Cancer du sein et

l’approche génétique

Jocelyne Chiquette

12 janvier 2011

Préambule

• L’oncogénétique est un domaine en évolution constante et il est exigeant de se tenir à jour .

• L’évaluation du risque est dépendante d’une histoire familiale bien faite et de modèles de risque imparfaits.

Gènes et cancer

• Tous les cancers peuvent être considérés comme génétiques puisqu’ils originent de changements accumulés ou mutations acquises dans les gènes de protection anticancer que nous avons tous dans nos diverses cellules.

www.genetics.edu.au

BRCA_____ _ _

www.genetics.edu.au

SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AU CANCER DU SEIN

• Le cancer du sein tend à se retrouver

chez des familles; la maladie est

approximativement deux fois plus

fréquente chez les apparentées de premier

degré que chez les femmes de la

population générale.

• Le taux plus élevé de cancer du sein chez

les jumelles monozygotes ou dans la

fratrie suggère que des variations

génétiques, plutôt que le style de vie ou

les facteurs environmentaux soient

responsables de la plupart des histoires

familiales. Pharoah PDP et al. 2008 NEJM 358:2796-2803

Cumulative incidence of breast cancer (%)

up to age 50 up to age 80 # affected first-degree

relatives

None

One

Two

1.3 %

2.5 %

5.2 %

7.3 %

12.0 %

18.9 %

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2001 358:1389-1399

Probability that women who are free from cancer at age 40 will develop the

disease, according to the number of affected relatives

CUMULATIVE INCIDENCE OF BREAST CANCER FOR

WOMEN WITH A FAMILY HISTORY

Penetrance to age 70 years of breast and ovarian cancer by numbers of affected relatives.

Metcalfe K et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;102:1874-1878

© The Author 2010. Published by Oxford University Press.

Risque de cancer du sein fille 40 ans +mère avec cancer bilatéral 50 ans

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009 Jan; 18(1): 230-4

Cancer du sein

60-75%

20-30%

5-10%

g¸nes connus

familial

sporadique

Cancer du sein

60-75%

20-30%

5-10%

g¸nes connus

familial

sporadique

All breast cancers

Familial breast cancers

Susceptibility genes

Other unknown

susceptibility genes

(polygenic model)

BREAST CANCER SUSCEPTIBILITY

GENES

Other unknown

susceptibility genes

(polygenic model)

BREAST CANCER SUSCEPTIBILITY GENES

1% 10% 30%

1.1

1.5

2

Minor allele frequency

Re

lati

ve

Ris

k

10

0.1%

BRCA1

BRCA2

TP53

PTEN

BRIP1

PALB2

ATM

CHEK2

Rare moderate risk(0.1%)

2-3x

Common low risk(5-50%)

1.2-1.4x

Do not exist

Too hard to find CASP8

FGFR2 TOX3

LSP1

MAP3K1

8q

2q

LKB1

CDH-1

6q

5p

Rare high risk(0.6%)

9-10x

3p

1p

Pharoah, P.D. et al (2002) Nature Genetics 31: 33-56

POLYGENIC MODEL OF BREAST CANCER RISK

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,001 0,01 0,1 1 10 100

RISK

DE

NS

ITY

Population Cas

Although 12% of the population have a risk of 10% or more of developing

breast cancer by age of 70, about 50% of all breast cancers are diagnosed

in this subpopulation.

By contrast, 50% of the population have a breast cancer risk of 3%

or lower, and this subpopulation accounts for only 12% of all cancers.

Thus cancer risk is concentrated in a relatively small proportion

of the female population

Risque familial

• BRCA

• Li-Fraumeni, Cowden

• Autres gènes

• Sans gènes connus …

en 2010

ÉTUDE EN COURS

• IDENTIFICATION ,

ÉVALUATION ET

COMMUNICATION

DES FACTEURS DE

RISQUE DE

CANCER DU SEIN

• PORTEUSES BRCA

Histoire familiale

• Risque augmenté 2x

pour parente 1e degré

avec cancer du sein

avant 50 ans

• Comment évaluer plus

précisément le risque?

Histoire familiale

L’histoire familiale, incluant le côté paternel et maternel jusqu’au 3e degré ,

est la clé de:

l Une juste évaluation du risque

l Un conseil génétique efficace

l Un suivi médical approprié

SERVICE

D’ONCOGÉNÉTIQUE

• J. Chiquette pour les cas

de cancers sein/ovaires

• R. Laframboise pour les

cancers multiples et autres

syndromes

SERVICE

D’ONCOGÉNÉTIQUE

J.Chiquette:

cancer sein/ovaire

• Évaluation du risque de mutation

• Évaluation du risque de cancer sein/ovaire

• Recommandations de suivi

• Options de diminution du risque

• Suivi des porteuses

SERVICE

D’ONCOGÉNÉTIQUE

• Toutes ont un conseil

génétique et

• Une évaluation du risque

de mutation, mais toutes

ne sont pas testées

• Toutes ont une évaluation

du risque de cancer et des

• Recommandations de

suivi

Histoire familiale

• 3 générations:

