Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 830—839

HÉPATOLOGIE

Carcinome hépatocellulaire : une incidencecroissante, une prise en charge « optimisée »Hepatocellular carcinoma: Increasing incidence and optimizedmanagement

J.-C. Trincheta,∗,b

a Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Jean-Verdier, Assistance publique—Hôpitaux de Paris,avenue du 14-Juillet, 93143 Bondy cedex, Franceb UFR SMBH, université Paris-13, 93017 Bobigny cedex, France

Disponible sur Internet le 21 juin 2009

Résumé Le carcinome hépatocellulaire est la principale tumeur maligne primitive du foie.C’est une complication majeure de la plupart des maladies chroniques du foie, qui survient leplus souvent au stade de cirrhose. Les 30 dernières années ont été marquées par une forte aug-mentation de l’incidence et de la mortalité de ce cancer dans les pays industrialisés, par uneamélioration importante de la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse hépatiqueet par une profonde modification de la prise en charge des patients, tant au plan diagnostiqueque thérapeutique. Il faut insister à cet égard sur le développement de la surveillance écho-graphique périodique chez les malades atteints de cirrhose, la possibilité de faire un diagnosticprobabiliste, l’amélioration des résultats de la transplantation hépatique, le développementdes méthodes de destruction percutanée comme la radiofréquence et récemment la démons-tration de l’efficacité palliative du sorafénib. De nombreux progrès restent cependant à faireavant de modifier de facon significative l’incidence et la mortalité de ce cancer. Il faut citernotamment la généralisation et l’amélioration du dépistage, le développement de la chimiopré-vention, l’extension des indications de transplantation, la maîtrise des récidives après résectionou radiofréquence, ainsi qu’une évaluation plus rapide et méthodologiquement satisfaisante desdifférents traitements proposés.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Hepatocellular carcinoma is the main type of primary liver cancer. It is a majorcomplication of chronic liver diseases, mainly cirrhosis. High increase in incidence and mortality

has been observed in industrialized countries for about 30 years, as well as major impro-vement in the understanding of carcinogenesis and diagnostic and therapeutic managementof patients: ultrasonographic screening of patients with cirrhosis, noninvasive (probabilistic)diagnosis mainly based on imaging procedures, improvement of liver transplantation results,development of tumor destruction using percutaneous radiofrequency, and more recently slight

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : jean-claude.trinchet@jvr.aphp.fr.

0399-8320/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.gcb.2009.04.003

Épidémiologie et prise en charge du carcinome hépatocellulaire 831

but significant increase in survival in patients treated with sorafenib. Nevertheless, some pro-gress is still needed in order to improve significantly the incidence and the mortality of patientswith hepatocellular carcinoma: widespread and improvement of ultrasonographic screening inpatients with cirrhosis, effective chemoprevention, expanded indications of liver transplanta-tion, prevention and treatment of cancer recurrences after surgical resection or radiofrequency,and methodological improvement in assessment of new treatments.© 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la principaletumeur maligne primitive du foie. C’est une complicationmajeure de la plupart des maladies chroniques du foie etqui survient le plus souvent au stade de cirrhose. Aprèsavoir longtemps considéré le CHC comme un cancer presquetoujours fatal en quelques semaines ou quelques mois,une diminution significative de sa mortalité dans un avenirproche est aujourd’hui envisageable du fait des importantsprogrès réalisés [1]. L’objectif de ce texte est de décrire cesprogrès ainsi que les principaux développements attendusdans le futur.

Contexte historique

Les 30 dernières années ont été marquées par une forte aug-mentation de l’incidence et de la mortalité du CHC dansles pays industrialisés [2], par une amélioration importantede la compréhension des mécanismes de la carcinogenèsehépatique [3] et par une profonde modification de la priseen charge des patients, tant au plan diagnostique que thé-rapeutique [1].

Épidémiologie globale et évolution

La plupart des patients atteints de CHC ont une maladiechronique du foie associée souvent au stade de cirrhose aumoment du diagnostic de la tumeur. Cette association esttellement forte qu’elle a été très rapidement mise en évi-dence [4]. Au niveau mondial, il existe donc un lien étroitentre l’épidémiologie du CHC et celle des principales causesde maladie chronique du foie : le virus de l’hépatite B (VHB),le virus de l’hépatite C (VHC) et, à un moindre degré, laconsommation excessive d’alcool [2].

L’épidémiologie du CHC dans le monde est très contras-tée [2,5]. Il existe des zones géographiques de forteendémie, principalement l’Afrique et l’Asie. On estime que80 % des cas de CHC y surviennent, dont plus de la moitié enChine. Dans les régions de forte endémie, le CHC est princi-palement associé aux maladies chroniques du foie d’originevirale, le VHB (souvent associé à la consommation alimen-taire d’aflatoxine B1 qui est un carcinogène puissant [6])et le VHC, la contamination survenant à la naissance oulors des premières années de la vie. L’Europe occidentaleet l’Amérique du Nord sont des zones d’endémie moyenne

ou faible. Dans ces régions, le CHC est principalement asso-cié aux maladies chroniques du foie liées à l’alcool et/ouau VHC [7], et à la stéatohépatite non alcoolique causéepar l’obésité et/ou le diabète, dont le rôle dans la genèsedu CHC est probablement croissant [8]. L’exposition à ces

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acteurs survient à partir de l’adolescence, soit 15 à 20 anslus tard que dans les régions de forte endémie.

