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C H I M I E O R G A N I Q U E
H É T É R O C Y C L I Q U E
C O R 7 0 6
PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER
Département de chimie Faculté des sciences
UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE
Automne 2015
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 Professeur Guillaume Bélanger
i
TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... I
LISTE DES TABLEAUX .................................................................................................................. VIII
LISTE DES FIGURES ....................................................................................................................... VIII
PLAN DE COURS ................................................................................................................................... 1 P.1 OBJECTIFS .................................................................................................................................... 1 P.2 PLAN DE COURS ............................................................................................................................ 1 P.3 ÉVALUATIONS ............................................................................................................................... 1 RÈGLEMENT FACULTAIRE RELATIF AU PLAGIAT ..................................................................................... 2
CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE ..................... 3 1.1 LES ORIGINES DU TERME «ALCALOÏDE». ......................................................................................... 3 1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALOÏDES. ...................................................................................... 5 1.3 EXTRACTION, SÉPARATION ET IDENTIFICATION. .............................................................................. 5 1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES. ........................................................................... 8
CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ......................... 11 2.1 RÈGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN. .................................................................. 11
2.1.1 Règles concernant la dénomination des hétérocycles: préfixes et suffixes. ................. 11 2.1.2 Monocycles à un hétéroatome comportant un maximum de doubles liaisons
conjuguées. .............................................................................................................. 12 2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome. ... 12 2.1.4 Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes. ........................................................ 13 2.1.5 Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique. ................................. 14 2.1.6 Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés. .................................................. 16 2.1.7 Hétérocycles identiques liés entre eux. ........................................................................ 17
2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE «A». .................................................... 17 2.3 NOMENCLATURE SPÉCIFIQUE SEMI-SYSTÉMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE. ......................................... 18
CHAPITRE 3 : MÉTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION D’HÉTÉROCYCLES AROMATIQUES ................................................................................................................ 19
3.1 GÉNÉRALITÉS SUR LES HÉTÉROCYCLES AROMATIQUES À CINQ ET SIX MEMBRES. ............................. 19 3.1.1 Hétérocycles à cinq membres ....................................................................................... 19 3.1.2 Hétérocycles à six membres ......................................................................................... 20 3.1.3 Méthodes générales de synthèse d’hétérocycles aromatiques ..................................... 22
3.2 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE FURANNES. .................................................... 25
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3.2.1 Synthèse de Paal-Knorr. ............................................................................................... 25 3.2.2 Synthèse de Feist-Benary. ............................................................................................ 25 3.2.3 Transformation d’oxazoles. .......................................................................................... 25 3.2.4 Réactions de sels de sulfoniums alléniques avec des énolates de composés 1,3-
dicarbonylés. ........................................................................................................... 25 3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furannes. ............................................................. 25 3.2.6 Autres méthodes de synthèse de furannes. ................................................................... 25
3.2.6.1 Cyclisations radicalaires ................................................................................. 25 3.2.6.2 Isomérisation d’alcynyl-oxiranes..................................................................... 25 3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allénylsilane et un ion acylium. ....................... 26 3.2.6.4 Couplage d’iodoaryle avec un allyléther catalysé au palladium. ................... 26
3.3 LES SIX MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRROLES. ........................................................ 26 3.3.1 Synthèse de Paal-Knorr. ............................................................................................... 26 3.3.2 Synthèse de Knorr. ....................................................................................................... 26 3.3.3 Condensation d’-aminocétones avec des composés 1,3-dicarbonylés. ..................... 26 3.3.4 Formation de pyrroles par cycloaddition 1,3-dipolaire. ............................................. 26 3.3.5 Synthèse de Hantzsch. .................................................................................................. 26 3.3.6 Réaction de N,N-diméthylhydrazones avec des éthers d’énol. ..................................... 27
3.4 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’OXAZOLES. ...................................................... 27 3.4.1 Synthèse de Robinson-Gabriel. .................................................................................... 27 3.4.2 Condensation d’-hydroxycétones avec des cyanamides. ........................................... 27 3.4.3 Réaction de -cétoisonitriles avec des chlorures d’acyle. ........................................... 27 3.4.4 Réaction d’-diazocétones avec des nitriles. ............................................................... 27 3.4.5 Oxidation d’oxazolines. ................................................................................................ 27
3.5 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOXAZOLES. ................................................... 27 3.5.1 Condensation de dérivés d’acides carboxyliques avec des oximes. ............................. 27 3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composés insaturés. ............. 28 3.5.3 Oximation de composés 1,3-dicarbonylés. ................................................................... 28 3.5.4 Cyclisation de -azidovinylcétones. ............................................................................. 28 3.5.5 Cyclisation de cétoximes ,-insaturés avec des complexes de palladium. ................ 28
3.6 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRAZOLES. .............................................. 28 3.6.1 Condensation d’hydrazines avec des composés 1,3-difonctionnalisés. ....................... 28 3.6.2 Réaction de 1-bromohydrazones avec des composés 1,3-dicarbonylés. ...................... 28 3.6.3 Extrusion de monoxyde de soufre de S-oxydes de 1,2,6-thiadiazines. ......................... 28 3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des composé diazo et des composés insaturés. ................. 28
3.7 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’IMIDAZOLES. ................................................... 29 3.7.1 Réaction de réactifs d’(aminométhyl)aza-Wittig avec des composés 1,2-dicarbonylés.
