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Cancer du sein metastatique
C. Levy
Unite de pathologie mammaire, centre Francois-Baclesse, avenue General-Harris, F-14076 Caen, France
Correspondance : [email protected]
Recu le 15 juin 2009 ; accepte le 23 juin 2009
Metastatic breast cancer
Therapies ciblees
L’innovation une fois encore est
venuedecetteclasse therapeutique,
et on retiendra essentiellement
deux presentations concernant,
d’une part, l’efficacite des inhibi-
teurs de l’enzyme PARP1 dans le
cancer metastatique triple negatif
(TN), d’autre part, l’association de
bevacizumab (B) a differents sche-
mas de chimiotherapie en premiere
ligne metastatique.
Les enzymes poly(ADP-ribose)
polymerase (PARP) contribuent a la
reparation des lesions de l’ADN.
Leur action semble cruciale en cas
de mutation des genes BRCA (fre-
quente dans la population des
cancers du sein TN) du fait d’un
dysfonctionnement des systemes
de reparation de l’ADN, avec une
possible synergie avec les cytotoxi-
ques ciblant l’ADN, tels que les sels
de platine.
J. O’Shaughenessy (LBA3) a
presente les resultats d’une etude
de phase 2 randomisee incluant
123 patientes, comparant l’associa-
tion de gemcitabine-carboplatine
au meme schema associe au BSI-
201, inhibiteur de PARP1 administre
par voie intraveineuse. Le cross-
over etait autorise dans le bras
temoin et 40 % des patientes en
ont beneficie. L’objectif principal
etait le taux de benefice clinique. Le
BSI-201 ameliore de facon significa-
tive l’ensemble des criteres de juge-
ment : benefice clinique : 62 vs
21 %, taux de reponse objective
(RO) : 48 vs 16 %, survie sans pro-
gression (SSP) : 6,9 vs 3,3 mois et
meme la survie globale (SG) : 9,2 vs
5,7 mois. La tolerance est identique
dans les deux bras, sans toxicite
marquee. Une etude de phase 3 est
programmee, et d’ores et deja ces
resultats sont une source d’espoir
pour ces patientes dont le pronostic
reste tres sombre en phase metas-
tatique.
Un autre inhibiteur de PARP,
l’olaparib (AZD 2281), administre
oralement, a ete teste en monothe-
rapie chez des patientes mutees
pour BRCA1 ou 2 (CRA 501), ayant
recu en moyenne trois lignes de
traitement prealables. Un effet-dose
est retrouve, le taux de RO passant
de 22 % a la dose de 100 mg × 2 a
41 % a 400 mg × 2/j (24 patientes
evaluables). Les toxicites observees
sont essentiellement de grades 1-2,
peu frequentes a type de fatigue ou
de nausees.
L’etude RIBBON 1 (Abstract
1005), troisieme etude randomisee
de phase 3 testant le benefice du
bevacizumab (B) vs placebo en
premiere ligne metastatique asso-
cie a une chimiotherapie qui pouvait
etre soit de la capecitabine (C), soit
un taxane (T) [docetaxel ou nab-
paclitaxel], soit un schema a base
d’anthracycline (A) [AC/EC/FAC/
FEC], a recrute 1 237 patientes. Le
suivi median est respectivement de
15,6 et 19,2 mois pour les bras C et
T/A. Le bevacizumab etait poursuivi
jusqu’a progression. Un cross-over
etait autorise a progression dans les
bras placebo et 60 % des patientes
en ont beneficie. L’objectif principal
etait la SSP avec reevaluation par
un comite independant. La SSP est
significativement amelioree dans le
bras capecitabine (8,6 vs 5,7 mois
selon les investigateurs, 9,8 vs
6,2 mois pour les experts indepen-
dants, p respectivement a 0,0002 et
0,0011). Le benefice est plus limite
avec les autres schemas utilises :
9,2 vs 8,2 mois pour les taxanes
(p = 0,055) et 9,2 vs 7,9 mois pour
les anthracyclines (p < 0,0001). Le
taux de RO est superieur dans tous
les cas (35,4 vs 23,6 % dans le bras
C, 51,3 vs 37,9 % dans les bras T ou
A). La SG n’est pas significative-
ment amelioree: 29 vs 21,2 mois
pour C (p = 0,076) et 25,2 vs
23,8 mois pour les bras T/A
(p = 0,44). Aucune toxicite nouvelle
liee au bevacizumab ni majoration
des toxicites chimio-induites habi-
tuelles n’a ete observee.Au total, les
resultats observes sur la SSP sont
comparables avec ceux observes
prealablement dans les etudes
E2100 avec le paclitaxel et l’etude
AVADO avec le docetaxel, tout
comme l’etude observationnelle
presentee par J.Y. Pierga (Abstract
1033) demontrant pour differents
schemas de chimiotherapie couples
avec bevacizumab une SSP
mediane de huit a dix mois.
