Bétalactamines - Free

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P. Guerre Bétalactamines 1

Bétalactamines

Antibiotiques (Penicillium notatum) bactéricides spectre Gram + ou Gram + et Gram –inhibant la synthèse de la paroi bactérienne.

Composés acides ou amphotères

Action est essentiellement extracellulaireExcrétion urinaire active Eventuelle excrétion biliaire


Faible toxicité iatrogène mis à par:- contre indication majeure des composésamphotères chez les animaux à flore gram +- pouvoir allergène le plus important de tous lesmédicaments vétérinaires

Toxicité des résidus dominée par: - leur action allergène- leurs effets antibactériens dans les produits laitiers.


Betalactamines: 2 familles

NO

N

S

OHO

11-- PPéénicillinesnicillines

BétalactameTétra-hydro-Thiazole

Acide

R


Betalactamines

NO

22-- CCééphalosporinesphalosporines

N

S

OO H

Bétalactame Di-hydro-Thiazine

Acide

R


Pénicillines: différents groupes

Pénicilline G: instable VO, Gram +Pénicilline G: instable VO, Gram +

Groupe G: stable VO, Gram +Groupe G: stable VO, Gram +

Groupe A: Stable VO, Gram + et Gram Groupe A: Stable VO, Gram + et Gram ––

Groupe M: + ou Groupe M: + ou -- stable VO, Gram + avec stable VO, Gram + avec penicillinasespenicillinases


Pénicilline G: ACIDE

N

S

O

NH

OHO

OHH

bétalactame

Acide pKa = 2.5

Forme NI liposoluble

2


N

S

O

NH

OHO

OHH

Pénicilline G: INSTABLE

Instable enmilieu acide

H+

O

OOH O

Acide pénicillique Bactériologiquemen inactif


N

S

O

NH

OHO

OHH

Pénicilline G: RESISTANCES

Hydrolyseenzymatique OH

BETALACTAMASEN

S

O

NH

OHO

OHH

H

O HAcide pénicilloïque Bactériologiquement inactif


Formes galéniquesSels avec des bases organiques:

- procaïne- benzathine

Sels avec des bases minérales:- soude- potasse

Esters avec des alcools


Sel de procaïne

N

S

O

NH

OO

OHH

O

O

NH2

NH

+

Base organique liposolubleSel difficilement dissociable en milieu aqueuxSuspension aqueuse ou solutions huileuses


N

S

O

NH

OO

OHH

Sel de sodium

Na+

Base minérale hydrosolubleSel facilement dissociable en milieu aqueuxSolution aqueuse ou suspension huileuses


Ester avec la diéthyl-éthanol-amine

N

S

O

NH

OO

O

N

HH

Liaison covalente ópas de dissociation spontanéeProdrogue liposoluble, base faible

3


Signification cinétique lors d’IM

Sel organique : dissociation lente en milieu aqueux

ó Pic d’absorption retardéeó Absorption prolongée dans le temps

Sel minéral : dissociation instantanée en milieu aqueux

ó Pic d’absorption rapideó Absorption sur une courte période


Ester avec la diéthyléthanolamine

ó Pas de dissociationó Absorption, distribution voire excrétion

d’une base faible dont la forme NI est liposolubleó Pas d’action antibactérienne: hydrolyse