Le CHC est responsable d’environ 500 000 à un mil-ion de décès chaque année dans le monde [2]. Il estependant souvent difficile de distinguer la part des décèselevant directement de l’évolution du cancer de celleue à l’insuffisance hépatocellulaire terminale résultant de’aggravation de la cirrhose. Globalement, la médiane deurvie des patients reste nettement inférieure à un an, enaison d’un diagnostic souvent tardif, empêchant la misen œuvre d’un traitement curatif [2]. L’incidence du CHCemble en diminution dans les zones de forte endémie du faites progrès sanitaires (notamment la lutte contre la conta-ination alimentaire par l’aflatoxine B1) et de la mise enuvre de la vaccination contre le VHB [2]. Par contraste,

e nombreuses études concordantes suggèrent une forteugmentation de l’incidence et de la mortalité du CHC enurope et en Amérique du Nord depuis 20 à 30 ans [2,5].ette augmentation est probablement liée à plusieurs fac-eurs : l’accroissement des cas liés au VHC (beaucoup deatients contaminés dans les années 1970 arrivant au stadee cirrhose), une meilleure identification diagnostique (duait des progrès de l’imagerie), ainsi qu’une meilleure prisen charge des autres complications de la cirrhose, commees hémorragies digestives de l’hypertension portale (cettemélioration de la prise en charge exposant plus longtempses patients au risque de cancer).

volution de la prise en charge des patients

usqu’au début des années 1970, le diagnostic du CHC étaitait le plus souvent lors de l’apparition de symptômes : dou-eurs abdominales, fièvre, altération souvent massive de’état général, parfois hémopéritoine ou syndromes para-éoplasiques de nature variée [9]. La tumeur était alorsolumineuse et/ou métastasée, la résection chirurgicaleseul traitement curatif disponible) très rarement réalisablet la survie des patients ne dépassait pas quelques semainesu quelques mois.

Cette situation s’est profondément modifiée durant laécennie 1970 à 1980 en raison des progrès spectacu-aires de l’imagerie médicale. Cette période a vu, en effet,’avènement successif de trois méthodes d’imagerie « nonnvasive » : la tomodensitométrie (TDM), l’échographie et’imagerie par résonance magnétique (IRM) [10]. Les travauxliniques réalisés ont bouleversé les concepts concernant la

arcinogenèse hépatique au cours de la cirrhose et l’histoireaturelle du CHC. Ils ont montré que le CHC se dévelop-ait souvent à partir de macronodules, d’abord bénins,uis dysplasiques [11], ouvrant ainsi la voie au dépistage

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imiededpsurveillance échographique a été fixée à six mois de facon

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u CHC [12]. La démonstration que la cancérisation desacronodules s’accompagnait d’un accroissement de la vas-

ularisation artérielle et d’une perte de la vascularisationortale [13] a permis de faire le diagnostic de CHC de faconnon invasive » (sans histologie) [14]. Enfin, la facilité duepérage des nodules par l’imagerie a autorisé le dévelop-ement des traitements percutanés [15].

Les méthodes de traitement ont aussi connu unevolution considérable [16]. Il était déjà établi que la chi-iothérapie systémique et la radiothérapie externe avaient

ne efficacité limitée et une mauvaise tolérance chez desatients souvent atteints de cirrhose. La résection chirurgi-ale était le seul traitement utilisable, mais la morbidité eta mortalité opératoires étaient élevées, limitant fortementes indications.

Le développement de la chimio-embolisation artériellet de ses variantes a constitué une première avancée15]. Du fait de la vascularisation artérielle du CHC,’embolisation du lit artériel hépatique permet d’obtenirne nécrose tumorale prédominante, le parenchyme nonumoral conservant une vascularisation portale. L’intérêtlinique de cette méthode a été l’objet d’une intenseolémique pendant plus de 20 ans, principalement du faite l’absence d’essais randomisés permettant d’évaluer sesffets de facon satisfaisante. La réalisation de tels essaisans les années 1990 a permis de clarifier le débat [17]. Cesssais ont confirmé l’efficacité antitumorale de la méthode,ais aussi identifié son effet potentiellement délétère sur learenchyme non tumoral, l’influence variable sur la survie’expliquant par la combinaison de ces deux effets [17].

