du médicament dans l’organisme en se liant à des protéines plasmatiques et tissulaires comme l’albumine et l’α-glycoprotéine. Elle dépend aussi de la diffusion tissulaire et surtout du volume de distribution.

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Le volume de diffusion est théorique, il permet d’évaluer l’intensité de la distribution du médicament dans l’organisme. Plus il est faible, moins le médicament se distribue dans le corps en dehors du compartiment sanguin (vers les autres organes) et inversement plus il est élevé, plus le médicament se diffuse.Exemple pour démontrer que ce volume est purement théorique : les antidépresseurs tricycliques ont un volume de distribution allant jusqu’à 1000L.

Trois facteurs peuvent donc varier en fonction de la pathologie : la fixation protéique, la diffusion tissulaire et le volume de distribution.

➢ Variation de la fixation protéique (protidémie) :

Cette fixation détermine la fraction libre du médicament, c'est à dire la fraction active. Une variation de la fixation entraînerait une variation de cette fraction active et éventuellement de l’effet du médicament. En réalité fractions libre et liée ne sont que peu influentes en clinique et ne concernent que peu de médicaments. Il faut faire attention cependant à la diminution importante de l’albuminémie dans une pathologie rénale nommée le syndrome néphrotique. On a une fuite urinaire d’albumine (microalbuminurie). Présent surtout chez l’enfant, cette pathologie conduit à des œdèmes et dans ce cas là il y a un risque de variation importante de la fraction liée des médicaments et donc de l’effet.

➢ Variation tissulaire :

Elle concerne par exemple la diffusion méningée et les antibiotiques. Exemple de la vancomycine : C’est un antibiotique utilisé quasi-uniquement en milieu hospitalier ou chez des personnes devant continuer chez eux un traitement initialisé à l’hôpital. Il s’utilise dans 99% des cas en intraveineuse (sauf exception en per os) pour traiter notamment les pathologies infectieuses liées à un staphylocoque doré. On utilise cet antibiotique quand le staphylocoque est résistant à l’oxacilline. Ce n’est donc pas un traitement de première intention en cas d’infections communautaires, mais plutôt qui s’adresse à des cas cliniques particuliers. En temps normal la vancomycine traverse très peu la barrière méningée avec moins de 5 à 10% dans le liquide-céphalo rachidien, en raison de l’imperméabilité relative de la barrière hémato-encéphalique. Or, en cas d’inflammation des méninges (méningite, méningo-encéphalite infectieuse), la barrière devient perméable et la diffusion augmente : on retrouve alors près de 50 à 60% de vancomycine dans le LCR. Cela est bénéfique dans ce cas pour permettre à l’antibiotique de soigner l’infection.

➢ Variation du Volume de Distribution :

Il est écrit dans le résumé des caractéristiques du produit dans le VIDAL à l’onglet pharmacocinétique, sous forme de volume de distribution moyen du médicament. Ce volume de distribution est établi sur une population standard lors d’essais cliniques, il ne concerne pas les populations particulières pour lesquelles on évalue le volume de distribution en situation post-AMM (phase 4) tels que les patients de réanimation, obèses, cachectiques, grands brûlés. A Marseille on a un centre régional des grands brûlés à la Conception donc on y est très confronté.En effet les patients brûlés sont en général des patients de réanimation donc il faut considérer la variabilité de l’environnement de réanimation en plus de la variabilité due à la pathologie particulière des grands brûlés.

Par exemple, on utilise souvent la vancomycine pour les patients brûlés car ils sont soumis à des infections nosocomiales. Chez un patient lambda, la vancomycine s’administre à une dose de 30 ou 40 mg/kg/jour. On soumet l’antibiotique à un suivi thérapeutique pharmacologique pour vérifier la concentration de la zone thérapeutique qui est de 30 à 40 mg/L en IV continue. Chez le patient brûlé, pour conserver cette concentration, il y a nécessité d’augmenter la dose d’un facteur 6 à poids équivalent, c'est à dire qu'au niveau de la masse de médicament à ingérer on passe de 1 à 2 g/jour pour un patient normal à 6 g/jour pour un grand brûlé pour avoir la même concentration. Pourquoi faut-il augmenter ces doses? Pour deux raisons.

