CANCERS DU POUMON

DES SUJETS AGES

Christine le Maignan Hocircpital Saint Louis

2

Incidence des Cancers du poumon dans le monde GLOBOCAN 2012

3

Incidence Mortaliteacute

Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012

EPIDEMIOLOGIE

bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute

bull39 500 nouveaux cas en 2011

bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011

bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans

bullSex ratio HF en diminution constante

Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7

Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

2

Incidence des Cancers du poumon dans le monde GLOBOCAN 2012

3

Incidence Mortaliteacute

Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012

EPIDEMIOLOGIE

bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute

bull39 500 nouveaux cas en 2011

bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011

bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans

bullSex ratio HF en diminution constante

Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7

Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

3

Incidence Mortaliteacute

Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012

EPIDEMIOLOGIE

bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute

bull39 500 nouveaux cas en 2011

bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011

bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans

bullSex ratio HF en diminution constante

Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7

Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

EPIDEMIOLOGIE

bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute

bull39 500 nouveaux cas en 2011

bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011

bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans

bullSex ratio HF en diminution constante

Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7

Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7

Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Cancers du poumon Incidence Europe 2012

Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans

Top25

50

25 -

Percentiles ANNEES

AGE Walter LC JAMA 2001

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

9

Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles

ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques

bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

10

Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive

bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques

de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

11

Cancer du poumon du sujet acircgeacute

bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves

bull 35 des patients gt 75 ans

bull 14 des patients gt 80 ans

bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)

60

bull La majoriteacute des patients est symptomatique

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Adeacuteno

Epid

Grdes

CPC

Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Chart4

50

20

10

20

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Adenocarcinoma
Squamous
Large Cell
Small

Sheet1

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Adenocarcinoma		50
Squamous		20
Large Cell		10
Small		20

Sheet1

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Sheet2

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Sheet3

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Carcinome agrave petites cellules

Adeacutenocarcinome

Carcinome eacutepidermoiumlde

Cancer Non agrave Petites Cellules

bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique

bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire

bullCarcinome agrave grandes cellules

20 agrave 40

Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)

bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70

C agrave Petites Cellules

5

10 agrave 20

30 agrave 40

Types histologiques des cancers du poumon

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique

Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde

du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et

autres

Biologie moleacuteculaire

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes

J Thorac Oncol 2011

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee

reacutesistance

toxiciteacute

Patients beacuteneacuteficiant du

traitement

Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale

Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie

bull TEP scanner

ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade

ndash Moindre toxiciteacute reacutenale

18

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

19

BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies

bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-

oesophagienne ou trans-bronchique

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54

bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443

bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Examens		70-74		75-79		80-84		(85		Total
Echo abdo		165 38		115 38		92 39		19 61		391 39
TDM surreacutenale		47 11		31 10		35 15		9 29		122 12
TDM abdo		79 18		48 16		50 21		11 35		188 19
TDM ceacutereacutebrale		76 17		51 17		58 25		14 45		199 20
Scinti os		238 55		169 57		138 59		24 77		569 57

Classification pronostiqueTNM 2009-2010

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm

bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm

bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le

mecircme lobe

bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)

Classification T

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire

bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale

bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur

bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire

Classification N

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)

bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale

bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)

Classification M

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Stades agrave partir du TNM

Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Stade et survie agrave 5 ans

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

31

Survie agrave 5 ans en fonction du stade

Goldstraw et al 07

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement

Examen clinique Grade OMS

Etat nutritionnel Comorbiditeacutes

Bilan drsquoextension EFR

Cancer opeacuterable Cancer localiseacute

au thorax Non opeacuterable

Cancer meacutetastatique

Diagnostic histologique

32

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Indications theacuterapeutiques

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Preacute-requis pour la deacutecision

bull Comorbiditeacutes

bull Histologie

bull Extension loco-reacutegionale

bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites

bull Bilan fonctionnel

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes

bull Freacutequences des comorbiditeacutes

bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres

bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires

bull Deacutenutrition

bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

p=00006

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

PS		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total
0-1		244 56		182 61		108 46		10 32		544 54
2		131 30		86 29		77 33		13 42		307 31
3 et 4		57 13		27 9		49 21		8 26		141 14