La résection chirurgicale, traitement « historique » duHC, a aussi subi des changements notables [18].’identification de facteurs prédictifs des complicationsostopératoires a précisé (et limité) la sélection desatients. Les techniques chirurgicales se sont modifiées,ermettant de réduire l’hémorragie opératoire et de limitere sacrifice de parenchyme non tumoral. Le risque opératoirest devenu très faible, à la condition cependant que cettehirurgie reste réservée aux équipes spécialisées.

La transplantation hépatique est en théorie le traite-ent idéal du CHC, puisqu’elle traite à la fois la tumeur et

a cirrhose associée [18]. Les premières tentatives, effec-uées chez des patients atteints de tumeur évoluée, avaientependant donné des résultats désastreux et les patientstteints de CHC avaient été écartés de la transplantation.es excellents résultats observés chez les patients ayant derès petits CHC, découverts sur l’explant hépatique mais nonétectés par l’imagerie préopératoire, ont à nouveau suscité’intérêt pour ce traitement. Il a été montré que les résultatse la transplantation hépatique pour CHC étaient proches deeux obtenus dans les indications non tumorales, à la condi-ion de respecter certaines limites de taille et de nombrees nodules tumoraux (critères de Milan, voir ci-dessous).e nombre de patients transplantés pour CHC a nettementugmenté au cours de ces dernières années, même si lesombreuses contre-indications et le trop faible nombre dereffons disponibles limitent ce développement.

Enfin, les méthodes de destruction tumorale percutanée,

uidées par l’imagerie, sont venues s’ajouter aux autresraitements [15]. L’alcoolisation percutanée, premièreechnique développée, consistait à injecter de l’alcoolbsolu dans le nodule tumoral sous contrôle échographique

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J.-C. Trinchet

fin d’en obtenir la nécrose. L’usage de cette méthode’est répandu du fait de son efficacité pour détruire lesetits nodules, de sa très faible morbidité chez les patientstteints de cirrhose et de son faible coût. Néanmoins,l est rapidement apparu qu’il était difficile de détruirees nodules de plus de 2 à 3 cm de diamètre. D’autresechniques ont été développées. La plus répandue esta radiofréquence percutanée qui permet d’obtenir uneoagulation thermique de la tumeur. À la différence de’alcoolisation, cette méthode ne nécessite généralementu’une seule séance. Sa supériorité sur l’alcoolisation a étéémontrée dans des essais randomisés [1].

ituation actuelle

e très nombreux travaux concernant la prise en chargeu CHC ont été effectués pendant les dernières décennies.eur synthèse a abouti à la publication de recommandationsnternationales dont les conclusions sont assez largementcceptées (European Association for the Study of the LiverEASL] en 2001 [16], American Association for the Studyf Liver Diseases [AASLD] en 2005 [14]). Néanmoins, cetteynthèse a aussi mis en lumière de multiples points deontroverse concernant le dépistage, le diagnostic et le trai-ement du CHC.

épistage

e dépistage du CHC est fondé sur la réalisation d’unechographie hépatique et d’un dosage de la concentrationérique d’alpha-fœtoprotéine (AFP) tous les six mois [12]. Ilpour but d’identifier le cancer à un stade accessible à un

raitement curatif. La définition du CHC « curable » reposectuellement sur les critères de Milan [16] : nodule uniquee moins de 5 cm de diamètre ou deux à trois nodules deoins de 3 cm de diamètre chacun, en l’absence d’extension

asculaire ou de métastase.Le dépistage est recommandé chez tous les patients

tteints de cirrhose, principal facteur de risque de surve-ue du CHC [14,19]. La plupart des étiologies de cirrhoseont concernées, en particulier la cirrhose virale C et la cir-hose alcoolique (Tableau 1). Chez les porteurs chroniquese l’antigène HBs (AgHBs), le CHC est susceptible de surve-ir avant le stade de cirrhose dans près de 40 % des cas. Il estonc recommandé d’élargir la pratique du dépistage à cer-ains porteurs chroniques sans cirrhose (Tableau 1) [12,14].es recommandations sont cependant empiriques et doiventtre validées.

Si l’objectif et les principes du dépistage sont simples,l existe encore beaucoup d’incertitudes concernant sesodalités pratiques [12]. Bien que dépourvue de contre-

ndication et peu coûteuse, l’échographie a des limites [20] :n particulier sa sensibilité est faible (beaucoup de nodulese petite taille pouvant être méconnus) et lorsqu’un nodulest détecté, elle ne permet pas d’affirmer qu’il s’agit’un CHC (une procédure diagnostique spécifique est indis-ensable, voir ci-dessous). De plus, la périodicité de la

mpirique. Enfin, l’intérêt du dosage sérique de l’AFP poure dépistage est limité [21].

Le principe du dépistage du CHC est actuellement lar-ement admis [22,23], mais le bénéfice clinique n’est pas

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Tableau 1 Principaux critères de sélection des candidatsau dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC) (inspirédes recommandations de l’American Association for theStudy of Liver Diseases, AASLD [52]).