................................................................................................................................. 29 3.7.2 Réarrangement d’hétéro-Cope. .................................................................................... 29 3.7.3 Réaction d’-aminocétones avec le formamide. .......................................................... 29 3.7.4 Condensation de composés 1,2,3-tricarbonylés et d’aldéhydes avec l’ammoniac. ..... 29
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3.7.5 Réaction d’aldéhydes et d’amines avec le réactif TOSMIC. ........................................ 29 3.8 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE THIAZOLES. ................................................... 29
3.8.1 Synthèse de Hantzsch. .................................................................................................. 29 3.8.2 Synthèse de Gabriel. ..................................................................................................... 29 3.8.3 Synthèse de Cook-Heilbron. ......................................................................................... 30 3.8.4 Réaction d’isonitriles avec des thioesters. ................................................................... 30 3.8.5 Synthèse de Dubs .......................................................................................................... 30
3.9 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOTHIAZOLES. ................................................ 30 3.9.1 Cyclisation de -thioacroléines avec l’ammoniac. ...................................................... 30 3.9.2 Cyclisation oxydative d’iminothioamides. ................................................................... 30 3.9.3 Réaction de di(sodiomercapto)méthylènemalonitrile avec le chlore moléculaire. ...... 30 3.9.4 Transformation d’isoxazoles. ....................................................................................... 30 3.9.5 Transformation de furanes. .......................................................................................... 30
3.10 LES SIX MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’INDOLES. ......................................................... 31 3.10.1 Synthèse de Leimgruber-Batcho et synthèse de Reissert ............................................ 31 3.10.2 Synthèse de Fischer .................................................................................................... 31 3.10.3 Synthèse de Gassman ................................................................................................. 31 3.10.4 Cyclisation de pyrroles. .............................................................................................. 31 3.10.5 Cyclisation de 2-isocyanostyrènes. ............................................................................ 31 3.10.6 N-Hétérocyclisation réductive de nitroaryles. ........................................................... 31 3.10.7 Autres méthodes de formation d’indoles. ................................................................... 32
3.10.7.1 Synthèse de Nenitzescu .................................................................................. 32 3.10.7.2 Synthèse de Bischler ...................................................................................... 32 3.10.7.3 Synthèse de Madelung .................................................................................... 32
3.11 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRIDINES. .................................................. 32 3.11.1 Synthèse de Guareschi ................................................................................................ 32 3.11.2 Synthèse de Hantzsch. ................................................................................................ 32 3.11.3 Condensation de -cétoénones avec l’ammoniac. ..................................................... 32 3.11.4 Réaction de Diels-Alder avec les triazines. ................................................................ 33 3.11.5 Transformation de 2-aminométhylfuranes. ................................................................ 33
3.12 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE QUINOLÉINES. ......................................... 33 3.12.1 Réaction de Vislmeier en série sur des N-phénylacétamides. .................................... 33 3.12.2 Cyclisation de dérivés d’oximes. ................................................................................ 33 3.12.3 Réaction de 2-acétaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques catalysées au
palladium. ................................................................................................................ 33 3.12.4 Annulation de carbènes de Fischer. ........................................................................... 33
3.13 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOQUINOLÉINES. ..................................... 33 3.13.1 Réaction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams) ........................ 33 3.13.2 Réaction de Pictet-Spengler ....................................................................................... 34 3.13.3 Condensation de Dieckman ........................................................................................ 34 3.13.4 Réaction de Pomeranz-Fritsch ................................................................................... 34
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CHAPITRE 4 : CLASSIFICATION DES ALCALOÏDES ................................................................ 35 4.1 ALCALOÏDES AVEC AZOTE(S) EXOCYCLIQUE(S) ET AMINE(S) ALIPHATIQUE(S). ................................ 35
4.1.1 Alcaloïdes de l’Erythrophleum. .................................................................................... 35 4.1.2 Dérivés de phénylalkylamine. ....................................................................................... 36 4.1.3 Dérivés de benzylamine ................................................................................................ 36 4.1.4 Colchicines ................................................................................................................... 37 4.1.5 Cathédulines et alcaloïdes du khat ............................................................................... 37 4.1.6 Muscarines ................................................................................................................... 38
4.2 ALCALOÏDES DE LA PUTRESCINE, DE LA SPERMIDINE ET DE LA SPERMINE. ...................................... 38 4.3 ALCALOÏDES PEPTIDIQUES. .......................................................................................................... 39 4.4 ALCALOÏDES TERPÉNIQUES ET STÉROÏDAUX. ................................................................................. 40
4.4.1 Alcaloïdes diterpéniques. ............................................................................................. 40 4.4.2 Alcaloïdes de la Daphniphyllum. ................................................................................. 41 4.4.3 Alcaloïdes du Taxus. ..................................................................................................... 41 4.4.4 Alcaloïdes stéroïdaux. .................................................................................................. 42
4.5 ALCALOÏDES HÉTÉROCYCLIQUES OU ALCALOÏDES VRAIS. ............................................................... 42 4.5.1 Alcaloïdes dérivés de la pyrrolidine. ............................................................................ 43 4.5.2 Alcaloïdes dérivés de la pipéridine. ............................................................................. 43 4.5.3 Alcaloïdes dérivés du tropane. ..................................................................................... 43 4.5.4 Alcaloïdes dérivés de l’indole. ..................................................................................... 44
4.5.4.1 Biogénèse des alcaloïdes dérivés de l’indole. .................................................. 44 4.5.5 Alcaloïdes dérivés de l’histamine, de l’imidazole et de la guanidine. ......................... 48 4.5.6 Alcaloïdes dérivés de la quinoléine. ............................................................................. 48 4.5.7 Alcaloïdes dérivés de l’isoquinoléine. .......................................................................... 49 4.5.8 Alcaloïdes dérivés de la quinazoline. ........................................................................... 50 4.5.9 Alcaloïdes dérivés de la benzoxazine et du benzoxazole. ............................................. 50 4.5.10 Alcaloïdes dérivés de la pyrrolizidine. ....................................................................... 50 4.5.11 Alcaloïdes dérivés de l’indolizidine. .......................................................................... 51 4.5.12 Alcaloïdes dérivés de la quinolizidine. ....................................................................... 51 4.5.13 Alcaloïdes dérivés de la pyrazine. .............................................................................. 51 4.5.14 Alcaloïdes dérivés de la purine. ................................................................................. 52 4.5.15 Alcaloïdes dérivés de la ptéridine. ............................................................................. 52
CHAPITRE 5 : IONS IMINIUM EN CHIMIE HÉTÉROCYCLIQUE ........................................... 53 5.1 MÉTHODE DE GÉNÉRATION D’IONS IMINIUM ................................................................................. 53 5.2 PIÉGEAGE INTRAMOLÉCULAIRE D’ION IMINIUM (RÉACTION DE MANNICH) ..................................... 53 5.3 MÉTHODES DE GÉNÉRATION D’IONS N-ACYLIMINIUM ................................................................... 53 5.4 PIÉGEAGE NUCLÉOPHILE D’ION N-ACYLIMINIUM (RÉACTION DE MANNICH) .................................. 53 5.5 RÉARRANGEMENT DE PUMMERER ................................................................................................ 54 5.6 PICTET-SPENGLER ET BISCHLER-NAPIERALSKI ............................................................................. 54 5.7 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES ..................................................................... 54
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5.7.1 Vincamine ..................................................................................................................... 54 5.7.2 Déshydrotubifoline ....................................................................................................... 54 5.7.3 Gelsimine ...................................................................................................................... 56 5.7.4 Allopumiliotoxine ......................................................................................................... 58 5.7.5 Sarain ........................................................................................................................... 59 5.7.6 Héliotridine .................................................................................................................. 60 5.7.7 Borrérine ...................................................................................................................... 60 5.7.8 Kopsanone .................................................................................................................... 61 5.7.9 cis-15,16-Diméthoxyérythrinane .................................................................................. 62 5.7.10 Hirsutine ..................................................................................................................... 62