Apparentés du 1e, 2e et 3e degré

• Tout cancer (site primaire)

• Âge au diagnostic du cancer

et au décès

50

Ca sein 38

CA sein à 48

CA ov à 45

69

67 65

À 61

Ca OV à 43

3 2 2

Ca sein à 35

Ca ovaire à 49

38 48

CA à49

50 Ca sein à 71

15 29 21

53

Pedigree

+

40

Flowchart of the management of women who are referred to family history clinics.

Amir E et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;102:680-691

© The Author 2010. Published by Oxford University Press.

Modèles de risque

Modèles empiriques

• Myriad

• Manchester

• Australien*

• Gail

*www.nbocc.org.au/Your risk and breast cancer

Modèles de prédiction de risque génétique

• BOADICEA

• BRCAPRO

• IBIS

• Autres…

Définition du risque

• Un risque élevé est habituellement défini à plus de 10% de chance de trouver une mutation,

et un risque faible est défini comme moins de 10% .

• Un risque à 5 ans* de développer un cancer du sein de plus de 1.67% est élevé ,

et un faible risque est inférieur à

1.67%.

JNCI

*Les risques se calculent par tranches et à vie .

Indications IRM dépistage

Données probantes

• Porteuses de mutation BRCA ,

• Parente 1e degré d’une personne porteuse BRCA, non testée

• Présentant risque à vie > 20 à 25 % selon des modèles tels BRCAPRO ou BODICEA

Consensus d’experts

• Radiations à la poitrine entre 10 et 30 ans

• Syndromes génétiques (Li-Fraumeni, Cowden) ou parents du 1e degré atteints

American Cancer Society

Tests offerts • Identification d’une mutation familiale:

( chez le plus jeune cas de la famille)

positif: mutation identifiée , porteuse

non-concluant: pas de mutation identifiée

variant : 5 classes (classification)

• Recherche de la mutation familiale

positif: porteuse

négatif: non- porteuse

BRCA1 & BRCA2

VARIANTS

• 5 classes de variants

• Pas de tests pour la famille , sauf en recherche

• Suivi donné par Myriad

• Suivi selon calcul de risque

Modèles

• Ont tous des limites

• Recherche pour les

améliorer

• Intégration des facteurs

de risque personnel

Risque personnel

• Hyperplasie canalaire

• Néoplasie lobulaire

• Radiation en bas âge

• Densité mammaire ???

• Exposition hormonale

• Autres….

0 %

5 %

1 0 %

1 5 %

2 0 %

2 5 %

3 0 %

3 5 %

4 0 %

4 5 %

5 0 %

3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 6 5

A g e

Cu

mu

lati

ve

ris

k

PREDICTED CUMULATIVE RISK OF BREAST CANCER FOR UNAFFECTED

BRCA1 MUTATION CARRIERS BY MAMMOGRAPHIC DENSITY

Mitchell G et al, Cancer Res 66: 1866, 2006

Density <50%

Density >50%

Densité mammaire

•La densité mammaire est grandement prédictive du risque de cancer

du sein dans la population générale (RR: 4-6- fois entre la densité la

+ élevée et la + basse).

•Des facteurs génétiques influençant la densité mammaire peuvent

expliquer entre 5-8% du risque observé chez les apparentées de

premier degré.

•Le risque de cancer du sein est associé à la densité chez les

porteuses BRCA1 et BRCA2.

•La densité mammaire n’est pas plus élevée chez les porteuses

BRCA1 ou BRCA2 , indiquant que les gènes influençant la densité

sont indépendants du statut BRCA1/2.

Prévention

Les facteurs de risque modifiables soit

la consommation d’alcool,

l’exercice et

la prise de poids

influencent le risque de cancer ,

mais le risque familial demeure

tout de même.

Classification pour cancers

familiaux 1. Risque général ou légèrement élevé:

( 95% de population )

• Sans histoire familiale

• 1e ou 2e degré avec cancer du sein > 50 ans

• 1e ou 2e degré avec cancer du sein >50 ans mais des différents côtés de la famille

• 2e degré avec cancer du sein peu importe l’âge

Risque à vie 1 sur 14 à 1 sur 8

NBOCC-Australie

World J Surg (2010) 34: 979-986

Classification pour cancers

familiaux

2. Risque modérément élevé:

(< 4% de population )

• ou apparentés 1e degré avec cancer du sein < 50 ans (sans facteurs de risque élevé)

• apparentés 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer du sein ou ovaire (sans facteurs de risque élevé)

Risque à vie 1 sur 8 à 1 sur 4

NBOCC-Australie

World J Surg (2010) 34: 979-986

Classification pour cancers

familiaux 3. Risque élevé:

( < 1 % de population )

• ou + apparentés de 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer du sein ou ovaire

• ou + apparentés 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer du sein ou ovaire incluant au moins 1 des facteurs de risque élevé suivants:

cancer bilatéral,

diagnostic < 40ans ,

cancer ovaire et sein chez la même personne,

cancer du sein chez l’homme.