Porteurs chroniques de l’AgHBsPatients atteints de cirrhosePatients de plus de 40 ans ayant une augmentation

permanente ou intermittente de l’ALAT et/ou uneconcentration d’ADN du VHB > 2000 UI/ml dans le sérum

Patients ayant une histoire familiale de CHC (sujetsapparentés au premier degré)

Patients africains de plus de 20 ansHommes asiatiques de plus de 40 ansFemmes asiatiques de plus de 50 ans

Patients atteints de cirrhose (en dehors du VHB)Cirrhose virale CCirrhose alcooliqueCirrhose dysmétaboliqueHémochromatose génétique

diagnostique dépend principalement du nombre et la tailledes lésions focales [14,16]. En cas de nodule volumineux(plus de 3 cm de diamètre) ou en cas de forme franche-ment multinodulaire, le diagnostic de CHC est généralementfacile à confirmer car l’aspect est souvent typique (hyper-vascularisation artérielle suivie d’un lavage [wash out] autemps portal) [27,28].

Le diagnostic peut être beaucoup plus difficile lorsqu’ilexiste une ou plusieurs (2 ou 3) lésion(s) focale(s) de petitetaille (moins de 3 cm de diamètre). Cette situation est deplus en plus fréquente en raison du développement de lasurveillance échographique [1]. Une lésion focale ne cor-respond pas toujours à un CHC, même en cas de cirrhose.Il peut aussi s’agir d’un macronodule de régénération oudysplasique [29], plus rarement d’un cholangiocarcinome,d’un lymphome, d’une métastase, mais aussi d’anomaliesbénignes (angiome, hyperplasie nodulaire focale, stéatoseirrégulière). Certains troubles de perfusion du foie cirrho-tique peuvent réaliser des aspects d’hypervascularisationartérielle en TDM ou IRM, mais n’ont pas de traduction écho-graphique [30].

Traditionnellement, le diagnostic des lésions focales depetite taille reposait sur l’obtention d’une preuve histo-logique ou cytologique après biopsie dirigée. Cependant,outre le risque de complication hémorragique, il existe unrisque de dissémination tumorale sur le trajet de ponctionet un risque de faux-négatifs [16]. De ce fait, des critèresdiagnostiques probabilistes « non invasifs », fondés sur lesexamens d’imagerie et le dosage sérique de l’AFP, ont étéproposés (Tableau 2) [14,16]. Ils ne sont applicables que chezles patients atteints de cirrhose. Ces critères ont été choisis

Tableau 2 Critères de diagnostic du carcinome hépatocel-lulaire (CHC) d’après les recommandations de l’EuropeanAssociation for the Study of the Liver (EASL) [16] et del’American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD) [14].

Critères non invasifsCes critères sont limités aux malades atteints de cirrhose

Lésion focale de diamètre ≥ 2 cmSoit association d’une hypervascularisation artérielleet d’un lavage de la lésion au temps portal (wash out)par « au moins une » méthode d’imageriea

Soit association d’une hypervascularisation artérielleen imageriea et d’une augmentation de laconcentration sérique d’alpha-fœtoprotéine(AFP) ≥ 200 ng/ml

Lésion focale de diamètre compris entre 1 et 2 cmAssociation d’une hypervascularisation artérielle etd’un lavage de la lésion au temps portal (wash out) par« au moins deux » méthodes d’imageriea

Critères histologiques ou cytologiquesUne preuve histologique ou cytologique est nécessaire

En l’absence de cirrhose

Cirrhose auto-immuneCirrhose biliaire primitive

VHB : virus de l’hépatite B.

établi. Un seul essai randomisé comparant la surveillanceéchographique tous les six mois à une absence de sur-veillance a été réalisé en Chine, chez près de 20 000 patientsporteurs chroniques de l’AgHB [24]. Malgré une observancemédiocre, une réduction de près de 40 % de la mortalité aété observée. Il est peu probable que d’autres travaux decette nature voient le jour, car l’inclusion de patients dansun essai randomisé comportant un bras non surveillé est pro-bablement impossible [12]. Il existe des arguments indirectssuggérant néanmoins l’intérêt clinique du dépistage :

• dans les études les plus récentes, près de 70 % des can-cers détectés au cours de la surveillance répondent à ladéfinition du CHC « curable » [1] ;

• la survie des patients soumis au dépistage entre 1998et 2004 était significativement meilleure que pendant lapériode 1991 à 1997 du fait d’un plus grand pourcentagede patients ayant un traitement curatif [25] ;

• les études médicoéconomiques récentes suggèrent que ledépistage a un rapport coût—efficacité satisfaisant [26].

Diagnostic

La confirmation du diagnostic de CHC et la déterminationdu traitement adapté sont souvent difficiles. En France,il est recommandé d’organiser des réunions de concerta-tion pluridisciplinaire (RCP) incluant différents intervenants(hépatologue, chirurgien transplanteur, radiologue inter-ventionnel, anatomopathologiste et oncologue médical).

Le diagnostic de CHC est généralement suspecté du faitde la découverte échographique d’une ou plusieurs lésions

focales. La confirmation est fondée sur la réalisation d’aumoins un examen d’imagerie avec injection de produit decontraste vasculaire (TDM, IRM, échographie de contraste),le dosage de la concentration sérique d’AFP et, éventuel-lement, la biopsie guidée de la lésion focale. La difficulté

En cas de lésion focale de diamètre < 1 cmEn l’absence des critères non invasifs ci-dessus (enparticulier lorsque l’imagerie n’est pas typique)

a TDM, IRM, échographie de contraste.

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Tableau 3 Principales méthodes thérapeutiques proposéesen cas de carcinome hépatocellulaire (CHC).

Traitement à visée curativeTransplantationRésectionDestruction percutanée

Chimique (injection d’alcool absolu, d’acide acétique,etc.)

Thermique (radiofréquence, micro-ondes, etc.)

Traitement palliatifVoie intra-artérielle

ChimiothérapieChimio-embolisationa

EmbolisationAlcoolisationLipiodol radioactifMicrosphères d’Yttrium-90 radioactif

Traitement médicalb

TamoxifèneAntiandrogènesInterféron alphaOctréotideMégestrolPravastatineSéocalcitolSoraféniba

a Méthodes ayant montré un bénéfice de survie significatif dansau moins un essai randomisé de grande ampleur et/ou de métho-

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dologie satisfaisante versus traitement symptomatique.b Hors chimiothérapie classique.

n raison de leur simplicité et de leur forte spécificité, maiseur sensibilité est faible, de l’ordre de 30 % pour les lésionse moins de 2 cm de diamètre [31]. Une biopsie dirigée estequise lorsque ces critères sont pris en défaut, en parti-ulier lorsque l’aspect n’est pas typique en imagerie et en’absence de cirrhose.

raitement

es nombreux traitements proposés peuvent être divisés eneux catégories principales (Tableau 3) :

les méthodes à visée curative : transplantation, résectionet destruction percutanée ;les méthodes palliatives : chimio-embolisation (et sesvariantes) et radiothérapie intra-artérielles et traitementmédical.

Les indications dépendent principalement de la taillet de l’extension de la tumeur, mais aussi de l’état du

arenchyme hépatique non tumoral (cirrhose ou non, degré’insuffisance hépatique et d’hypertension portale) et de’état général du patient [14,16]. À côté du traitement dea tumeur, la prévention des autres complications de la cir-hose (rupture de varices œsophagiennes notamment) neoit pas être négligée.

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HC volumineuxn cas de CHC volumineux, un traitement à visée curative’est que très rarement réalisable. La chimio-embolisationrtérielle peut être utilisée en l’absence d’obstruction por-ale et d’altération de la fonction hépatique. Cette méthodee doit pas être utilisée chez les malades appartenant auxlasses B et C de Child-Pugh [17]. Chez les patients ayantne bonne fonction hépatique et une contre-indication àa chimio-embolisation artérielle, l’administration orale deorafénib est maintenant préconisée [32]. L’évaluation de’injection intra-artérielle de lipiodol radioactif est réduite33] et son utilisation difficile en routine en raison de laécessité d’isoler le malade en chambre plombée après leraitement. Une forte proportion de malades atteints deHC évolué ne recoit en fait qu’un traitement symptoma-ique, notamment du fait d’une survie très brève.

etit CHCn cas de petit CHC, un traitement à visée curative doittre envisagé. Concernant la transplantation, les patientsligibles sont ceux répondant aux critères de Milan et dont’âge et l’état général l’autorisent. Le taux de survie à cinqns est alors de l’ordre de 75 %, peu différent des résul-ats pour une affection non tumorale [18]. La pénurie dereffons disponibles est responsable d’une augmentatione la durée d’attente, justifiant de contrôler la croissancee la tumeur avant transplantation. La chimio-embolisationrtérielle et le traitement percutané, voire la résection,nt été proposés à cet effet [1]. Du fait de la fréquencelevée des contre-indications à la transplantation, un trai-ement local est souvent la seule possibilité. Les candidatsla résection doivent avoir une bilirubinémie normale et

as d’hypertension portale significative [18]. L’embolisationortale préopératoire peut augmenter le volume du foieontrolatéral à la tumeur, autorisant la résection d’unolume plus important [34]. La radiofréquence percutanéeoncerne les patients atteints de tumeurs de petite taille enombre limité (≤ 3 cm de diamètre, ≤ 3 nodules) [15]. Desroubles sévères de l’hémostase, l’existence d’une ascite,a proximité de la convergence biliaire ou du côlon sontes contre-indications. La destruction tumorale est attes-ée par la disparition de l’hypervascularisation artérielleu nodule lors d’un examen TDM ou IRM réalisé un moislus tard. Le choix entre la résection et la radiofréquenceoit être discuté au cas par cas (Tableau 4), la survie desatients paraissant identique avec les deux méthodes [1,35].a radiofréquence pourrait supplanter la chirurgie commeraitement de référence pour les nodules de moins de 2 cme diamètre [36,37].

L’inconvénient principal des méthodes locales, chirurgiet radiofréquence est de laisser en place le foie cirrhotique,xposant à la récidive tumorale et aux autres complicationse la cirrhose. Le taux de récidive intrahépatique est de0 % à trois ans et peut atteindre 100 % à cinq ans [16]. Laurvie moyenne à trois ans est d’environ 50 %, mais avec

eulement 20 % de survie sans récidive. Il est donc indispen-able de surveiller régulièrement les patients par l’imageriefin de dépister les fréquentes récidives tumorales. Bien queertaines études aient donné des résultats encourageants,l n’y a pas actuellement de traitement préventif efficacee ces récidives [1].

Épidémiologie et prise en charge du carcinome hépatocellulaire 835

Tableau 4 Proposition de critères permettant de choisir entre la destruction percutanée (principalement par radiofréquence)et la résection chirurgicale en cas de petit CHC (aucun critère n’est en lui-même décisif).

Traitement percutané Résection

Nombre et taille des nodules tumoraux Nodule unique de diamètre≤ 3 cm2 ou 3 nodules de diamètre ≤ 3cm situés dans des zoneséloignées

Nodule unique de diamètre3—5 cm2 ou 3 nodules situés dans lemême segment

Localisation des nodules tumoraux Profonde SuperficielleFonction hépatique Bonnea Excellenteb

Hypertension portalec Oui NonRisque présumé de survenue d’un nouveau CHCd Élevé Faible

a Malades appartenant principalement à la classe A de Child-Pugh ou n’ayant pas de cirrhose.b Critères à définir.c ure d

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Jugée sur la recherche de varices œsophagiennes et/ou la mesd Les critères prédictifs doivent être validés.

Perspectives

Bien que des progrès considérables aient été effectués enquelques décennies, la survie globale des patients atteintsde CHC n’a pas encore été modifiée de facon importante.Il existe cependant quelques signes qui donnent des raisonsd’espérer. Dans les pays de forte endémie, les programmesde vaccination contre le VHB [38], ainsi que ceux destinésà supprimer la contamination alimentaire par l’aflatoxineB1 [39], devraient aboutir à terme à une forte réductionde l’incidence du CHC. Il a été estimé qu’une couverturevaccinale de 90 % des enfants avec administration de la pre-mière dose à la naissance pourrait éviter 84 % des décès liésà l’infection par le VHB [40]. Dans les pays industrialisés, ilest possible que la généralisation du dépistage du CHC etl’amélioration des traitements curatifs, ainsi que la luttecontre les facteurs étiologiques de cirrhose (alcool et VHCprincipalement) commencent à porter leurs fruits. En Francepar exemple, les données les plus récentes sur l’incidence etla mortalité par cancer primitif du foie suggèrent un ralen-tissement, voire une stabilisation des taux, après au moins15 ans de forte augmentation [41]. Une tendance identiquea été observée dans plusieurs autres pays européens [42].

Au plan fondamental, l’amélioration spectaculaire desconnaissances concernant la carcinogenèse hépatique [3,43]devrait déboucher sur l’identification de nouveaux mar-queurs tissulaires ou sanguins utilisables pour le dépistageou le diagnostic du CHC. Elle devrait aussi entraîner ledéveloppement de nouvelles thérapeutiques ciblées sur lesdifférentes étapes de développement du cancer [44,45].Simultanément, et en collaboration étroite avec les équipesfondamentales, les efforts doivent être poursuivis au planclinique dans plusieurs domaines.

Amélioration des performances du dépistage

Même si le principe du dépistage du CHC, surtout en casde cirrhose, est largement admis, sa généralisation et sesmodalités de réalisation se heurtent encore à de multiplesdifficultés [46].

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es pressions hépatiques.

dentification des patients atteints de cirrhoseompensée’identification des patients atteints de maladie chroniqueu foie au sein de la population générale est un préalablendispensable à la mise en œuvre du dépistage, mais estncore très insuffisante. Il est nécessaire d’améliorer laétection des sujets ayant une cause de maladie chroniqueu foie (infection par le VHC ou le VHB et consommationxcessive d’alcool surtout), mais beaucoup de ces sujets’ont pas spontanément recours au système de soins. Ilaut aussi améliorer le diagnostic de la cirrhose compensée,ncore très insuffisant. Les patients sont asymptomatiquest le diagnostic nécessite souvent la réalisation d’une biop-ie hépatique. Ce dernier point pourrait bénéficier dansn avenir proche des progrès des méthodes non invasives’évaluation de la fibrose hépatique, comme certains testsanguins ou l’élastométrie impulsionnelle [47].

acteurs prédictifs de la survenue du CHCe dépistage du CHC est actuellement recommandé chezous les patients atteints de cirrhose, à la condition qu’ilsoient a priori accessibles à un traitement curatif [12].ependant, il est possible que cette attitude ne soit pasdaptée. En combinant des variables cliniques et biologiquesimples (âge > 50—55 ans, sexe masculin, obésité, diabète,hrombopénie, etc.) dans des scores prédictifs, plusieurstudes ont montré la possibilité d’identifier des groupes deatients ayant un risque élevé de développer un CHC ou,u contraire, très faible [48—50]. La surveillance échogra-hique pourrait donc être restreinte aux patients à hautisque, les autres étant l’objet d’une réévaluation pério-ique du risque selon des modalités qui restent à définir.es scores prédictifs doivent être validés prospectivement.

ls ont été établis chez des patients atteints de cirrhoseirale C ou alcoolique [48—50]. Ils doivent aussi être étudiést validés dans d’autres situations, notamment la cirrhose

irale B [51] et chez les patients atteints de maladie chro-ique du foie indemne de cirrhose (Tableau 1) [12,52].nfin, l’identification de nouveaux marqueurs tissulaires ouanguins et de profils biologiques spécifiques du dévelop-ement du cancer grâce aux études fondamentales devrait

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ermettre d’améliorer la prédiction et de mieux cibler leépistage [53—55].

iagnostic des nodules de moins de 2 cm de diamètre enas de cirrhosea détection d’un nombre croissant de nodules de petiteaille (< 2 cm de diamètre) du fait des progrès de l’imageriet de la généralisation du dépistage a paradoxalementénéré de difficiles problèmes diagnostiques, qui sontujourd’hui le lot quotidien des équipes spécialisées [12].omme on l’a vu, la performance diagnostique en cas de

ésion focale de moins de 2 cm de diamètre reste très insuf-sante [31] et représente une source potentielle de retardhérapeutique [56]. L’objectif est d’identifier et traiterlus précocement les nodules de très petite taille corres-ondant à un CHC. La réalisation d’études comparant laaleur diagnostique des méthodes d’imagerie disponiblesTDM, IRM, échographie de contraste), seules ou combinées,st encouragée [57]. L’évaluation comparée des nouvelleséthodes d’imagerie (nouvelles modalités d’IRM, élastogra-hie par IRM ou par échographie, imagerie fonctionnellet moléculaire) est également recommandée, tout comme’identification de nouveaux marqueurs moléculaires tissu-aires ou sanguins.

révention du CHC chez les patients atteints deirrhose

a prévention primaire a pour but d’éviter ou de retardera survenue du CHC en cas de maladie chronique du foie58]. De nombreux arguments expérimentaux et cliniquesuggèrent qu’un traitement efficace de la cause de la mala-ie hépatique réduise le risque de survenue du CHC, ainsiue le risque de décompensation et de décès en rapportvec la maladie hépatique. En cas d’hépatite chronique C,a guérison virologique après traitement par l’interféron eta ribavirine paraît associée à une forte réduction du risquee survenue du CHC, même chez les patients atteints deirrhose [59,60]. Le risque de CHC n’est cependant pasomplètement supprimé, ce qui justifie la poursuite indé-nie de la surveillance échographique [61]. En l’absence’éradication virale, le bénéfice d’un traitement prolongéar l’interféron est controversé, les études randomisées’ayant pas montré de réduction du risque [62,63]. En cas deirrhose virale B, un essai randomisé réalisé en Asie a montréne réduction du risque de survenue du CHC de l’ordre de0 % chez les patients traités par lamivudine en comparai-on au placebo [64,65]. Ces résultats doivent être confirmésais plaident d’ores et déjà pour la mise en œuvre d’un trai-

ement antiviral à chaque fois que possible chez les patientstteints de cirrhose virale B ou C, même si la surveillancechographique doit être encore poursuivie selon les mêmesodalités.Par ailleurs, il est probable que la meilleure compré-

ension des mécanismes de la carcinogenèse hépatiquea déboucher à terme sur la mise au point de nouvelles

hérapeutiques préventives [44], pouvant bénéficier à larévention primaire mais aussi à la prévention des récidivesprès traitement curatif d’une première tumeur (préventionecondaire). Il a été suggéré que l’acide polyprénoïque, unérivé de l’acide rétinoïque, réduise le risque de récidive

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près résection ou destruction percutanée d’une premièreumeur [66], mais ce résultat n’a pas été confirmé. L’intérêtréventif des nouvelles biothérapies [45], comme le sorafé-ib qui a montré un bénéfice clinique pour le traitement duHC évolué [32], doit être évalué.

mélioration des méthodes de traitement

es progrès peuvent provenir de l’amélioration des résultatses méthodes existantes et de la découverte de nouveauxraitements.