5.8 CHIMIE ASYMÉTRIQUE DES IONS IMINIUMS ................................................................................... 63
CHAPITRE 6 : CYCLOAMINATIONS ET CYCLOAMIDATIONS ............................................. 64 6.1 HÉTÉROCYCLISATION PAR MITSUNOBU ........................................................................................ 64 6.2 AUTRES HÉTÉROCYCLISATIONS AVEC AZOTE NUCLÉOPHILE ........................................................... 64 6.3 HÉTÉROCYCLISATION PAR AMINATION RÉDUCTRICE ...................................................................... 64 6.4 HÉTÉROCYCLISATION PAR HYDROAMINATION ................................................................................ 64 6.5 HÉTÉROCYCLISATION PAR HALOGÉNOAMINATION/AMIDATION ....................................................... 64 6.6 HÉTÉROCYCLISATION PAR THIO ET SÉLÉNOAMINATION/AMIDATION ................................................ 64 6.7 CYCLOAMINATION/CYCLOAMIDATION INDUITE PAR DES MÉTAUX ................................................... 65 6.8 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES ..................................................................... 65
6.8.1 Slaframine .................................................................................................................... 65 6.8.2 Tubifolidine .................................................................................................................. 65 6.8.3 Pinidine ........................................................................................................................ 66 6.8.4 Morphine ...................................................................................................................... 67 6.8.5 Lupinine ........................................................................................................................ 68 6.8.6 Madangamine A ........................................................................................................... 68 6.8.7 -Lycorane .................................................................................................................... 69 6.8.8 Bukittingine .................................................................................................................. 69
CHAPITRE 7 : HÉTÉROCYCLISATIONS RADICALAIRES IMPLIQUANT L’AZOTE ......... 70 7.1 HÉTÉROCYCLISATION PAR UN ADICAL SUR L’AZOTE ....................................................................... 70 7.2 RADICAL EN DE L’AZOTE .......................................................................................................... 70 7.3 RÉARRANGEMENTS VIA DIRADICAUX ............................................................................................. 70 7.4 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES ..................................................................... 70
7.4.1 -Lycorane .................................................................................................................... 70 7.4.2 Dihydroisocodéine ........................................................................................................ 71 7.4.3 Camptothécine .............................................................................................................. 72 7.4.4 Swainsonine .................................................................................................................. 72 7.4.5 Approche pour le squelette de la Gelsimine ................................................................. 73 7.4.6 Pumiliotoxine C ............................................................................................................ 74
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7.4.7 Alloyohimbane .............................................................................................................. 75
CHAPITRE 8 : CYCLOADDITIONS AVEC L’AZOTE .................................................................. 76 8.1 CYCLOADDITIONS [2+2] – LA RÉACTION DE STAUDINGER ............................................................ 76 8.2 CYCLOADDITIONS [3+2] ............................................................................................................. 76
8.2.1 Nitrone .......................................................................................................................... 76 8.2.1.1 Préparation ...................................................................................................... 76 8.2.1.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 77
8.2.2 Nitronate ....................................................................................................................... 77 8.2.2.1 Préparation ...................................................................................................... 77 8.2.2.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 77
8.2.3 Ylure d’azométhine ....................................................................................................... 78 8.2.3.1 Préparation ...................................................................................................... 78 8.2.3.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 78
8.2.4 Oxyde de nitrile ............................................................................................................ 79 8.2.4.1 Préparation ...................................................................................................... 79 8.2.4.2 Exemples de cycloaddition et d’utilisation ...................................................... 80
8.2.5 Ylure de nitrile .............................................................................................................. 81 8.2.6 Hétérocycles mésoioniques .......................................................................................... 83
8.2.6.1 Types d’hétérocycles mésoioniques ................................................................. 83 8.3 CYCLOADDITIONS [4+2] ............................................................................................................. 84
8.3.1 Avec un hétérodiénophile azoté .................................................................................... 84 8.3.2 Avec un hétérodiène azoté ............................................................................................ 84
8.4 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES ..................................................................... 86 8.4.1 Castanospermine .......................................................................................................... 86 8.4.2 Paniculide-A ................................................................................................................. 87 8.4.3 Acide lysergique ........................................................................................................... 87 8.4.4 Daphnilactone A ........................................................................................................... 88 8.4.5 -Lycorane .................................................................................................................... 88 8.4.6 Lentiginosine ................................................................................................................ 89 8.4.7 Lycopodine ................................................................................................................... 89
8.5 HÉTÉROCYCLISATIONS ASYMÉTRIQUES ......................................................................................... 91 8.5.1 Aziridination asymétrique d’alcènes ............................................................................ 91 8.5.2 Cycloadditions dipolaires-1,3 asymétriques ................................................................ 91
8.5.2.1 Nitrones portant un auxiliaire chiral ............................................................... 91 8.5.2.2 Cycloadditions de nitrone catalysées par un acide de Lewis chiral ................ 92 8.5.2.3 Cycloadditions d’ylure d’azométhine avec dipolarophile chiral ..................... 93 8.5.2.4 Cycloadditions avec ylure d’azométhine chiral ............................................... 95 8.5.2.3 Cycloadditions d’oxyde de nitrile avec alcène portant un auxiliaire chiral ... 96 8.5.2.4 Cycloadditions d’isomünchnones chirales ...................................................... 97
8.5.3 Cycloadditions [4+2] asymétriques ............................................................................. 98
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8.5.3.1 Réaction ène avec énophile portant un auxiliaire chiral ................................. 98 8.5.3.2 Diels-Alder avec hétérodiénophile chiral ........................................................ 98 8.5.3.3 Diels-Alder avec diène portant un auxiliaire chiral ...................................... 100 8.5.3.4 Réaction d’hétéro-Diels-Alder catalysée avec un catalyseur chiral ............. 100
CHAPITRE 9 : RÉARRANGEMENTS (NON RADICALAIRES) IMPLIQUANT L’AZOTE .. 102 9.1 RÉARRANGEMENT DE BECKMANN ............................................................................................... 102 9.2 RÉARRANGEMENT DE SCHMIDT .................................................................................................. 102
9.2.1 Réarrangement de Schmidt usuel ............................................................................... 102 9.2.2 Réarrangement de Schmidt intramoléculaire ............................................................. 103 9.2.3 Réarrangement de Schmidt avec le bore .................................................................... 103
9.3 RÉACTION DE STIEGLITZ ............................................................................................................ 103
CHAPITRE 10 : DIVERS ................................................................................................................... 105 10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCÉNYLHYDROXYLAMINE ........................................................................ 105 10.2 RÉACTION DE UGI ................................................................................................................... 106
10.2.1 Application à la synthèse de pyrroles. ...................................................................... 106 10.2.2 Application à la synthèse d’aziridines ...................................................................... 106 10.2.3 Application à la synthèse de pipérazines ................................................................. 107 10.2.4 Application à la synthèse d’hydantoïnes .................................................................. 107 10.2.5 Application à la synthèse d’imidazoles .................................................................... 107
10.3 RÉACTION DE PASSERINI .......................................................................................................... 108 10.3.1 Application à la synthèse de furannes ...................................................................... 108 10.3.2 Application à la synthèse d’oxazoles ........................................................................ 108