enzymatique au site d’action nécessaire


Pénicillines du Groupe G

Développées pour une stabilité par VO

Pas d’application vétérinaire


N

S

O

NH

OHO

O

NH2

OH

HH

Amoxicilline

Pénicillines Groupe Abétalactame

Acide pKa = 2.5

Base pKa = 7.5


N

S

O

NH

OHO

O

NH2

OH

HH

Amoxicilline

Pénicillines Groupe A

AmpicillineP. Guerre Bétalactamines 18

N

S

O

NH

OHO

OHH

Pénicilline G: INSTABLE

Instable enmilieu acide

H+

4


N

S

O

NH

OHO

O

NH2

OH

HH

Groupe A: STABLE

H+

Stable enmilieu acide


N

S

NH

O

OH

O

O

N OCl

HH

Pénicillines Groupe M

bétalactame

Acide pKa = 2.5

Dicloxacilline

cl

OH

BETALACTAMASEEncombrement


N

S

NH

O

OH

O

O

N OCl

HH

Isoxazoyl Pénicillines (Gpe M)OxacillineCloxacillineDicloxacilline

H+

H+

Stable enmilieu acide


Céfalexine

N

S

O

NH

OO

O

NH2

HH

H

bétalactame

Acide pKa = 2.5Base pKa = 7.5

= pénicilline gpe A


Céftiofur

N

S

O

NH

OH O

S

O

N

O

N

O O

S

NH2HH

bétalactame

Acide pKa = 2.5

Base

= pénicilline gpe A + M


Autres céphalosporines

2ème génération:2ème génération:CéfuroximeCéfuroxime, , céfaloniumcéfalonium: : PomPom. I. Mam.. I. Mam.

3ème génération:3ème génération:CéfopérazoneCéfopérazone: : PomPom. I. Mam.. I. Mam.

4ème génération:4ème génération:CefquinomeCefquinome: : PomPom. I. Mam. et . I. Mam. et SuspSusp. . InjInj..

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Mécanisme d’action

N

S

O

CH3

CH3

COO H

N

R2

R1

Pénicillines

N

S

CO OR3

CH3O

N

R2

R1

Céphalosporines

N CH3

ONH

CH3

COOH

D-Alanyl-D-Alanine

N

S

O

CH3

CH3

COO H

N

R2

R1

Pénicillines

N

S

CO OR3

CH3O

N

R2

R1

Céphalosporines

N CH3

ONH

CH3

COOH

D-Alanyl-D-Alanine

N

S

O

CH3

CH3

COO H

N

R2

R1

Pénicillines

N

S

CO OR3

CH3O

N

R2

R1

Céphalosporines

N CH3

ONH

CH3

COOH

D-Alanyl-D-Alanine


Témoin

Amoxicilline45mn

Céphalexine45mn

Blocage des transpeptidasesAnomalies morphologiquesActivation d’autolysinesEffet bactéricide


Perméabilité des « enveloppes » externes et spectre

Gram négatif Gram positif Mycoplasmes

1- Passage (porines) des composés polaires 2- Diffusion très limitée des composés lipophiles (sauf perturbations LPS) 3- Diffusion passive des composés lipophiles 4- Transports actifs 5- Paroi ne constitue pas une barrière

1 2

3 4

5

3 4 3 4



1 2

3 4

5

3 4 3 4



1 2

3 4

5

3 4 3 4


Spectre originel

Staphylocoques, streptocoques, colibaciles …Germes des mammites résistants par bétalactamases

Céfalonium , céfapirine, céfazoline, céfopérazone, céfuroxime

Gram + & Gram -Ceftiofur

Gram + & Gram - (sauf céphalosporinases)Céphalexine

Céphalosporines

Gram + Groupe M

Gram + & Gram - (sauf pénicillinases)Groupe A

Gram + (sauf pénicillinases)Groupe G

Gram + (sauf pénicillinases)Pénicilline G

Pénicillines

SpectreComposé


Résistances

mmdbsrvdb496642.cn3d


Moyens de lutte

AcAc. . ClavulaniqueClavulanique: inhibe : inhibe bétalactamasesbétalactamases

Céphalosporines ….Céphalosporines ….

N

O

O

OH

O

OH

H

H

bétalactame Acide

6


Associations

Synergieacac. . clavulamiqueclavulamique & & appapp..aminosidesaminosidescolistinecolistinecertaines certaines quinolonesquinolones

Addition ou indifférenceAddition ou indifférenceautres autres bétalactaminesbétalactaminessulfamidessulfamides

AntagonismeAntagonismeInibiteursInibiteurs synthèse synthèse

protéiqueprotéique


Débit de dose

Antibiotiques temps dépendantsAntibiotiques temps dépendants

Acides ou amphotères dont caractère acide Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine à pH 7.4 (plasma)prédomine à pH 7.4 (plasma)