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Tout d'abord, chez le patient brûlé, on a paradoxalement une augmentation du volume de distribution (ce n’est pas un patient« tout sec » comme on pourrait le penser), associés à une redistribution de ses volumes avec la création de nouveaux volumes à causes des œdèmes dans lesquels le médicament va pouvoir se distribuer.

La deuxième raison est que chez le patient brûlé et plus généralement chez les patients de réanimation on a une augmentation de l’élimination, notamment rénale, pour certains médicaments.

On va également aborder plus loin les problématiques des insuffisances cardiaque, hépatique, respiratoire ou rénale dans lesquelles on va avoir un risque d’œdèmes entraînant de nouveaux volumes de distribution dans lesquels les médicaments pourront se distribuer selon leurs propriétés physico-chimiques.

III - Pharmacocinétique : Métabolisme

Le métabolisme se produit à divers endroits : au niveau hépatique très majoritairement, mais aussi dans le tube digestif, les poumons, le placenta chez la femme enceinte avant le passage de la barrière foeto-placentaire... Le métabolisme n’est pas obligatoire, en effet certains médicaments sont éliminés sous forme inchangée.

Toutes les pathologies hépatiques risquent d’entraîner une diminution du métabolisme des médicaments : insuffisances hépato-cellulaires modérées à sévères, stéato-hépatites, cirrhoses, hépatites d’origine infectieuse, médicamenteuse, alcoolique ou auto-immune... Chez ces patients on prescrira donc des spécialités qui ne sont peu ou pas métabolisées au niveau hépatique.

L’insuffisance cardiaque sévère est aussi une contre-indication aux médicaments métabolisés par le foie (ou le rein) car le débit cardiaque conditionne le débit de tous les organes en aval donc risque d’avoir une insuffisance hépatique ou rénale comme complication.

IV – Pharmacocinétique : Elimination

L'élimination se fait en très grande majorité par les reins, donc on a ici une grosse partie sur l’insuffisance rénale.Pour évaluer la fonction rénale, la formule la plus utilisée est celle de Cockcroft et Gault, avec un petit facteur de correction selon le sexe.

Selon les publications, ce facteur peut être différent, et on peut aussi trouver 150 à la place de 140.

Cette formule n’est cependant pas la plus adaptée selon les situations. Elle sert surtout pour le patient adulte standard sans pathologie particulière, elle n’est pas applicable chez l'enfant ou la personne âgée. On trouve de nombreuses autres formules, notamment la formule MDRD exposée sur cette diapositive que l’on utilise chez l’enfant. On risque ainsi une mauvaise appréciation de la formule rénale selon la clairance de la créatinine si l’on se trompe de formule et en aval une mauvaise prescription de médicaments.

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Dans le RCP du médicament on va trouver un onglet particulier dédié aux insuffisants rénaux et à l’adaptation de la posologie des médicaments chez ces patients. Cela concerne surtout les médicaments éliminés par voie rénale principalement.

➢ La gentamycine :

C'est un antibiotique de la famille des aminosides (dont amikacine, tobramycine). Les aminosides sont néphrotoxiques et ototoxiques (contre l’oreille interne) de façon dose dépendante et cumulative, c’est-à-dire que plus le traitement est long et la posologie élevée, plus le risque de développer une toxicité est élevé. Ils sont éliminés sous forme inchangée et exclusivement par voie rénale. Il faut donc faire attention en cas d’insuffisance rénale au risque d’accumulation du médicament qui ne peut être éliminé par le rein et ce risque est accru d’autant plus que le médicament est néphrotoxique. C’est pour cela que l’on adapte la dose des aminosides à la fonction rénale dans le VIDAL.

(Extrait du VIDAL donné pour illustration, ne pas connaître)

On a ainsi 2 possibilités. Soit on diminue la posologie unitaire, soit on conserve la même dose qu’un patient normal mais on augmente l’intervalle entre 2 prises, ce qui correspond à une diminution de la fréquence d’administration. En l'occurrence pour la gentamycine on donne une dose de 5 mg/kg 1 fois par jour chez un adulte normo-rénal (sauf cas particulier) pour limiter justement la néphrotoxicité et l’ototoxicité. En effet les aminosides sont des antibiotiques concentration dépendant (profil d’action) avec comme paramètre pharmacocinétique principal

d’efficacité le pic de concentration (concentration maximale). Pour rappel, en IV celui ci est à la fin de la perfusion, dans tous les cas.

(Pareil, tableau à ne pas connaître).