10.4 AZA-ANNULATION .................................................................................................................... 109 10.4.1 Synthèse de la lupinine par aza-annulation ............................................................. 109 10.4.2 Aza-annulation, version asymétrique ....................................................................... 109
RÉFÉRENCES ET NOTES ................................................................................................................ 110
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LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1.1. Historique de quelques alcaloïdes bien connus .................................................................. 10 Tableau 2.1. Préfixes correspondant à certains hétéroatomes, par ordre décroissant de préséance........ 11 Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degré de saturation. ....................................................... 12 Tableau 2.3. Préfixes correspondant à certains hétérocycles. ................................................................. 16 Tableau 3.1. Bis-nucléophiles et bis-électrophiles. ................................................................................. 23 Tableau 3.2. Types de cyclisations. ........................................................................................................ 24 Tableau 3.3. Facilité de cyclisation d’après les règles de Baldwin. ........................................................ 24 Tableau 4.1. Types de structures des alcaloïdes dérivés de l’indole. ...................................................... 46
LISTE DES FIGURES
Figure 1.1. Alcaloïdes de diverses provenances. ....................................................................................... 5 Figure 1.2. Exemples d’alcaloïdes de faible masse moléculaire. .............................................................. 5 Figure 2.1. Hétéroatomes à dénomination triviale. ................................................................................. 12 Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul
hétéroatome. ............................................................................................................................... 13 Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs hétéroatomes. ............................................ 13 Figure 2.4. Exemples de monocycles où il faut spécifier la position d’un hydrogène. ........................... 14 Figure 2.5. Hétérocycles bicycliques à dénomination triviale. ............................................................... 14 Figure 2.6. Composé avec cycle benzénique et hétérocycle à dénomination triviale. ............................ 15 Figure 2.7. Hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale. ........................................................ 15 Figure 2.8. Numérotation des hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale. ............................ 16 Figure 2.9. Exemples d’hétérocycles liés entre eux. ............................................................................... 17 Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement. .................................................................... 17 Figure 3.1. Aspect général des hétérocycles aromatiques. ...................................................................... 19 Figure 3.2. Densités électroniques calculées et sites nucléophiles d’hétérocycles riches en électrons. . 19 Figure 3.3. Acidités des ions pyridinium et pyrazinium. ........................................................................ 22 Figure 3.4. Méthodes classiques de préparation d’hétérocycles aromatiques. ........................................ 23 Figure 4.1. Exemple d’alcaloïde de l’Erythrophleum. ............................................................................ 36 Figure 4.2. Exemples d’alcaloïdes dérivés de phénylalkylamine. .......................................................... 36 Figure 4.3. Exemple d’alcaloïde dérivé de benzylamine. ....................................................................... 36 Figure 4.4. Exemples de cathédulines et alcaloïdes du khat. .................................................................. 38 Figure 4.5. Exemples de muscarines. ...................................................................................................... 38 Figure 4.6. Exemples d’alcaloïdes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine. ....................... 39 Figure 4.7. Exemples d’alcaloïdes peptidiques. ...................................................................................... 39
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 Professeur Guillaume Bélanger
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Figure 4.8. Exemples d’alcaloïdes diterpéniques. ................................................................................... 40 Figure 4.9. Exemples d’alcaloïdes diterpéniques. ................................................................................... 41 Figure 4.10. Exemple d’alcaloïde de la Daphniphyllum. ........................................................................ 41 Figure 4.11. Exemple d’alcaloïde du Taxus. ........................................................................................... 42 Figure 4.12. Exemples d’alcaloïdes stéroïdaux ou diterpéniques. .......................................................... 42 Figure 4.13. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la pyrrolidine. ............................................................... 43 Figure 4.14. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la pipéridine. ................................................................. 43 Figure 4.15. Exemples d’alcaloïdes dérivés du tropane. ......................................................................... 43 Figure 4.16. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’indole. ......................................................................... 44 Figure 4.17. Interrelation biogénétique des huit principaux types de squelettes d’alcaloïdes dérivés de
l’indole. ...................................................................................................................................... 47 Figure 4.18. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’histamine, de l’imidazole et de la guanidine. ............. 48 Figure 4.19. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinoléine. ................................................................ 48 Figure 4.20. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’isoquinoléine. ............................................................. 49 Figure 4.21. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinazoline. ............................................................... 50 Figure 4.22. Exemple d’alcaloïde dérivé de la benzoxazine. .................................................................. 50 Figure 4.23. Exemple d’alcaloïde dérivé de la pyrrolizidine. ................................................................. 50 Figure 4.24. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’indolizidine. ................................................................ 51 Figure 4.25. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinolizidine. ............................................................ 51 Figure 4.26. Exemple d’alcaloïde dérivé de la pyrazine. ........................................................................ 51 Figure 4.27. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la purine. ....................................................................... 52 Figure 4.28. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la ptéridine. ................................................................... 52
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 PLAN DE COURS
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PLAN DE COURS
P.1 OBJECTIFS
Se familiariser avec la nomenclature des composés hétérocycliques, l’histoire brève de leur découverte, l’élucidation de leur structure et leurs synthèses. Explorer les méthodes classiques de fabrication d’hétérocycles azotés courants. Apprendre la classification des alcaloïdes. Approfondir quelques synthèses classiques d’alcaloïdes, leurs transformations clés et les avantages d’utilisation de l’azote.
P.2 PLAN DE COURS
Le cours sera donné en formule mixte de lectures dirigées, d’exposés par les étudiants et de cours magistraux. Ces derniers sont détaillés comme suit: Introduction et histoire de la chimie organique hétérocyclique (semaine 1) Présentation du plan de cours. Revue des principales dates et anecdotes dans la découverte de différents composés hétérocycliques, leur élucidation de structure et leurs synthèses. Attribution des sujets d’exposés pour les semaines 6 à 8. Nomenclature des composés hétérocycliques (semaine 2) Composés oxygénés, azotés, sulfurés, de trois à dix membres, saturés ou insaturés, mono et bicycliques. Classification des alcaloïdes (semaine 2 et/ou 3) Présentation des grandes classes d’alcaloïdes, sources naturelles, quelques biosynthèses et quelques propriétés biologiques. Des exemples de composés naturels pour chaque classe seront donnés. Synthèse et réactivité d’hétérocycles aromatiques courants (exposés aux semaines 6 à 8) Sous forme d’exposés à titre pédagogique par et pour les étudiants, de plusieurs hétérocycles tels imidazole, oxazole, thiazole, pyridine, indole, pyrazine, pipérazine, etc. Chimie des hétérocycles non aromatiques et synthèses classiques d’alcaloïdes (semaines restantes) Plusieurs transformations utilisées en synthèses d’hétérocycles non-aromatiques seront approfondies, mettant en lumière l’utilisation de l’azote dans la transformation clé, ainsi que des applications en synthèse totale d’alcaloïdes.
P.3 ÉVALUATIONS
30% Présentation sur un hétérocycle azoté (30-40 minutes). N.B.: Quelques jours avant de présenter, l’étudiant doit envoyer au professeur le fichier qu’il utilisera pour présenter. Le professeur distribuera des copies papier de ce fichier aux autres étudiants pour annotation durant la présentation. La matière vue au cours de ces présentations est aussi matière à examen. 70% Examen final: examen écrit puis rencontres individuelles pour discussion de l’examen.
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RÈGLEMENT FACULTAIRE RELATIF AU PLAGIAT
Plagiat : Un document dont le texte et la structure se rapporte à des textes intégraux tirés d’un livre, d’une publication scientifique ou même d’un site Internet, doit être référencé adéquatement. Lors de la correction de tout travail individuel ou de groupe une attention spéciale sera portée au plagiat, défini dans le Règlement des études comme « le fait, dans une activité pédagogique évaluée, de faire passer indûment pour siens des passages ou des idées tirés de l’œuvre d’autrui. ». Le cas échéant, le plagiat est un délit qui contrevient à l’article 8.1.2 du Règlement des études : « tout acte ou manœuvre visant à tromper quant au rendement scolaire ou quant à la réussite d’une exigence relative à une activité pédagogique. » À titre de sanction disciplinaire, les mesures suivantes peuvent être imposées : a) l’obligation de reprendre un travail, un examen ou une activité pédagogique et b) l’attribution de la note E ou de la note 0 pour un travail, un examen ou une activité évaluée. Tout travail suspecté de plagiat sera référé au Secrétaire de la Faculté des sciences.