• mutation identifiée dans la famille

Risque à vie: 1 sur 4 à 1 sur 2 ou + si mutation identifiée

NBOCC-Australie

World J Surg (2010) 34: 979-986

Indices pour le cancer du sein héréditaire Edwards et al Advance Nurs Prac 15(5): 34, 2007

• Cancer du sein à un âge plus jeune < 50 ans

• Plusieurs membres ayant des cancers

(surtout sein et ovaire)

• Plusieurs cancers primaires chez un patient

ou un apparenté

• Cancers inhabituels

• Juifs Ashkenazes

Indications de référence

Variables selon les pays et provinces

Changent selon les découvertes

Doivent s’adapter à des situations particulières

Pour les risques 2 et 3

Score familial simplifié

• Calcul simplifié d’un score familial pour

consultation en oncogénétique

• Additionner les points dans une seule

branche (paternelle ou maternelle)

• Des exceptions peuvent être discutées

Score familial simplifié Situation Points

Mutation BRCA identifiée dans la famille 5

Cancer du sein femme avant 30 ans 4

Cancer du sein femme 30- 40 ans 3

Cancer du sein femme 40 -50 ans 2

Cancer du sein femme 50- 70 ans 1

Cancer du sein homme 4

Cancer de l ’ovaire 3

5 & + : excellente indication

3et 4 : indication possible

2 et moins : utilité médicale faible

Référence en génétique-2011

• Multiples cas de cancer du sein ou ovaires dans la famille (surtout < 50 ans) dont 2 au 1e degré

• Cancer diagnostiqué à < 35 ans ( Alberta < 40 ans)

• Cancer triple négatif

• Cancer inflammatoire

• Cancer séreux de l’ovaire?

• Cancer sein et ovaire chez la même personne

• Cancer du sein bilatéral ( surtout si < 50 ans)

• Cancer du sein chez l’homme

• Origine juive ashkenaze

• Mutation familiale identifiée BRCA ou autre

• Autres cancers ou conditions suggestives de maladies héréditaires: Li-Fraumeni ,Cowden , etc..

SERVICE

D’ONCOGÉNÉTIQUE

R. Laframboise :

cancers multiples et autres

syndromes

• Évaluation du risque de

mutation

• Évaluation de maladies

génétiques

• Pas d’évaluation de risque

de cancer ( BOADICEA)

Syndromes génétiques autres

• Li-Fraumeni (TP53)

• Cowden (PTEN)

• Cancer gastrique diffus héréditaire(CDH1) et cancers lobulaires

• Ataxie -télangiectasie (ATM)

• Bloom (BLM)

• Peutz-Jeghers

• Werner

• Xeroderma pigmentosum ( risque 20x cancer sein)

• HNPCC (Lynch) seins ??

• Klinefelter ,chez l’homme (7% risque à vie)

• Gène CHEK- 2: 2x risque (non testé couramment encore)

Counseling about cancer,K.Schneider

A) Common cancers

t h re e o r m ore ca n ce rs o f t he sam e ty pe or r e la te d

t yp e s in close bl ood rel a t ive s on t he s a m e s id e of th e

family [ e g b re a s t c an ce r, b re as t an d / o r ova ri an c an ce r,

b ow e l ca n ce r , bow e l a n d /o r u te ri ne ca n ce r , p ros ta t e

ca n ce r, m e la n om a ]

o r

t w o ca n ce rs o f th e s a m e t yp e or r e la t ed t yp e s in clos e

bl ood r e la ti ve s on the s a m e si de of t h e family , a t l ea st

one d iag no se d be fore a g e 50 .

o r

a n imm e di at e r e la ti ve (p a ren t , si b li n g) wi t h o ne o f

t h e comm on "a du lt ” ca n ce rs ( e g b re a s t ,

b ow e l)di a g n os ed b e lo w t h e a ge o f 40 .

B) Two or more less common cancers in the same

individual or in c lose blood relatives (eg brain, leukaemia

or sarcoma)

C) Cancer in the context of an associated genetic

syndrome (for example):

gli oma i n neu ro fib rom a tos is t yp e 1

m e la n om a w it h dys p las t ic n a ev i

ren al ca nc er w it h re t in a l a n gi oma t a (V on Hip pe l

Lind a u )

bil a t e ra l r e ti no blas t om a

www.g ene t ic s. e du .au

Guide de référence générale en oncogénétique

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