Ainsi, pour la gentamycine, chez un patient normal avec poids standard on a une dose de 400-500 mg/jour en une perfusion de 30min ou 1h.

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Chez le patient insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine, on peut choisir de diminuer la posologie unitaire à 100 mg/jour mais en conservant l’intervalle entre deux prises. On peut aussi choisir de conserver la dose unitaire du patient normal de 400-500 mg mais en augmentant l’intervalle de prise exemple toutes les 36h (voire 40 à 48h). Cela se calcule notamment grâce au STP en dosant la Cmax, mais surtout la concentration résiduelle (plus petite concentration que l’on puisse observer chez le patient après une administration), que l’on va donc prélever avant l’administration suivante. Dans le cas des aminosides celle ci est un bon indicateur de toxicité, avec un certain seuil à ne pas dépasser.

➢ La vancomycine :

Elle est quant à elle un antibiotique temps dépendant (glycopeptide). Cela signifie que sa concentration doit rester au dessus de la concentration minimale inhibitrice pour avoir une efficacité optimale, en général 3 à 4 fois au dessus de la CMI. Donc contrairement à la gentamycine ici il faut maintenir une concentration efficace dans la durée pendant quasiment tout l’intervalle de dose ou au moins pendant 50 à 60% du temps entre deux doses. Comme la gentamycine, ce médicament est éliminé sous forme inchangée (pas de métabolisme) par le rein uniquement. La vancomycine est aussi néphrotoxique donc il faut faire attention et il y a également besoin d’adapter la dose de ce médicament à la fonction rénale des patients.

Résumé dans le RCP avec un tableau d’adaptation de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.

➢ Les antidiabétiques oraux :

La saxagliptine est éliminée quasi exclusivement par voie rénale. L'étude suivante a été réalisée en post-AMM comme c’est souvent le cas pour les populations particulières, donc on l'a réalisée sur une petite échelle de patients pour bien évaluer l’influence en fonction du degré d’insuffisance rénale.

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On voit sur le graphique qu'on a administré la même dose d’antidiabétique oral mais chez des patients présentant soit des fonctions rénales normales (cercles pleins et foncés) soit divers degrés d’insuffisance rénale jusqu’à l’insuffisance rénale sévère non dialysée, soit une insuffisance rénale dialysée. On voit l’évolution des concentrations du médicament après une dose unique en fonction du temps. Il s'agit d'une échelle logarithmique.

Que remarque-t-on ?

➔ Chez le patient normal, on a une augmentation des concentrations puis une diminution progressive biphasique.

➔ La courbe en haut (cercle clair) correspond aux patients insuffisants rénaux sévères non dialysés. La concentration est donc plus élevée et l’élimination est ralentie.

➔ Entre ces deux extrêmes on trouve tous les profils intermédiaires d’insuffisance rénale.➔ La courbe en bas (triangle vers le bas) est le patient dialysé. Et bien là c’est l’inverse avec une

concentration inférieure à celle du patient normal (on élimine encore plus qu’en temps normal). Donc on conclut qu’il y a une augmentation de la clairance via la dialyse. Il faut alors un traitement adapté en fonction des jours de dialyse. En effet, il y alors un risque d’éliminer directement le médicament qu’on vient de donner si on fait une hémodialyse juste derrière (surtout en intraveineuse car le médicament se trouve directement dans le sang et le patient est alors considéré comme non traité). On préconise donc d’administrer le médicament en fin de dialyse en ambulatoire. En général on effectue une dialyse tous les 3 jours (donc par exemple on prescrit le médicament à la fin d’une dialyse et à la fin de la suivante).

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Pour revenir au cas des antidiabétiques oraux il va donc falloir adapter la posologie des glyptines car ceux ci présentent un certain nombre d’effets indésirables cumulatifs. La conclusion des auteurs de ce document est que chez le patient insuffisant rénal modéré à sévère on diminue de moitié la dose, et que chez les patients dialysés, on adapte le moment d’administration à la dialyse, mais on ne diminue pas la dose.

Toujours dans le cas de la saxagliptine, il s’agit ici de l’aire sous la courbe (AUC) en fonction de la clairance de la créatinine (donc de la fonction rénale). Pour rappel, l’AUC permet d’évaluer le niveau d’exposition de l’organisme au médicament. Plus l’AUC est élevée, plus l’organisme est exposé au médicament. Ici, on observe que plus la clairance de la créatinine est élevée (fonction rénale normale), plus l’AUC est faible. Et donc plus on se déplace vers la gauche (clairance de la créatinine faible et insuffisance rénale forte), plus l’AUC est élevée.

L’insuffisance rénale est la situation pathologique pour laquelle on fait le plus fréquemment des adaptations de posologie, et ce d’autant plus que la fonction rénale est facilement évaluable et de façon non-invasive ;

contrairement à la fonction hépatique qui n’a plutôt que des mécanismes indirects (enzymes hépatiques, facteur 5 de coagulation, TP). La seule problématique est celle du choix de la fonction à utiliser.

Si on tombe sur un cas d’élimination diminuée on pense plutôt à une insuffisance rénale mais il y a également une élimination qui se fait par voie bilio-digestive donc qui concerne la fonction hépatique.En cas d’insuffisance hépatique, c’est alors un peu plus compliqué (utilisation de moyens indirects et scores) : l'adaptation est plus difficile donc on essaie d’éviter les médicaments à fort métabolisme hépatique ou éliminés par voie bilio-digestive.L'adaptation est plus simple en cas d’insuffisance rénale (c'est écrit dans le RCP). L'adaptation se fait sous deux conditions : on adapte lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 mL/min et si le médicament est éliminé principalement par voie rénale (par exemple si la clairance est à 40mL/min mais que le médicament n’est pas éliminé par voie rénale il n’y a pas lieu d’adapter).

Adaptation des doses : ➢ Administration intermittente : Soit on modifie la dose unitaire soit on modifie l’intervalle entre deux

doses, comme dit précédemment. Cas de la gentamycine.➢ Administration en intraveineuse continue : utilisation d’une seringue électrique avec un débit particulier

permettant de répartir la dose sur la journée. Dans ce cas là, on modifie le débit de dose à la seringue. Cas de la vancomycine, exemple 2 g de vancomycine non plus en 24 h mais en 36 h.

En principe, en cas d’insuffisance rénale, on ne modifie pas la dose de charge (forte dose calculée en fonction du volume de distribution qui permet d’atteindre rapidement une concentration efficace). Par exemple la vancomycine s’administre dans des cas d’infection sévère et parfois lors de chocs septiques. Dans ces cas là on ne va pas attendre des heures pour avoir une concentration efficace et on envoie une dose de charge correspondant à quasiment une dose que l’on administrerait en 24h. Chez un patient ayant une IV continue de 1 g/jour de vancomycine en traitement d’entretien, on va lui envoyer une dose de charge d’environ 700 mg en une fois sur 30 min ou 1 h. On accède ainsi rapidement à une concentration efficace, puis on prend le relais après avec une IV continue pour maintenir cette concentration.La dose de charge ne dépend pas de la clairance rénale, elle ne dépend que du volume de distribution du médicament (qui n’est pas beaucoup modifié en cas d’insuffisance rénale, sauf en cas d’insuffisance rénale très sévère, donc en général il n'y a pas lieu de modifier la dose de charge).

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Donc pour revenir à l’exemple, on administre la dose de charge de 700 mg et on prend le relais avec une IV continue soit de dose moindre soit de même dose mais avec un débit de perfusion qui sera ralenti.

V – Pharmacocinétique : Dénutrition

La dénutrition peut affecter le métabolisme et la distribution, voire causer une insuffisance rénale et même la mort des organes si elle est très sévère. On a une diminution de la masse grasse, donc du volume de distribution des médicaments lipophiles (phénobarbital = anticonvulsivant, fentanyl = opiacé, pentothal = anticonvulsivant en réanimation car plus puissant) donc on risque de provoquer un surdosage pour ces médicaments. Au contraire, on a une augmentation du volume de distribution pour les médicaments hydrophiles (aminosides, digoxine, paracétamol en fonction du poids par exemple 2g/jour pour patient adulte de 35kg (cachexie) contrairement à 4g pour un adulte de poids normal).

Contrairement à ce qui est attendu, il n’y a pas forcément d’augmentation du volume de distribution des médicaments lipophiles chez les patients obèses. Donc de la même façon ici il ne faut pas généraliser à tous les médicaments.

Ces situations ne sont pas vraiment étudiées en phase d’essais cliniques en pré-AMM, mais uniquement en petite échelle en post-AMM en phase 4. Le métabolisme est quant à lui peu affecté sauf en cas de dénutrition sévère en touchant les cytochromes P450 avec des capacités métaboliques modifiées.