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CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE
HÉTÉROCYCLIQUE
1.1 LES ORIGINES DU TERME «ALCALOÏDE».1a
Le terme alcaloïde provient de la combinaison de «alkali» et de «» (en grec : type, similarité) ou «» (voir, apparaître), d’où la signification substance avec un caractère alcalin. La racine «alkali» provient, quant à elle, de l’arabe «al-qâly», signifiant «cendre de plante» ou «soude», synonyme de l’anglais «potash». Jusqu’au milieu du 18ième siècle en Europe, les alcalins étaient obtenus par trempage de bois brûlé dans l’eau, suivi de l’évaporation de l’eau pour laisser le résidu de cendres (ash) au fond du pot, d’où «potash», ou potasse en français. À cause d’une utilisation répandue des alcalis en fabrication du verre et dans l’industrie du textile (coloration et blanchiment), près d’une quarantaine de plantes méditerranéennes ont été cultivées pour leur apport en potasse. Après la découverte que la potasse était riche en K2CO3 et en KOH, ces deux derniers composés ont aussi longtemps été appelés potasse (signifiant carbonate de calcium impur ou hydroxyde de potassium respectivement). Le terme alcaloïde a été proposé pour la première fois en 1819 par W. Meissner, durant ses investigations sur le Veratrum (plante vivace vénéneuse, des liliacées) :
«To me it seems wholly appropriate to refer to those plant substances currently known not by the name alkalis, but alkaloids, since in some of their properties they differ from alkalis considerably, and would thus find their place before the plant acids in the field of plant chemistry.»
Cette définition du terme alcaloïde est ainsi très simple : les alcaloïdes sont des substances dérivées de plantes et qui réagissent comme les alcalis. Il a toutefois fallu attendre 1882 avant que ce terme ne s’installe pour de bon dans la littérature, dans un article de revue sur les alcaloïdes écrit par O. Jacobsen : A. Ladenburg’s Handwöterbuch der Chemie.
«The bodies referred to as alkaloids are nitrogen-containing organic bases. The group, however, is in many respects not sharply defined. Following the earlier practice of commonly terming all carbon-containing bases as alkaloids, and then distinguishing between ‘natural alkaloids’ such as quinine and morphine and ‘artificial alkaloids’, such as ethylamine and aniline, the term became further restricted, largely to those bodies found in the plant kingdom to which the name ‘alkaloid’ has now been reserved. For animal bases, such as choline and creatine, it is no longer customary or restricted here to such bodies of which, as in the case of poisonous bases produced by decaying animal matter, little more than a general similarity with the plant alkaloids is known.»
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En 1896, I. Guareschi donne une définition plus large dans son Einführung in das Studium der Alkaloide :
«The term ‘alkaloid’ is applicable to all basic, organic compounds – whether obtained either from animal or plant materials, or prepared artificially; that is, the expression ‘alkaloid’ is synonymous with ‘organic base’ of ‘organic alkali’.»
Une définition plus près de celle que nous connaissons aujourd’hui apparaît dans le livre Die Alkaloide de E. Winterstein et G. Trier en 1910. Cette définition a été reprise plus succinctement par A. Stoll 43 ans plus tard :
«Nitrogen-containing bases of vegetable origin were grouped together under the label ‘alkaloids’.»
En 1959, le chimiste Suisse P. Karrer, dans Lehrbuch der Organischen Chemie, a défini le terme alcaloïde dans des termes très semblables :
«Today, by ‘alkaloids’ we mean nitrogen-containing, basic compounds found in plants in general.»
En 1983, dans sa série de volumes intitulée Alkaloids, S.W. Pelletier fournit la «définition moderne» :
«An alkaloid is a cyclic organic compound containing nitrogen in a negative oxidation state which is of limited distribution among living organisms.»
Finalement, en tenant compte du fait que le terme alcaloïde ne doit pas inclure les acides aminés, les peptides, les acides nucléiques ou encore les bases aminées synthétiques telle l’aniline, Manfred Hesse, dans son livre Alkaloids, Nature’s Curse of Blessing? (2002), y va d’une définition générale :
«Alkaloids are nitrogen-containing organic substances of natural origin with a greater or lesser degree of basic character.»
C’est cette dernière définition que nous retiendrons. Le suffixe ‘ine’ sera fréquemment rencontré dans les noms d’alcaloïdes. Comme les premiers alcaloïdes à être isolés au début du XIXe siècle étaient de structures inconnues (aucune technique de caractérisation maintenant courante n’était connue à l’époque), des noms triviaux ont été utilisés, dérivant :
- tantôt du nom de la plante dont ils ont été isolés (strychnine, de Strychnos), - tantôt du découvreur de la plante ou de l’alcaloïde (spegazzinine, de Aspidosperma chakensis
découverte par Spegazzini), - tantôt de noms de femmes (du nom féminin Salhiha, l’alcaloïde macrosalhine, isolé de
l’Alstonia macrophylla), - ou encore des lieux de découverte des plantes (tasmanine, isolée de l’Aristotelia penducularis,
trouvée en Tasmanie, ou encore de sa capitale Hobart, la hobartine). Avec cette nomenclature peu uniforme, le nom renseigne très rarement sur la structure du composé. Aussi, quand le nom systématique IUPAC est applicable, il doit être utilisé.
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1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALOÏDES.
Les alcaloïdes, entant dans la définition de Hesse (vide supra), sont retrouvés dans plusieurs organismes vivants. Bien que la majorité proviennent des plantes (8,7 % des phanérogames2, dicotylédones3), on peut retrouver les alcaloïdes aussi dans :
- des champignons (e.g. ergine, de l’ergot du seigle); - des mousses (e.g. lycopodine, de Lycopodium complanatum); - des bactéries (e.g. pyocyanine, de Pseudomonas aeruginosa); - et des animaux supérieurs (e.g. adrénaline, castoramine du musc).
NMe
NH
O
NH2
N ON N
O
OHHO
HN
OH
N
O
ergine lycopodine pyocyanine adrénaline castoramine
OH
Figure 1.1. Alcaloïdes de diverses provenances.
1.3 EXTRACTION, SÉPARATION ET IDENTIFICATION.4a,5
Le plus souvent, l’extraction consiste à traiter par l’éthanol la poudre végétale obtenue après séchage et broyage de la plante. Après filtration de l’alcoolat, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par l’acide chlorhydrique afin de former les chlorhydrates des alcaloïdes présents, solubles dans l’eau. Après une nouvelle filtration qui élimine les résidus solides, le filtrat est rendu basique par addition de carbonate de sodium ou de calcium, ce qui conduit aux bases alcaloïdiques libres, le plus souvent insolubles dans l’eau. Elles sont filtrées. Celles qui restent en solution sont extraites par un solvant organique adéquat, lequel est ensuite évaporé. Le mélange d’alcaloïdes ainsi obtenu est chromatographié, ce qui permet d’isoler chaque alcaloïde pur du mélange. Certains composés de faible masse moléculaire comme la coniine ou la nicotine (figure 1.1), solubles dans l’eau, peuvent être extraits de leur solution aqueuse par entraînement à la vapeur. Les racémates sont résolus par les méthodes classiques faisant intervenir des acides chiraux.
(+)-coniine nicotine
N
NNH
Figure 1.2. Exemples d’alcaloïdes de faible masse moléculaire.
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Comme les techniques de caractérisation actuelle n’étaient pas connues à l’époque, la détermination de la structure des alcaloïdes (et autres composés naturels isolés) consistait surtout à dégrader la molécule d’intérêt. La détermination de groupements alkyles sur l’azote peut être effectuée par chauffage du sel d’hydroiodure de l’alcaloïde à 200 – 300 °C et par mesure de la quantité d’iodialcane produit. Ainsi, un alcaloïde portant un groupement N-méthyle (e.g. nicotine) produira de l’iodométhane alors qu’un alcaloïde portant un groupement N-éthyle (e.g. aconitine) libèrera l’iodoéthane. Dans la plupart des alcaloïdes, l’azote fait cependant partie d’un hétérocycle et est généralement secondaire ou tertiaire, ce qui complique l’analyse. Dans ces cas, la méthode la plus sûre pour déterminer l’environnement de l’azote dans la molécule consistait en une méthylation exhaustive, aussi connue comme la dégradation de Hofmann. Cette méthode est basée sur la propriété des hydroxydes d’ammoniums quaternaires qui, lorsque chauffés, se décomposent avec perte d’eau et clivage d’un lien carbone – azote pour donner une oléfine. Ainsi, avec une amine secondaire ou tertiaire faisant partie d’un hétérocycle, deux ou trois cycles de méthylation – dégradation seront nécessaires pour libérer la triméthylamine et ouvrir le squelette. Il est important de noter que la dégradation de Hofmann fonctionne seulement pour les hétérocycles azotés saturés (ne fonctionne pas avec les pyridines, quinoléines, pyrroles, etc.). Dans certains cas pour lesquels la procédure de Hofmann ne conduit pas à l’ouverture du cycle, il existe aussi la modification de Emde, consistant à traiter l’halogénure d’ammonium quaternaire avec un amalgame de sodium en milieu aqueux ou alcoolique (schéma 1.1).
NOH
200 - 300 oC
dégradationde Hofmann
NMeOH +
N
Na - Hg
modificationde Emde
Schéma 1.1 Un reflux en présence de zinc métallique peut aussi être utilisé, générant habituellement des aromatiques stables par déshydrogénation. Ainsi, la morphine mène au phénanthrène, et la cinchonine donne la quinoléine et la picoline (schéma 1.2).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 1
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O
HO
HO
N
morphine
Zn0,
N
N
HO
cinchonine
Zn0,
phénanthrène
quinoléinepicoline
N N+
Schéma 1.2 Une autre méthode utilisée est la déshydrogénation de l’alcaloïde par catalyse au soufre, sélénium ou palladium. Durant la déshydrogénation, les groupements périphériques tels les hydroxyles sont éliminés. Les produits de déshydrogénation peuvent être isolés et identifiés facilement, fournissant ainsi des indices utiles pour l’élucidation de la structure de l’alcaloïde. Les exemples de déshydrogénation de l’atisine et le l’isorubijervine sont particulièrement intéressants (schéma 1.3).
atisine
Se0
340oC
N OH
O
N+
isorubijervine
Se0
340oC
N
HO
HO
N+
Schéma 1.3
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1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES.4b
1776 : découverte de l’acide urique par Scheel
1833 : extraction du pyrrole et de la quinoléine du goudron de houille
1851 : Anderson découvre la pyridine
1863–1864 : Baeyer synthétise les uréides (purines) par action de diacides sur l’urée
1869–1870 : structures de la pyridine et de la quinoléine par Koerner et Dewar
1877 : Ramsey réalise la synthèse de la pyridine à partir d’acétylène et d’acide cyanhydrique
1879 : Koenigs synthétise la quinoléine à partir d’allylaniline (10 ans après élucidation le sa structure, 46 ans après son extraction)
1880 : synthèse de la quinoléine par Skraup
1880 : synthèse de l’indigo par Baeyer
1881 : synthèse de la quinoléine par Doebner-Miller
1882 : Limpricht isole le furanne
1882 : synthèse de la pyridine par Hantzsch (31 ans après sa découverte)
1882 : synthèse de la quinoléine par Friedländer
1882 : découverte du thiophène dans le goudron de houille par Meyer
1883–1888 : structure de la papavérine par Goldschmied
1884–1886 : synthèse du «pyrrole de Knorr» (53 ans après son extraction)
1885 : Baeyer développe la théorie des «tensions de valence» de fermeture des cycles
1886 : synthèse du premier alcaloïde (coniine) par Ladenburg
1886 : synthèse de l’indole et de la quinoléine par Fischer
1890 : synthèse du pyrrole par Hantzsch
1893 : synthèse de l’isoquinoléine par Bischler et Napieralski
1897 : synthèse des purines par Fischer (caféine et théobromine)
1897 : synthèse de l’indole par Reissert
1900 : synthèse des flavones par Kostanecki
1904 : synthèse des purines par Traube
1909 : synthèse de la papavérine par Pictet et Gams (21 ans après l’élucidation de sa structure)
1912 : découverte par Funk de la thiamine
1913 : synthèse des barbituriques (le véronal) par Hörlein
1915 : synthèse de la riboflavine ou vitamine B2
1917 : synthèse de la tropinone par Robinson
1935 : synthèse de la riboflavine par Karrer
1936–1937 : synthèses de la thiamine par Todd et Bergel (25 ans après sa découverte)
1936–1940 : développement de la synthèse d’antibiotiques -lactamiques
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1939 : synthèse de la pyridoxine par Harris et Folkers
1940 : la biotine est isolée du foie par Vignaud, la même substance est isolée des œufs par Kölg
1946 : structure et synthèse de l’acide folique par Angier
1947 : synthèse de la biotine par Baker (7 ans après l’élucidation de sa structure)
1948 : la vitamine B12 est isolée par Folkers d’une part, et par Smith d’autre part
1960 : synthèse partielle de la vitamine B12 par Friedrich (12 ans après son isolation)
1971 : synthèse de l’acide cobyrique par Woodward (synthèse totale de la vitamine B12, 23 ans après son isolation)
On peut remarquer que c’est durant la seconde moitié du XIXe siècle que la plupart des structures fondamentales et les grandes méthodes de synthèse, toujours utilisées, ont été publiées. Le développement exceptionnel à cette époque de l’industrie chimique allemande centralisée dans quelques grandes firmes, pour la plupart encore existantes, est à l’origine de nombreuses découvertes. La recherche de nouveaux colorants qui évitaient l’emploi de produits naturels d’importation coûteux, parfois difficiles à traiter, a été à leur origine. La découverte de nombreux alcaloïdes durant tout le XIXe siècle a été un des éléments principaux qui a ouvert la voie à la synthèse de composés pharmaceutiques très divers dont nous bénéficions encore maintenant. La période de la seconde guerre mondiale a favorisé, pour des raisons évidentes, la recherche et la synthèse de nouveaux médicaments, en particulier dans le domaine des antibiotiques -lactamiques, accompagnées d’avancées importantes en chimie fondamentale. À partir de cette période, le développement de la recherche s’est amplifié grâce à plusieurs facteurs importants : l’ouverture de nouveaux laboratoires publics et privés, la mise au point de techniques de séparation chromatographique efficaces (CPV, HPLC,…), l’amélioration sensible de l’emploi de méthodes physico-chimiques connues (IR, UV) et, surtout, l’apport de la résonance magnétique nucléaire et de la cristallographie comme autres moyens d’élucidation structurale. Tous ces facteurs ont permis d’accélérer, d’une part, la séparation des molécules présentes dans les extraits d’origine biologique, ou résultant de nouvelles réactions et, d’autre part, l’élucidation des structures et leur stéréochimie. Les méthodes de synthèse des hétérocycles fondamentaux et de leurs dérivés se sont multipliées au même titre que celles des composés d’origine biologique. C’est la raison pour laquelle il devient très difficile, à partir des années 1960–70, de donner des dates de grandes découvertes : elles sont trop nombreuses.