37

CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic

Comorbiditeacutes totales

65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279

Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010

Acircge Nb pts

55-64 333

65- 74 451

ge 75 ans 413

Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12

p lt 0 0001

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

Meacutethodes de traitement bull Chirurgie

ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees

ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)

bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie

bull Chimiotheacuterapie

bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo

bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)

bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)

ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)

ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)

ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie

bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie

ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

		70-74		75-79		80-84		gt=85		Total		p
Sympto- -matique		47 11		37 12		57 24		17 55		158 16		lt00001
Chirurgie		78 21		57 23		24 14		1 7		160 20		008
RT meacutedi- -astin		67 18		56 22		37 21		5 35		165 20		0248
RT ceacutereacuteb		16 43		12 48		8 47		1 71		37 46		096
Chimioth		277 74		173 69		112 66		8 57		570 71		011

Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202

825 patients

42

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

Traitement systeacutemique les questions

bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

44

CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique

Reacuteticences meacutedecins patients familles

Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut

bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes

30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais

Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

En 1egravere ligne meacutetastatique

bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++

ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain

bull Autres mutations

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

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• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

NO MUTATION DETECTED

EML4-ALK9

BRAF 2PIK3CA 2

MET AMPMEK1NRAS

AKT1

KRAS23

EGFR 18

Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)

Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)

HER 2

Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

Chart1

KRAS23

EGFR 18

NUMBER OF PATIENTS

NUMBER OF PATIENTS

EML4-ALK9

BRAF 2

PIK3CA 2

MET AMP

MEK1

234

234

117

117

95

95

49

49

9

9

6

6

3

3

3

3

2

2

2

2

0

0

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

NO MUTATION DETECTED		NO MUTATION DETECTED
KRAS		KRAS
EGFR		EGFR
EML4-ALK		EML4-ALK
BRAF		BRAF
PIK3CA		PIK3CA
HER2		HER2
MET AMP		MET AMP
MEK1		MEK1
NRAS		NRAS
AKT1		AKT1

Sheet1

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

	NUMBER OF PATIENTS		Column1
NO MUTATION DETECTED		234
KRAS		117
EGFR		95		01826923077
EML4-ALK		49
BRAF		9
PIK3CA		6
HER2		3
MET AMP		3
MEK1		2
NRAS		2
AKT1		0
Total		520

Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443

CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge

Patients japonais Non fumeurs 46

243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Les cibles potentielles

Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

CBNPC sans oncogegravene driver

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie

ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues

bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide

ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Cisplatine ou carboplatine

Avec ou sans sel de platine

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Schiller JH N Eng J Med 200234692-8

Efficaciteacute limiteacutee

Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues

Quelle drogue associer au platine

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Diffeacuterences selon lrsquohistologie

JCO 2008

Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Bevacizumab ou non

Sandler JTO 2010

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Sandler 2006

Bevacizumab pour qui

Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV

Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie

2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves

stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine

La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation

ou reacuteponse pemetrexed erlotinib

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Entretien ou non

bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Entretien Pemetrexed ou non

Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Gridelli C et al Chest 2005128947-957

Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support

Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

61

ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE

bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des

patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du

CYP3A4 du cytochrome P450

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

62

CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

63

Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets

bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2

bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines

bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200

mgm2

JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
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• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
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• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
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• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

64

Pas drsquoindications aux doublets sans platine

bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

65

Doublet avec sel de platine

bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie

bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

66

CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE

INFLUENCE SUR LA SURVIE

Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2

meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15

67

Eligibiliteacute (N = 451)

Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2

R

Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib

ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib

Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib

Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)

IFCT 0501 Survie globale

Meacutediane OS 62 vs 103 mois

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

IFCT 0501 RESULTATS

69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

IFCT 0501 MORTALITE

70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique

71

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES

72

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

		Nb pts		Univarieacutee
Traitement				HR		P
Doublet Mono		225 226		064 1		lt00001
Age 80 Age gt 80		337 114		091 1		0415
PS 0-1 PS 2		327 123		048 1		lt00001
Adeacuteno Epi et autres		229 222		067 1		00002
0 tabac Tabac +		94 356		065 1		0001
MMS gt23 MMS 23		374 67		067 1		0005
ADL 6 ADL lt 6		350 88		059 1		lt00001
Perte poids preacute inclusion 5 gt5		203 241		056 1		lt00001

73

Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)

20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique

bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS

bull Les drogues

ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib

bull Depuis 2015

ndash Le nivolumab

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

75

2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle

bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1

bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB

Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

76

2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine

Shepherd et al 2000

Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()