ransplantationa transplantation est actuellement en principe réservéeux patients dont le CHC répond aux critères de Milan1,18]. Un grand nombre de patients dans le monde ont étéransplanté alors qu’ils ne répondaient pas à ces critères.lusieurs études ont montré qu’une certaine proportione ces patients, atteints de CHC volumineux, pouvait êtreransplantée avec des résultats satisfaisants [67]. Un élar-issement des critères d’éligibilité au-delà des critères deilan a été proposé [68], mais les facteurs précis restent àéterminer [69]. La mise au point de classifications fondéesur la biologie moléculaire pourrait permettre d’identifieres patients pouvant être transplantés [70]. Par ailleurs,’autres études suggèrent qu’un traitement préalable parhimio-embolisation artérielle ou radiofréquence (notion deownstaging) puisse permettre de transplanter secondaire-ent des patients a priori non éligibles [71]. Là encore, ce

oncept intéressant doit être validé.

éthodes curatives localeses résultats des méthodes curatives locales, résection etadiofréquence percutanée, sont fortement altérés par laréquence des récidives observées après guérison d’uneremière tumeur. De nombreux traitements adjuvants ouéoadjuvants ont été proposés, avec parfois des résultatsréliminaires encourageants [72], mais actuellement aucunonsensus et aucun traitement préventif n’a été validé [1].a mise en évidence de signatures moléculaires spécifiquesans la tumeur ou dans le parenchyme hépatique adjacentourrait aider à prédire la survie et la survenue de ces réci-ives [73,74].

a radiologie interventionnelle’autres méthodes, principalement fondées sur la radiologie

nterventionnelle, ont été proposées : chimio-embolisationrtérielle utilisant des microbilles imprégnées de doxo-ubicine [75,76], alcoolisation intra-artérielle [77], radio-réquence multipolaire (permettant d’obtenir la nécrosee tumeurs plus volumineuses qu’avec la techniqueonopolaire classique) [78], administration intra-artérielle’yttrium-90 (qui ne nécessite pas d’isolement du patient)79]. La radiothérapie conformationnelle permettrait deoncentrer l’irradiation externe sur la tumeur et d’épargnere foie non tumoral [80]. Ces méthodes ne sont pas encore

alidées et leur intérêt clinique n’est pas connu. Il enst de même de l’usage combiné des méthodes existantes.n essai randomisé a suggéré que l’association de chimio-mbolisation artérielle et de radiofréquence soit plusfficace que chaque méthode prise séparément [81].

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Épidémiologie et prise en charge du carcinome hépatocellul

Traitement médicalLe traitement médical du CHC a longtemps été inexistant,tous les essais randomisés de méthodologie satisfaisanteayant donné des résultats négatifs (Tableau 3) [82]. Ladémonstration récente de l’efficacité du sorafénib dans letraitement du CHC évolué est un élément très encoura-geant et constitue une preuve de concept très importante[32]. L’amélioration clinique de la survie reste cepen-dant modeste et les effets indésirables souvent importants.D’autres biothérapies issues des études fondamentalesdes différentes voies de carcinogenèse sont en coursd’évaluation et la réalisation d’études doit être encouragée[1].

Évaluation des traitementsL’évaluation des traitements doit éviter les écueils du passé,qui ont conduit à des controverses stériles (comme lachimio-embolisation artérielle) [17] ou à des espoirs décus(comme le tamoxifène) [82]. La réalisation d’essais mul-ticentriques de grande ampleur et méthodologiquementsatisfaisants doit être encouragée. La bonne qualité desessais les plus récents représente une raison d’espérer [32].L’évaluation randomisée des techniques curatives, chirurgieou radiologie interventionnelle, est possible comme l’ontmontré plusieurs publications récentes [83,84] et doit êtreencouragée.

Conclusion

Les dernières décennies ont été marquées par un boulever-sement des concepts concernant le CHC et la prise en chargeclinique. Beaucoup d’efforts sont encore nécessaires pouraboutir à une amélioration significative de l’incidence et dela mortalité liée à ce cancer. Le renforcement des collabo-rations entre les équipes de recherche fondamentale et leséquipes cliniques est indispensable, de même que la réa-lisation d’études de grande ampleur incluant l’examen deprélèvements biopsiques portant sur la tumeur et le foienon tumoral couplé aux données cliniques.

Enfin, il est nécessaire d’identifier les circuits actuelsde prise en charge des malades atteints de cirrhose et lesraisons du diagnostic et du traitement encore trop tardifde nombreux CHC. Des études spécifiques portant sur lesdifférentes étapes sont indispensables : moyens de détec-tion des patients atteints de cirrhose, réalisation et qualitéde la surveillance périodique (notamment la formation deséchographistes) et adéquation des étapes diagnostiques etthérapeutiques en cas de découverte échographique d’unnodule (mise en place notamment de RCP spécialisées).

Conflits d’intérêt

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflits d’intérêt.

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