VI – Pharmacocinétique : Alcoolisme

Pour rappel l’alcool pris de manière chronique est un inducteur enzymatique. Les cas les plus importants ici sont ceux d’une intoxication ou co-intoxication médicament/alcool, il y alors un risque du à l’induction enzymatique alcoolique d’augmenter ou d'accélérer la toxicité au médicament. Dans le cas de la co-intoxication alcool/paracétamol (utilisation de cytochromes P450 avec formation de métabolites toxiques), on a alors des phénomènes d’induction de ces CYP par l’alcool ce qui accélère la création de métabolites toxiques et provoque un risque d’hépatite aiguë bien plus rapide qu’avec du seul paracétamol.

L’alcool entraîne une augmentation des sécrétions gastriques et pancréatiques, donc une acidité gastrique plus importante. Or, celle-ci conditionne l’absorption de nombreux médicaments.La phénytoïne est un antiépileptique absorbable surtout en milieu acide. Plus le pH diminue et plus la phénytoïne est absorbée et inversement. C’est très important en réanimation où l’on a des modifications du pH gastrique du fait du stress de la réanimation. Ainsi à cause de cette acidité gastrique on administre souvent des inhibiteurs de la pompe à proton en réanimation. Du coup si on administre de la phénytoïne per os (pilée dans la voie nasogastrique), on se retrouve avec une concentration très faible à cause de l’acidité gastrique et du défaut d’absorption. Le patient sera alors mal traité.

L’alcool modifie également la distribution : cas des cirrhoses, des insuffisances hépato-cellulaires (hypoprotidémie donc peu de protéines fixant les médicaments comme l’albumine).

L’alcool a peu d’effet sur l’élimination.

VII – Pharmacocinétique : Réanimation

Ce sont des patients à part pour une même pathologie qu’un patient normal. En effet, les agents infectieux en cause sont différents, l’environnement de réanimation, les thérapeutiques et la maladie ayant envoyé le patient

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en réanimation sont des facteurs de variabilité. Cela est du à l’activité 24h/24h en réanimation (lumière et bruit) modifiant la chronobiologie du patient, sa pharmacocinétique et éventuellement sa pharmacodynamie.

Les rythmes biologiques sont importants dans l’administration d’un médicament. En cas d’asthme, les crises ont généralement un rythme particulier (nocturne, efforts). De par ce fait le rythme des médicaments corticoïdes inhalés doivent être adaptés au rythme biologique de la pathologie.

Dans le même genre, certains médicaments en fonction du moment de l’administration vont avoir une efficacité plus ou moins optimale. Il s'agit par exemple des anesthésiques locaux en pathologie dentaire. Au moment de l’anesthésie locale dans la gencive on va ainsi avoir une analgésie différente selon le moment de la journée.

Les rythmes biologiques ont également un intérêt en pathologie cancéreuse, on étudie ces rythmes biologiques naturels de la maladie pour savoir à quel moment utiliser une chimiothérapie et les traitements adjuvants.

Tous ces rythmes biologiques sont modifiés en réanimation.

Il y a également la problématique des thérapeutiques utilisées en réanimation. Beaucoup de patients reçoivent en réanimation des amines comme la vasopressine, l'adrénaline, la dopamine pour différents raisons (bradycardie, état de choc…). Cette utilisation d’adrénergiques augmente le rythme cardiaque et entraîne une vasoconstriction, ce qui va modifier le fonctionnement des organes en aval : distribution des médicaments en intraveineuse (très utilisée en réanimation) modifiée par la vasoconstriction par exemple.

On peut aussi compter les patients brûlés, les pathologies de réanimation comme les sepsis, les insuffisances rénales ou cardiaques ; qui vont modifier le volume de distribution avec la création de secteurs supplémentaires liquidiens à cause des œdèmes.

Voici l'exemple de l’imipenem qui est un antibiotique temps dépendant (antibiotique de la famille des β-lactamines dont l’amoxicilline, la pénicilline). Il est réservé quasi-exclusivement à l’usage hospitalier. Le graphique nous montre le profil des concentrations du médicament en fonction du temps après une administration.

A gauche c'est un profil standard à différentes doses et durées de perfusion et à droite c'est la même chose pour un patient à épuration extra-rénale avec différents types d’épuration.

A gauche : courbe de patient à qui on a administré 500mg en 30min (carrés noirs). On a aussi une courbe de 500mg en 2h (cercles blancs) et une courbe de 1g en 2h (triangles noirs). On remarque que le pic de concentration est différent selon la dose, mais ici ce n’est pas important car il s’agit d’un antibiotique temps dépendant, et donc la problématique est d’être au dessus d’un seuil thérapeutique pendant la totalité de

l’administration.

A droite : dose unique de 500mg toutes les 8h chez des patients bénéficiant de différents types d’épuration extra-rénale. En réanimation, on a la possibilité d’associer à la dialyse conventionnelle une filtration : il s’agit

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d’une hémodiafiltration. Celle ci peut être veino-veineuse ou artério-veineuse, en discontinu ou en continu, à haut débit ou pas. Il y a donc de nombreux schémas d’épuration possible en réanimation, et selon l’épuration choisie on aura une influence différente sur la pharmacocinétique du médicament. Il faudra adapter la dose différemment en fonction du modèle choisi.La liste des facteurs pathologiques influençant la pharmacocinétique et juste après la pharmacodynamie n’est bien sûr pas exhaustive.

C. Facteurs influençant la Pharmacodynamie

I – Pharmacodynamie : Insuffisance Rénale

En cas d’insuffisance rénale on a une perturbation de l’équilibre hydroélectrolytique et une élévation de la kaliémie (hyperkaliémie). Celle ci entraîne une diminution de la réponse pharmacologique de la digoxine (antiarythmique) qui est d’autant plus efficace que la kaliémie est basse. Le patient serait alors mal traité. Cependant elle n'est éliminée que par voie rénale donc on diminue la posologie malgré tout pour adapter la posologie au degré d’insuffisance rénale et éviter une accumulation de digoxine. Cela se remarque beaucoup chez les personnes âgées en été (qui sont souvent sous digoxine pour troubles du rythme) qui boivent moins donc cela provoque une déshydratation. On fait face très souvent à des cas d’intoxication aiguë à la digoxine car ces patients développent un cas d’insuffisance rénale aiguë due à la déshydratation (il y a des risques même pour des patients ne présentant pas d’insuffisance rénale à la base).

Autre exemple, celui des troubles confusionnels lors de prise de cimétidine. C'est un anti-histaminique de type 2. Les h1 sont antiallergiques (cétirizine, desloratadine). Les h2 quant à eux diminuent l’acidité gastrique (troubles de l’acidité, ulcères gastro-intestinaux …). La cimétidine est éliminée par voie rénale donc il y a un risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale et d’effets toxiques.

Exemple des Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) : il y a une inhibition des cyclooxygénases avec diminution des prostaglandines donc moins de douleur (analgésique), de réaction inflammatoire (anti-inflammatoire), et diminution de la température (antipyrétique). Or certaines prostaglandines sont impliquées dans la régulation de la perfusion rénale, elles sont vasodilatatrices des artères rénales. Les AINS entraînent ainsi un risque de défaut de perfusion rénale et donc pourraient aggraver une éventuelle insuffisance rénale.

Dernier exemple avec les uricosuriques contre la goutte qui luttent contre les dépôts articulaires d’acide urique. Ceux-ci augmentent donc l’élimination rénale des acides uriques par inhibition de la réabsorption tubulaire. En effet l’acide urique est naturellement absorbé au niveau rénal et est beaucoup absorbé par le patient goutteux. Or, il y a une réabsorption tubulaire moindre en cas d’insuffisance rénale donc il y a moins d’acide urique réabsorbé et une efficacité moindre des uricosuriques qui ont moins de substrat.

II – Pharmacodynamie : Insuffisance Hépatique

En cas de cirrhose, on a une diminution des diurétiques de l’anse qui empêchent la réabsorption d’eau et de sel au niveau de l’anse de Henlé. Ils sont hypokaliémiants (comme le furosémine) et s’accompagnent d’une fuite potassique par voie urinaire. Ces diurétiques sont fréquemment utilisés, notamment dans l’insuffisance cardiaque et l’hyper tension artérielle.