Log rank p=001

Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Cumulative probabiliteacute

00

02

04

06

08

10

Docetaxel 75 mgm2

75

37

BSC

46

12

Mois

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006

Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois

Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois

Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Quelle drogue

JCO 2004

Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Erlotinib ou soins de support

bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++

NEJM 2005

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde

Brahmer NEJM 2015

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Toxiciteacutes

Borghaei NEJM 2015

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Mutations drsquoEGFR

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

87

Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR

40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF

Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib

Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)

- 19 des patients population japonaise

- 12 des patients population caucasienne

Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques

Rosell et al NEJM 2009

Pat

ient

s (

)

Homme Fumeurs

Non-adeacutenoBAC

Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR

30 26 9

Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome

Sexe Tabac Histologie

100

80

60

40

20

0

BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

89

K DFG L L

Tyrosine kinase

745

K DFG Y Y Y Y TM

718 964

EGF ligand binding autophos

GXGXXG

858

LREA

861

Exon 18 19 20 21 22 23 24

Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib

G719AC L858R deletion L861Q

Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR

bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM

De la biologie agrave la clinique

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK

Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)

Mutations activatrices drsquoEGFR

Une mutation = une reacuteponse

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne

Mok T N Engl J Med 2009361947

Pop enrichie

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

93

Reacuteponse rapide au Gefitinib

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation

Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

L858R Deacuteletion exon 19

Survie sans progression

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR

Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74

Survie sans progression

Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien

Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46

Survie sans progression

Taux de reacuteponse selon la mutation

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Quand ccedila ne marche plushellip

Lrsquoexemple de la mutation T790M

Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP

= non reacuteponse au TKI

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M

Jaumlnne NEJM 2015

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II

Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse

Meacutediane de survie

Toxiciteacutes

Jackman et al 2007

Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee

Chen et al 2009

Erlotinib Vinorelbine

116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees

Crino et al 2008

Gefitinib Vinorelbine

99 97

31 mois 51 mois

59 mois 8 mois

EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms

Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Paronychia Characteristic symptoms

Erlotinib Toxiciteacute

Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Translocation ALK

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK

Nombreux variants identifieacutes

Translocations de ALK dans le CBNPC

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave

7) ndash Exclusif des

mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu

fumeurs

Translocations de ALK

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Diagnostic de translocations de ALK

Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53

Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Crizotinib et translocation de ALK

bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Une efficaciteacute impressionnante

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Crizotinib et translocation de ALK

Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Phase III

Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne

Shaw AT et al NEJM 20133682385-94

77 vs 30 mois

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)

SSP

SSP

()

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Temps (mois)

crizotinib CT

Crizotinib (n=172)

CT (n=171)

Meacutediane mois 109 70

HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)

plt00001

Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules

Des reacutesistances apparaissent

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Conclusions sur les formes meacutetastatiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Recommandations INCA 1egravere ligne

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
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• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
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• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
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• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

112

NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes

Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde

Platine + Gemcitabine

Ou monotheacuterapie

EGFR MUTE

GEFITINIB

PS gt 2 CI

GEFITINIB BSC

EGFR NON MUTE

Neuro-endocrine

Carboplatine + Paclitaxel hebdo

Platine + Etoposide

Cisplatine Pemetrexed

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

114

Cancer bronchique non agrave petites cellules

ge 2egraveme ligne

EGFR muteacute

Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde

ERLOTINIB

PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1

1

DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE

PS gt 2 CI ttt

BSC ERLOTINIB

ESSAI CLINIQUE

Translocation ALK

CRIZOTINIB

Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
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• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
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• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
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• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
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• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
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• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
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• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
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• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
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• Toxiciteacutes
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• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
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• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
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• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
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• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave

lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique

que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine

Paclitaxel hebdomadaire

bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par

analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la

chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
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• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
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• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
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• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
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• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
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• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
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• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
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• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
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• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
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• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
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• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
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• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
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• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
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• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus

temps

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
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• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
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• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
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• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
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• Diapositive numeacutero 109
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• Recommandations INCA 1egravere ligne
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• Conclusions
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• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Adeacutenocarcinome