Traitement des patientes
surexprimant HER2
De nombreux travaux sont menes
pour definir l’approche optimale
apres echec d’un traitement par
trastuzumab (TZM). L’efficacite du
DM1, cytotoxique inhibiteur des
microtubules, couple au trastuzu-
mab sous forme de T-DM1 etait
evaluee dans une etude de phase 2,
incorporant la recherchede facteurs
predictifs d’efficacite (Abstract
1017). Sur les 109 patientes evalua-
bles, la relecture centralisee a
confirme un statut HER2 positif
dans 78 % des cas. Toutes les
patientes avaient recu du trastuzu-
mab, 60 % avaient aussi recu du
lapatinib (en moyenne trois lignes
Actualites de l’ASCO 2009Oncologie (2009) 11: 410–412© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1099-0
ON
CO
LO
GIE
410
de traitement prealables). Le taux
de RO selon les investigateurs est
de 38,4 % (48 % si HER2+, 9,5 % si
HER2–). La mediane de SSP est de
4,9 mois pour lapopulationglobale,
7,4 mois quand HER2 est surex-
prime. Les mutations de la PI3-
kinase et l’inactivation de PTEN
sont predictives d’une moindre effi-
cacite du T–DMI (20 % de RO
lorsque les deux parametres coexi-
stent vs 43,7 % en l’absence d’inac-
tivation).
L’association de therapies
ciblees semble prometteuse apres
progression sousTZM. Le neratinib,
ciblant HER1-2-4, a ete evalue dans
une etude de phases 1-2 seuls ou en
association au trastuzumab hebdo-
madaire (Abstract 1004). En mono-
therapie, le taux de RO est de 46 %
(56 % en l’absence de trastuzumab
prealable, 26 % apres echec au
trastuzumab). En association au
TZM chez 37 patientes, la mediane
de SSP est de 16 semaines. Le taux
de reponse est de 28,6 %. Les effets
secondaires sont essentiellement
a type de diarrhee (16 % des cas).
Dans une courte serie de 15 pa-
tientes progressant sous TZM, la
poursuite du traitement associe au
pertuzumab, autre anticorps ciblant
HER2, obtient un taux de reponse
de 27 %, sans cardiotoxicite mar-
quee (Abstract 1022).
Chimiotherapie
Quelle est lameilleure bitherapie en
premiere ligne metastatique chez
des patientes prealablement trai-
tees par anthracyclines ± taxanes
en (neo)adjuvant ? Un essai nord-
americain chez 474 patientes (Abs-
tract 1000) a tente de repondre a
cette question en comparant l’asso-
ciation gemcitabine + docetaxel
relayee par capecitabine au mo-
ment de la progression (GD➔C) vs
docetaxel + capecitabine relayee
par la gemcitabine lors de la pro-
gression (CD➔G) avec des posolo-
gies identiques dans les deux bras.
Au final, on n’observe pas de diffe-
rence significative tant sur le taux
de RO (34,8 vs 40,8 % avant cross-
over et 15,5 vs 7,1 % apres cross-
over), le temps jusqu’a progression
(de l’ordre de neuf mois avant
cross-over, 4,5 vs 2,3 mois ensuite)
et la SG est identique (23 mois). Les
profils de tolerance sont differents
(plus de neutropenie, de thrombo-
penie et d’asthenie dans le bras GD,
plus de mucite et de toxicite diges-
tive dans le bras CD).