III – Pharmacodynamie : Pathologies Cardiaques

Sur un tracé d’électrocardiogramme on a un espace QT physiologique. Une pathologie cardiaque est celle du QT long congénital (au delà de 440 millisecondes, dépend du sexe). Ceci prédispose aux troubles du rythme

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cardiaque et notamment les troubles ventriculaires : fibrillation ventriculaire (torsade de pointes puis arrêt cardiaque) et tachycardie ventriculaire. Ces troubles vont être favorisés par des médicaments augmentant le QT comme certains psychotropes, de vieux antihistaminiques, les antibiotiques macrolides (érythromycine …).

IV – Pharmacodynamie : Insuffisance Respiratoire

➢ Opiacés antalgiques : ils ont un effet dépresseur du système nerveux central et un effet dépresseur respiratoire. Il faut surveiller alors la fréquence respiratoire pour ne pas avoir une bradypnée et pire un arrêt respiratoire.

➢ Metformine : c'est un antidiabétique oral de la famille des biguanides. Elle a la particularité de provoquer des acidoses lactiques, surtout si le patient présente une défaillance d’organe, telle qu’une insuffisance respiratoire (phénomènes hypoxiques), cardiaque…

➢ Vient à présent la problématique de l’asthme et des β-bloquants. Ceux-ci sont des anti-hypertenseurs. Un patient asthmatique présente un certain degré de bronchoconstriction, or les catécholamines (médiateurs du système adrénergiques, comme l’adrénaline ou la noradrénaline) sont bronchodilatateurs par action agoniste sur les récepteurs β-2 bronchiques. Ils ouvrent les bronches. Dans le cadre de l’asthme on administre par exemple du salbutamol (ventoline) qui est un β-2 agoniste provoquant une bronchodilatation. Maintenant si l’on est dans un cas de patient asthmatique et hypertendu on va prescrire à ce patient des β-bloquants qui vont se fixer sur les récepteurs β-1 du cœur pour avoir une bradycardie et une diminution du volume d’éjection de sang du cœur. Le volume de sang dans les vaisseaux sera ainsi diminué et on va avoir une diminution de la tension artérielle. Or ces β-bloquants ne sont pas très sélectifs et ont également une affinité pour les récepteurs β-2 des bronches. Ils vont les bloquer et s’opposer aux catécholamines, aggravant la bronchoconstriction chez un patient asthmatique. C’est un antagonisme d’effet.

V – Pharmacodynamie : Pathologies Métaboliques Endocriniennes

➢ Cela peut se faire via des mécanismes directs par altération des récepteurs ou des signaux de transduction en aval de ces récepteurs. C’est le cas du diabète insipide d’origine néphrogénique. Il ne s’agit pas d’une hyperglycémie ici.Lorsque l’on a un défaut d’hormones antidiurétiques comme dans l’hyperthyroïdie, les signes adrénergiques sont augmentés donc il y a un risque de tachycardie et d'augmentation de la pression artérielle, cela est du à une augmentation de la réponse des récepteurs β-adrénergiques à cause de problèmes dans la transduction.

➢ Cela peut aussi se faire via des mécanismes indirects en altérant l’équilibre hydroélectrolytique. Par exemple l’hyperaldostéronisme peut être primaire ou secondaire à certaines pathologies. Dans le cas primaire, on peut avoir des tumeurs médullo-surrénales qui sécrètent de l’aldostérone. Celle-ci a pour rôle physiologique de réabsorber l’eau et le sel et d’éliminer le potassium. On aura donc une inflation hydrosodée avec des œdèmes, une hypertension artérielle, et une hypokaliémie. On retrouve donc l’interaction vue précédemment avec la digoxine qui va voir son effet augmenté, mais avec un risque de toxicité.Une des complications du diabète de type 1 ou 2 (hyperglycémie) est l’atteinte d’organe et notamment l’insuffisance rénale. Cette dernière modifie beaucoup la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments.

➢ Enfin, certains mécanismes sont encore en développement comme dans le cadre de l’obésité et la résistance à l’insuline (diabète de type 2 patients en surpoids en général).

Conclusion : Les facteurs de variabilité sont donc multiples. Attention à la multiplicité des facteurs, à leurs éventuelles intrications, et la nécessité de les prendre en compte via un bon interrogatoire et un bon examen physique du patient.

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Absolument pas le temps de faire la dédicace, il est 22h et la soirée Noël m’attend. Je ferai les dédicaces personnelles au prochain ronéo. Mais l’Ice Car reste de loin le meilleur bus !

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