⇒⇒ Temps de demiTemps de demi--vie plasmatique brefvie plasmatique bref⇒⇒ Administrations réitérées ou formes à Administrations réitérées ou formes à

absorption retardée (LA)absorption retardée (LA)

⇒⇒ Absorption rapide, excrétion rapideAbsorption rapide, excrétion rapide


Temps/Concentration


Signification pharmacologique :antibiotique temps dépendant:

administrations répétées objectif: rester > CMI


N

S

O

NH

OO

OHH

Sel de sodium

Na+

Base minérale hydrosolubleSel facilement dissociable en milieu aqueuxSolution aqueuse


CMI

Concentration plasmatique

Temps

IM 20 mgkg CN

3 administrations par jour !!!

6-8

- Sel de sodium

Effet rapide

7


Sel de procaïne

N

S

O

NH

OO

OHH

O

O

NH2

NH

+

Base organique liposolubleSel difficilement dissociable en milieu aqueuxSuspension aqueuse


CMI


Temps

IM 20 mgkg CN

1 administration par jour !!!

24

- Sel de procaine


CMI


Temps

IM 30 mgkg CN

Effet rapide

24

- Sel de procaine

6-8

- Sel de sodium

1 administration par jour !!!

Association:


Autres voies, Autres bétalactamines

Par VO (si stables) : Tmax : 1-3h, Demi-vie sérique : 1h

Par voie IM, SC : idem si galénique ó

Par voie IV (si autorisée) :

Tmax : 1min, Demi-vie sérique : 30 minPar voie IM, SC formes LA:

Tmax : 1-3h, Demi-vie sérique : 3-6h


Diffusion tissulaire - élimination

Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine à pH 7.4 (plasma)ó Pas de trappage ionique intracellulaireó Vd extracellulaire 0,2-0,4 l/kgó Excrétion urinaire rapide (transporteur), sous

forme activeó Métabolisme faibeóExcrétion biliaire partielle pour les composés

amphotères => Toxicité


Atteinte des foyers infectieux

Infections urinaires

Ab hydrosolubles sous forme ionisée

Excrétion rénale active, ssforme active

Spectre large

=> Possible en première intention (+ ac. clav.)

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Infections pulmonaires

Pas d’excrétion bronchique

Spectre large, N résistances

⇒ En première intention chez carnivores (+ ac. clav.)

⇒? Animaux de rente



Infections cutanées

Antibiotiques ionisés in vivo

Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine

=> Ne pas utiliser !!!


Atteinte des foyers infectieuxInfections mammaires

Excrétion plasmatique de 1 à 2 % ó temps d’attente

⇒ Lactation & HL :

par voie I. Mam. !!!



Infections génitales

Antibiotiques ionisés in vivo

Diffusion possible si infection aiguë

Utilisation possible si risque de septicémie (attention rechutes)

Oblets chez les ruminants



Infections SNC

PM 350-450, pas de passage de barrière hémato-méningée

Diffusion possible si phénomène inflammatoire aigu

Attention aux rechutes !!!


Toxicité iatrogèneAiguë :

DL 50 IV pénicilline G souris : 2gkg=> IT largeSymptômes: épileptogène (GABA)Ø Sur oiseaux, cobaye, hamsterØ Si IR, lésions BBB, IM en IV !

EntérocoliteAnimaux à flore Gram +Par VO pour toutesPar voie parentérale pour grpe A

AllergèneCN, CV, (BV)1ère cause Veto.Ts cposés

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Toxicité résidus - Réglementation

ImmonotoxicitéPas sensibilisant aux doses

résiduelles3-6 UI (ho) déclenchant

TechnologiqueFermentation fromages0.02 UI par ml

RéglementationListe 1, TANon additif


ConclusionsHomogénéité dans le mécanisme d’action,

hétérogénéité dans le spectreAcides ou amphotères dont caractère acide domine

=> pour les tissus bien perfusésPénicilline G en association aminosidesAmoxicilline en association ac. clav.Composés utilisables en première intention Groupe M, céphalosporines pour germes résistants

ou indication spécifiquesFaible toxicité iatrogène mis-à-part:

- entérocolites sur animaux à flore Gram +- immunotoxicité

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