EGFR mutation

EGFR TKI

Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible

MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur

EML 4 ALK ou ROS1 mutant

crizotinib

BRAF mutation

Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur

nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK

BRAF inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib

PI3K mutant

PI3K inhibiteur

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Met +

Met inhibition

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

KRAS mutant

MEK inhibiteur combinaison

Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent

Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire

Anne S Tsao

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques

118

Gene Frequency in NSCLC

Drug

EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA

1-3

AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib

• CANCERS DU POUMONDES SUJETS AGES
• Diapositive numeacutero 2
• Diapositive numeacutero 3
• Diapositive numeacutero 4
• Diapositive numeacutero 5
• Diapositive numeacutero 6
• Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
• Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
• Facteurs favorisants
• Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
• Diapositive numeacutero 11
• Les grands types anatomo-pathologiques
• Types histologiques des cancers du poumon
• Diapositive numeacutero 14
• Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomesJ Thorac Oncol 2011
• Diapositive numeacutero 16
• Diapositive numeacutero 17
• Bilan initial
• BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacuteLes biopsies
• Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Examens NON FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Classification pronostiqueTNM 2009-2010
• Classification T
• Diapositive numeacutero 24
• Classification N
• Diapositive numeacutero 26
• Classification M
• Diapositive numeacutero 28
• Stades agrave partir du TNM
• Stade et survie agrave 5 ans
• Survie agrave 5 ans en fonction du stade
• Cancer bronchique non agrave petites cellulesTraitement
• Indications theacuterapeutiques
• Preacute-requis pour la deacutecision
• Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
• CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Diapositive numeacutero 37
• Meacutethodes de traitement
• Deacutecision multi-disciplinaire
• En fonction du stade
• Traitements FAITS selon lrsquoacircgeEtude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
• Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 moisEtude observationnelle IFCT 0202825 patients
• Traitement systeacutemique les questions
• CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
• En 1egravere ligne meacutetastatique
• Diapositive numeacutero 46
• Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
• Les cibles potentielles
• CBNPC sans oncogegravene driver
• 1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute
• 1egravere ligneMonotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
• Cisplatine ou carboplatine
• Quelle drogue associer au platine
• Diffeacuterences selon lrsquohistologie
• Bevacizumab ou non
• Diapositive numeacutero 56
• Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
• Entretien ou non
• Entretien Pemetrexed ou non
• Diapositive numeacutero 60
• ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
• Diapositive numeacutero 62
• MonotheacuterapiesMoins de toxiciteacutes que les doublets
• Pas drsquoindications aux doublets sans platine
• Doublet avec sel de platine
• CBNPCPAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSEINFLUENCE SUR LA SURVIE
• IFCT 0501 Phase III randomiseacutePatients gt 70 ans PS 0-2meacutediane 77 ans (70-88)MMS le 23 15
• Diapositive numeacutero 68
• IFCT 0501 RESULTATS
• IFCT 0501 MORTALITE
• IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterablesAstheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
• IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
• Diapositive numeacutero 73
• CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
• 2egraveme lignela monotheacuterapie est la regravegle
• Diapositive numeacutero 76
• Diapositive numeacutero 77
• Quelle drogue
• Erlotinib ou soins de support
• La place de lrsquoimmunotheacuterapieAnti PD1 Epidermoiumlde
• Diapositive numeacutero 81
• Toxiciteacutes
• Diapositive numeacutero 83
• Diapositive numeacutero 84
• CBNPC avec oncogegravene driverEGFRALK
• Mutations drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 87
• Diapositive numeacutero 88
• Diapositive numeacutero 89
• 1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
• Diapositive numeacutero 91
• Diapositive numeacutero 92
• Diapositive numeacutero 93
• Diapositive numeacutero 94
• Diapositive numeacutero 95
• Diapositive numeacutero 96
• Diapositive numeacutero 97
• Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistanceAfatinib cible chez muteacutes T790M
• Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutesEtudes de phase II
• Diapositive numeacutero 100
• Diapositive numeacutero 101
• Translocation ALK
• Translocations de ALK dans le CBNPC
• Translocations de ALK
• Diapositive numeacutero 105
• Crizotinib et translocation de ALK
• Crizotinib et translocation de ALK
• Diapositive numeacutero 108
• Diapositive numeacutero 109
• Conclusions sur les formes meacutetastatiques
• Recommandations INCA 1egravere ligne
• Diapositive numeacutero 112
• En 2egraveme ligne meacutetastatiqueRecommandations INCA
• Diapositive numeacutero 114
• Conclusions
• Diapositive numeacutero 116
• Diapositive numeacutero 117
• Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques