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les "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Kil 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adapta

Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative

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Page 1: Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative

Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer)

3e population de lymphocytes

… aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative

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Cellules NKCellules NK

TTBB

NKNK5 - 15%

renouvellement~ bimensuel

CD3+CD19+

Grands lymphocytes granuleux• Sang, Lymphe, Organes Lymphoïdes• Foie, Poumon, Intestin, Utérus …• Foyers inflammatoires

"ni T ni B" : CD3nég CD19nég

2 sous-populations

2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité : • CD56• CD16 = FcRIII

2 types de récepteurs (non réarrangés) activation :• 0 – 1 – quelques R inhibiteurs (nombre et type ≠ selon les clones)

• plusieurs R activateurs ( pour la plupart des cellules de la sous-population)~

2x10

9

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CD56

Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16

CD16 = FcRIII

IgG

CD56Héparane-sulfate…

Récepteurd'adhérence

+-

>90% des NK des organes lymphoïdesCD56+fort CD16nég/+faible

90% des NK circulantesCD56+faible CD16+

2 sous-populations

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S L

2D

KIR Killer Ig-like Receptors

0/1/2/3 … selon les clonesprincipalement clones CD56+faible

CD94-NKG2~ tous les clones CD56+fort

certains clones CD56+faible

Récepteurs pour le CMH classe IRécepteurs pour le CMH classe I

94 94 94 94 NKG2

NKG2NKG2NKG2

HLA-E

Hétérodimères Lectines C

+-

KIR2DL4 … HLA-G

KIR2DL …C1

KIR2 D1 … C2

23

LS

HLA-C(Asn/Lys80)

3D

HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A)

1er à être exprimé

ou

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Récepteurs de détresseRécepteurs de détresse

NCRNatural Cytotoxicity Receptors

Protéines de stressou Protéines tumorales

ou Hémagglutininesou autres Protéines virales

+-

NKp44

NKp30

NKp46

NKp80Lectine des ¢ myéloïdes

activées (AICL)

NKG2D Protéines de stress

apparentéesau CMH

Homodimères Lectines C

+-

~ tous les clonesclones

activés

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Cellules NK : Intégration des signauxCellules NK : Intégration des signaux

Motif ITAM Tyrosine-Kinases• Intrinsèque• ou Protéine adaptatrice associée

Motif ITIM Tyrosine-Phosphatases

… et signaux :• R associés à l'adhérence (ex. DNAM-1 intégrines, nectines)• R de Cytokines :

• IL-2 IL-15 prolifération, différenciation• IFN-/• IL-12 IL-18• IL-1

• R de Danger

R inhibiteursexpression propre au clone

KIR principalement sur clones CD56+faible CD16+

R activateursexpression sur la

plupart des clonesNKp46 sur tous

les clones

effet prédominant si interaction R - Ligand

effet prédominant si interaction R - Ligand

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Tolérance au "soi" Rejet du "non soi"

GR : pas/peu d'expression du CMHpas/peu de ligands des R activateurs

¢ saine : expression du CMH classe Ipas/peu de ligands des R activateurs

Virus, Cancer …

Allogreffe …

"soi manquant"

"soi altéré" ou "non soi

activant"

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CMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autresCMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autres

B C ADPA DQA DRADPB DQB DRB

DP DQ DR B C AAllèles ++ ++ +++ ++++ +++ ++++

C1/C2Bw4

KIR

3D

KIR

2DL

1/2

S 1

L 1

S 1

NK

p30

NK

p44

NK

p30

NK

p44

6

MIC

A/B

NK

G2D

Intestin¢ Dendritiques activées

Cancers

Intestin¢ Dendritiques activées

Cancers

CD

94-N

KG

2

Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C= reflet d'expression du CMH classe I

pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines

de stress ou d'agents infectieux

Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C= reflet d'expression du CMH classe I

pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines

de stress ou d'agents infectieux

E

E

G

G

KIR

2DL

4

LIR

1

PlacentaCancersPlacentaCancers

Bw6

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Ségrégation indépendante des gènes des récepteurs

LRC : Complexe des Récepteurs LeucocytairesLeukocyte Receptor Complex

Récepteurs LIR Récepteurs KIR NKp46ProtéinesAdaptatrices associées aux R activateurs

19

12

NKG2A/B/C/D/E

CD94NKp80

6

NKp30NKp44

HL

A

2 groupes d'haplotypes :• A : uniquement KIR inhibiteurs ( C1, C2 et Bw4)• B : KIR inhibiteurs et KIR activateur ( C2 ou Bw4)

… etvariation du nombre de gènes, plusieurs allèles/gène

AA

AB

BB

~30%

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au contact des ¢ Dendritiques et Lymphocytes T

IL-2IL-15

90%

CD56+fort CD16nég

CCR7+

NKNK

TT

IL-2 NCRs, CD16IL-2 NCRs, CD16

Développement des cellules NK

Pro-NK

IL-15

Développement Homéostasie Dissémination

90%

CD56+faible CD16+

Organes Foyer inflammatoire

Niche tumorale…

Organes Foyer inflammatoire

Niche tumorale…

CSH

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Activation si la ¢n'exprime pas lamolécule CMH

correspondante, même si d'autres molécules CMH

sont normalement exprimées

Activation si la ¢n'exprime pas lamolécule CMH

correspondante, même si d'autres molécules CMH

sont normalement exprimées

IL-15

Pro-NK

"Education" des cellules NK

CSH

CD94-NKG2 ± KIR(s)

Pro-NKanergiqueanergique

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Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurset 2 sous-populations à fonction partiellement ≠

Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurset 2 sous-populations à fonction partiellement ≠

CD56+faible CD16+

≠ clones portant des KIR ≠et beaucoup portant NKG2D

CD56+fort CD16nég

≠ clones KIRnég/(+)

mais CD94-NKG2A+

IL-2 IL-15IL-2 IL-15IL-12 IL-18 IL-12 IL-18

IFN-IFN-// IL-1IL-1

90% des NK circulantes>90% des NK des organes lymphoïdes, de l'utérus

CytokinesChimiokines

+++

expression ~ de R activateurs

Cytotoxicité +++

CytokinesChimiokines

Soi manquant,Soi altéré

ou Non Soi

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Cytotoxicité

NaturelleCytotoxicité directe

NKNK

NKNK

CD16 = FcRIII

Ac IgG

Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante

Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante

CD56+faible CD16+

contact(intégrines,DNAM-1…)

polarisationdégranulation

TNFPerforineGranzymes

Ligands mortifères

FasL TRAIL

apoptose

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Production de Cytokines

NKNK

CD56+fort CD16nég > CD56+faible CD16+

Chimiokines CCL3/4/5

IL-8

IFN-

TNF

GM-CSF

IL-10

… dépendante du contexte d'activation

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Débris cellulaires R de Danger capture d'Ag

NKNK

Recrutement des NK foyer inflammatoireChimiokines inflammatoiresIntégrines 1 et 2DNAM-1…

NKNK

CD56+fort

CD16+

CD56+faible

Cytotoxicité

CytokinesChimiokines

NCRs Perforine granzymes

IL-15IL-12 IL-18

IFN-

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NKNK

réplication virale infection (VIH)

Production de Cytokines ± Cytotoxicité

IFN- TNFCCL3/4/5

DDDD maturation (NKp30 NKG2D)

DC immatures (CMH non )

TNFGM-CSF

MMΦΦMMΦΦ

activation MΦ microbicidie

MΦ infectés (CMH non )

NeuNeuNeuNeu

IL-8

IFN- TNFCCL3/4/5

IL-12IL-15IFN-/

IL-12IL-15IFN-

IL-2IFN-

prolifération tumorale prolifération tumorale

IFN- TNF

T CD4T CD4

polarisationTh1/Tc1

recrutementLcT CCR5+

T CD8T CD8

IFN-

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Principales fonctions des cellules NK dans l'immunité

NKNK

NKCD56+CD16neg

HLA-CHLA-GHLA-E

trophoblaste

Interférons et

NKIFN- Immunité

adaptative

virus

jours

TumeursTumeurs

Cytokines inhibitricesLc T régulateurs induits

Cytotoxicité, IFN-, ChimiokinesProtectionProtection

allogreffes decellules soucheshématopoïétiques(≠ allotypes CMH)

allogreffes decellules soucheshématopoïétiques(≠ allotypes CMH)

RejetRejet

effet anti-leucémiqueeffet anti-leucémique

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R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité :Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface

NKNK

TT

BB

Cellules tissulaires

Cellules spécialisées

Cellules sentinellesCellules "relai"

Lymphocytes àRécepteur réarrangé

pour l'Ag

innéinnéinnéinné adaptatifadaptatifadaptatifadaptatif

Prépare - Oriente Renforce - Complète

IL-15IL-12IFN-

TNFGM-CSF

IFN-IL-2

Ac IgGIL-15IL-12

Relai

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R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité :Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface

innéinnéinnéinné adaptatifadaptatifadaptatifadaptatifCellules tissulaires

Cellules spécialisées

Cellules sentinellesCellules "relai"

DD

BB

Lymphocytes àRécepteur réarrangé

pour l'Ag

Prépare – OrientePrépare – Orientela réponse immunela réponse immune

Prépare – OrientePrépare – Orientela réponse immunela réponse immune

Renforce Renforce ComplèteComplète

Renforce Renforce ComplèteComplète

NKTNKTGlycolipides

Sphingolipides+ CD1d

TTPhospho-Ag

Protéinesde stress

Peptide+ CMH

TCD8T

CD8T

CD4T

CD4

ProtéinePolysaccharide

NKNK

"relai""relai""relai""relai"

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NKNK

TCD8T

CD8

TCD8T

CD8

ActivationDifférenciationpar l'Ag

CytotoxicitéPerforine Granzymes

TNF …

IFN- TNFChimiokine

s

CytotoxicitéPerforine Granzymes

TNF …

IFN- TNFChimiokine

s

TCR

TCR

KIRKIR

stressstress

NCRNCR

IL-2IL-15IL-12

IL-2IL-12

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