Une chimiotherapie de mainte-
nance apres chimiotherapie de
premiere ligne n’apporte pas de
benefice. Le paclitaxel hebdoma-
daire (60 mg/m2) etait administre
apres trois cycles d’epirubicine +
trois cycles de paclitaxel. La duree
moyenne de maintenance a ete
de 14 semaines. Par rapport aux
patientes qui ne recevaient pas ce
schema, le benefice sur la SSP n’est
pas significatif (12 vs 8 mois,
p = 0,1) et la SG est identique
Auteur Numero Nombre de
patientes
Schemas de traitement Resultats
O’Shaughenessy
LBA3
123 Carbo-Gem ± BSI 201 Benefice clinique : 62 vs 21 % (p = 0,0002)
RO : 48 vs 16 % (p = 0,002)SSP : 6,9 vs 3,3 mois (p < 0,0001)
SG : 9,2 vs 5,7 mois (p = 0,0005)Tutt
CRA501
27
27
Olaparib 100 mg × 2
Olaparib 400 mg × 2
RO = 22 %
RO = 41 %Etude RIBBON 1
Robert1005
1 237 Cape + Beva vs Plac
Taxane/anthra + Beva vs Plac
SSP = 8,6 vs 5,7 mois (0,0002)
SSP = 9,2 vs 8 mois (< 0,0001)Pas de difference en SG
Vogel1017
109 T-DM1 (progression > TZM) RO = 38 % (48 % si HER2 positif)
Swaby1004
37 Neratinib + TZM RO = 28 %SSP = 16 semaines
Cortes
1022
15 Pertuzumab + TZM (progres-
sion > TZM)
RO = 27 %
Seidman
1000
474 GD➔(C vs CD➔(G RO : 34,8 vs 40,8 % avant cross-over
15,5 vs 7,1 % apres cross-overTTP : 9,3 vs 8,9 mois
SG : 23 vs 23,3 moisMayordomo
1001
180 Taxol hebdomadaire en mainte-
nance vs surveillance
SSP : 12 vs 8 mois (p = 0.1)
SG : 24 vs 24 moisRoche
1079
33 Anstrozole + fulvestrant
premiere ligne meta
RO : 54,5 %
Benefice clinique : 87,8 %Carlson
1013
142 Anastrozole + gefitinib (73)
Fulvestrant + gefitinib (69)
Benefice clinique : 42 et 38 %
SSP : 30 et 23 semainesCristofanilli
1014
382 Tamoxifene + gefitinib ou placebo
Anastrozole + gefitinib ou placebo
SSP : 12,1 vs 8,9 mois si endocrine-naıve
(9,4 et 10,9 si hormono prealable)SSP : 20,2 vs 8,4 mois si patientes naıves
[11,2 vs 7,1 si hormono prealable]
SG : survie globale ; RO : reponse objective ; SSP : survie sans progression.
COM
PTE
RENDU
/CONFERENCE
REPORT
411
(24 mois). Vingt-deux pour cent des
patientes soumises a la mainte-
nance ont presente une neurotoxi-
cite (Abstract 1001).
Hormonotherapie
L’efficacite d’une hormonotherapie
associant anastrozole et gosereline
en premiere ligne metastatique en
premenopause a ete testee dans
une etude de phase 2 sur 33 pa-
tientes (agemoyen : 44 ans). Douze
patientes presentaient des meta-
stases hepatiques, 20 des meta-
stases osseuses. Le taux de RO est
de 54,5 % (dont 12,1 % de reponse
complete), avec un benefice cli-
nique de 87,8 %. La duree mediane
de reponse est de 11,8 mois
(Abstract 1079). Les effets secondai-
res les plus frequents sont les
bouffees de chaleur (88 %) et les
arthralgies (39 %).
Quel est l’impact d’un ciblage de
la voie HER1 associe a l’hormono-
therapie ? Le gefitinib associe a
l’anastrozole ou au fulvestrant en
premiere ligne d’hormonotherapie
obtient un taux de benefice clinique
dans 40 % des cas avec une SSP
d’environ cinqmois (Abstract 1013).
Une analyse exploratoire d’etudes
de phase 2 randomisees, compa-
rant l’adjonction de gefitinib vs
placebo a une hormonotherapie
par anastrozole ou tamoxifene, fait
evoquer un benefice plus important
pour les patientes naıves d’hormo-
notherapie (Abstract 1014).
Conclusion
On retiendra essentiellement la
concordance des resultats obtenus
dans les differents essais testant le
bevacizumab en premiere ligne
metastatique quel que soit le
schema de chimiotherapie asso-
ciee, ainsi que le fort espoir place
dans les inhibiteurs de PARP pour
les cancers TN ; a l’inverse les
resultats concernant la chimio-
therapie ou l’hormonotherapie ne
justifient pas de modification sen-
sible de nos pratiques.
Declaration de conflit d’interet :
L’auteur declare ne pas avoir de
conflit d’interet.
ON
CO
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