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Tableau 1.1. Historique de quelques alcaloïdes bien connus1b
Alcaloïde Structure Isolation du composé pur
Détermination de la structure
Configuration absolue Synthèse
Morphine 1805
Sertürner 1925
Gulland & Robinson
1955 Macklay &
Hodgkin
1952Tschudi &
Gates
Xanthine 1817
Marcet 1882
Fischer --- 1882
Fischer
Émétine 1817
Pelletier & Magendie
1948Robinson
1959 Battersby &
Garrat
1950Preobrazhenski
Strychnine 1818
Pelletier & Caventou
1947Woodward,
Brehm & Neslon
1956 Peerdeman
1954Woodward
Atropine 1819
Runge 1883
Ladenburg 1959
Fodor & Csepreghy
1902Willstätter
Quinine N
N
OMe
OH
1820Pelletier & Caventou
1908Rabe
1944 Prelog &
Zalán
1944Woodward &
Doering
Caféine 1820
Runge 1882
Fischer --- 1895
Fischer & Ach
Aconitine 1821
Reinmann &Peschier
1963Weisner
1971 Weisner
1969Wiesner
Coniine 1827
Gisecke 1885
Hofmann 1932 Leithe
1886Landeburg
Nicotine 1828
Posselt & Reinmann
1893Pinner
1972 Dagne &
Castagnoli
1904Pictet & Rotschy
Colchicine 1833
Geiger & Hesse
1955Müller &
Velluz
1955 Corrodi & Hardegger
1961Eschenmoser
Spartéine 1851
Stenhouse 1931
Clemo 1961
Okuda 1960
van Tamelen &Foltz
Cocaïne N
CO2Me
O
O
1860Neimann &
Wöhler
1898Willstätter
1955 Hardegger & Ott;
Fodor
1898Willstätter
N
HO
HO
O
N
MeO
OMeHN
H
OMe
OMe
N
N N
HN
HO
OH
NHO
O
N
N
OO
NH
N
OH
MeO
HO
MeOMeO
O
O
OH
OCOPh
OMe
N
N
OMe
MeO
MeO
O
HN
O
MeO
N
N
N
N N
N
O
O
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CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSÉS
HÉTÉROCYCLIQUES
2.1 RÈGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN.4c,6a
La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la commission de l'IUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Deux principaux types de règles IUPAC sont utilisées: celles de Hantzsch-Widman et celles dites de remplacement. Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent à de nombreux composés et en particulier aux hétérocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les hétérocycles dont le nombre d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre nomenclature a été proposée.
2.1.1 Règles concernant la dénomination des hétérocycles: préfixes et suffixes.
À chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le tableau 2.1 sont indiqués les préfixes et leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N…, soit de haut en bas dans une colonne du tableau périodique, puis de droite à gauche). Par exemple, un hétérocycle qui possède dans son cycle un atome d'azote et un atome d'oxygène aura un nom dans lequel les préfixes seront, successivement, oxa (O), puis aza (N) car O > N. Pour que le nom soit lu plus facilement, on écrira non pas «oxaaza» mais oxaza, avec élision du «a» terminal du préfixe devant une voyelle.
Tableau 2.1. Préfixes correspondant à certains hétéroatomes, par ordre décroissant de préséance.
Hétéroatome Préfixe Hétéroatome Préfixe oxygène (O) oxa bismuth (Bi) bisma
soufre (S) thia silicium (Si) sila sélénium (Se) séléna germanium (Ge) germa
azote (N) aza étain (Sn) stanna phosphore (P) phospha plomb (Pb) plomba arsenic (As) arsa bore (B) bora
antimoine (Sb) stiba mercure (Hg) mercura Le nombre de chaînons constituant le cycle est indiqué par un suffixe. Il existe deux possibilités de suffixe pour chaque grandeur de cycle : un suffixe pour les composés insaturés, un suffixe pour les composés saturés (voir le tableau 2.2). Dans le cas particulier des cycles saturés à 3, 4 ou 5 chaînons, on doit en plus différencier, par le suffixe approprié, si le cycle contient ou non un (des) atome(s) d’azote.
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Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degré de saturation.
Nombre de chaînons du cycle Cycle insaturé
Cycle saturé# d’azote = 0 # d’azote ≥ 1
3 irène, irine (avec 1 N) irane iridine4 ète étane étidine5 ole olane olidine
6 (série A)a ine ane 6 (série B)b ine inane 6 (série C)c inine inane
7 épine épane 8 ocine ocane 9 onine onane 10 écine écane
a Série A: O, S, Se, Te, Bi, Hg. b Série B: N, Si, Ge, Sn, Pb. c Série C: B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb. Pour un cycle à 6 chaînons, l’hétéroatome détermine à quelle série (A, B ou C) le cycle appartient pour ensuite déterminer quel sera le suffixe approprié. Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celles des règles énoncées précédemment. C'est le cas, par exemple, pour le furanne (oxole), le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la pyridine (azine) et la pipéridine (azinane)(figure 2.1). À ces règles de base, il faut ajouter celles qui sont spécifiques à différents types d'hétérocycles présentés ci-après.
O NH
N
furanne(oxole)
pyrrole(azole)
pyridine(azine)
NH
NH
pyrrolidine(azolidine)
pipéridine(azinane)
N
N
pyrimidine(1,3-diazine)
N
N
pyrazine(1,4-diazine)
Figure 2.1. Hétéroatomes à dénomination triviale.
2.1.2 Monocycles à un hétéroatome comportant un maximum de doubles liaisons conjuguées.
La dénomination de tels cycles suit les règles normales de nomenclature des hétérocycles, en utilisant le suffixe de la colonne des cycles insaturés du tableau 2.2 (vide supra).
2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome.
Pour les monocycles saturés, s'il n'existe pas de dénomination triviale, les suffixes du tableau 2.2 sont utilisés. Les monocycles partiellement saturés sont nommés en utilisant le suffixe du cycle insaturé du
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 2
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tableau 2.2, incluant en plus les préfixes dihydro, tétrahydro... précédés des chiffres indiquant la ou les positions des saturations. Les préfixes dihydro, tétrahydro,… précèdent immédiatement le nom de l’hétérocycle (e.g. 5-bromo-3-méthyl-2,3-dihydrofuranne, figure 2.2). La numérotation débute toujours à partir de l’hétéroatome. La rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des chiffres des positions des substituants. La figure 2.2 donne quelques exemples.
HN
azidine
NH
azétidine
O
2,3-dihydrofuranne
O
tétrahydrofuranne
NH
1,4-dihydropyridine
NH
azépaneO Br
5-bromo-3-méthyl-2,3-dihydrofuranneet non
2-bromo-4-méthyl-4,5-dihydrofuranne
NH
Cl
NO2
2-chloro-5-nitropipéridineet non
6-chloro-3-nitropipéridine
Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome.
2.1.4 Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes.
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature sont nommés en indiquant le nombre d’hétéroatomes par les préfixes di-, tri-, tétra… Les chiffres signalant les positions de ces atomes sont placés au tout début du nom et sont choisis de telle sorte que leur somme soit la plus faible possible (figure 2.3). Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente (figure 2.3) sont nommés en fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroatome et du nombre de chacun d'entre eux (tableau 2.2). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par rapport aux autres (O > S > N…) et le suffixe de l’hétérocycle revient à l’hétéroatome qui a le rang le plus faible.
1,3,4-oxadiazole 1,3-thiazole 1,3,5-triazine
NN
O
N
S N N
N
SN
O
1,4,3-oxathiazine
S
O
6-méthyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiine
Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs hétéroatomes.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 2
14
Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d'un hydrogène dans le cycle, celle-ci est indiquée par un «H» en italique précédé de la position de l'atome auquel il est lié (voir les 1,2,4-thiadiazines, figure 2.4).
4H-1,2,4-thiadiazine2H-1,2,4-thiadiazine
pyrimidin-4(5H)-one2H-1,5,2-dithiazine
6H-1,2,4-thiadiazine
NH
NS
N
NHS
N
N
S
NHS
N
NS
O
Figure 2.4. Exemples de monocycles où il faut spécifier la position d’un hydrogène.
2.1.5 Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique.
Dans la plupart des cas, ces composés possèdent des noms triviaux (quinoléine, isoquinoléine, indole..., figure 2.5).
quinoléine isoquinoléine
indole isatine
NN
NH
NH
O
O
oxindole
NH
O
N
N
quinazoline
N
N
quinoxaline
Figure 2.5. Hétérocycles bicycliques à dénomination triviale. Pour les composés possédant un cycle benzénique accolé à un hétérocycle à dénomination triviale, ou pour un système ne comportant qu'un hétéroatome, chaque liaison de l'hétérocycle est alors désignée par une lettre en partant de «a» pour la liaison hétéroatome–carbone la plus proche du cycle benzénique. Le nom de l'hétérocycle est précédé du préfixe «benzo» (avec élision du «o» devant une
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15
voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui désigne la liaison commune aux deux cycles définie à partir de l'hétérocycle (figure 2.6).
benzo[b]furanne
O Oa
b
cd
e
1 benzo[c]furanne (ou isobenzofuranne)
O
Figure 2.6. Composé avec cycle benzénique et hétérocycle à dénomination triviale. Pour un système bicyclique comportant un hétérocycle à plusieurs hétéroatomes, on nomme d’abord l’hétérocycle suivant les règles décrites pour les monocycles. On attribue ensuite les lettres a, b, c… aux liaisions de l’hétérocycle en partant de l’hétéroatome à préséance supérieure (figure 2.7). L’endroit où le cycle benzénique est attaché à l’hétérocycle est désigné par cette lettre. Le nom devient donc :
benzo[lettre][positions des hétéroatomes]nom de l’hétérocycle.
N
N
benz[b]azocine
b
benzo[d][1,3]diazine(nom trivial: quinazoline)
N
SS
O
benz[d][1,2,3]oxadithiole(ici, le [d] n'est pas nécessaire
car c'est la seule position où peutêtre accolé le cycle benzénique)
Figure 2.7. Hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale. Quand il faut préciser la position de substituants sur le composé bicyclique, ou encore la position de «H» sur l’hétérocycle, on doit tout d’abord numéroter le composé en entier. Cette numérotation, malheureusement, n’a rien à voir avec la numérotation des hétéroatomes utilisée pour nommer l’hétérocycle. Ce sont deux numérotations indépendantes. Pour numéroter le composé bicyclique, on dessine le composé avec les cycles à l’horizontale puis on trace une croix sur le cycle benzénique. On identifie le quadrant principal où se situe l’hétérocycle à préséance supérieure et contenant le maximum d’hétéroatomes. On débute la numérotation par l’hétérocycle, en attribuant la position 1 à l’atome attaché à la jonction de cycle dans le quadrant principal. On continue la numérotation de tous les atomes de l’hétérocycle puis du cycle benzénique de façon continue, en sautant les atomes des jonctions de cycle s’ils sont des carbones. Un carbone à la jonction de cycle porte le numéro de l’atome qui le précède, suivi de la lettre a (figure 2.8).
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N
S
N
SN
O
OMe
Cl
N
O
NH
O
NH
O
ON
O
Cl3C
O
ON
Cl3C
1H-benzo[d][1,2]thiazine
ad2
1
1
2
34
4a5
6
78 8a a
d
3
1
1,3-oxazépine6H-1,2-thiazine 4-chloro-8-méthoxy-benz[d][1,3]oxazépine
12
3
4 55a
67
89
9a
quadrant
principal quadrant
principal
1
2a
c
1,5-dihydro-azol-2-one
2,3-dihydro-benz[c]azol-1-one
1
2
33a4
5
6
77a quadrant
principal
a
f3
1
4-trichlorométhyl-2,8-dihydro-1,3,5-
dioxazocine
4,6-dihydro-2-trichlorométhyl-benzo[f][1,3,5]dioxazocine
12
3
4
5
10a
67
8
9
6a
quadrant
principal 105
Figure 2.8. Numérotation des hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale.
2.1.6 Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés.
Ces molécules qui sont souvent complexes nécessitent l'usage de nombreuses règles particulières. D'abord il faut définir la structure qui sera considérée comme la base de la construction moléculaire. Elle sera précédée du préfixe qui désigne l'hétérocycle «secondaire» dont quelques-unes sont indiquées dans le tableau 2.3.
Tableau 2.3. Préfixes correspondant à certains hétérocycles.
Hétérocycle Préfixe pyrrole Pyrrolo furane Furo
thiophène Thiénoimidazole Imidazopyridine Pyrido
quinoléine Quinoisoquinoléine isoquino
La nomenclature détaillée de ces cycles ne fera pas partie de la matière du cours, mais peut être consultée dans plusieurs ouvrages portant sur la chimie organique hétérocyclique.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 2
17
2.1.7 Hétérocycles identiques liés entre eux.
Quand plusieurs hétérocycles de même nature sont liés entre eux par une ou des liaisons, le système hétérocyclique est nommé en indiquant d'abord les numérotations des atomes qui forment les liaisons entre hétérocycles. La numérotation du premier hétérocycle est en chiffres normaux, celle du second en chiffres primés, le troisième en chiffres doublement primés, etc. Ensuite, on indique le nombre d'hétérocycles qui sont liés par le préfixe bi, ter, quater, etc. selon le cas (figure 2.9).
2,2'-bipyridine 3,2':4',3''-terthiophène
N NS
S
S
1
2 2'
1'
12
1'
2'3 4' 3''3'
1''2''
Figure 2.9. Exemples d’hétérocycles liés entre eux.
2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE «a».4d, 6b
Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par le remplacement d'un ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carboné par un ou plusieurs hétéroatomes (figure 2.10). Comme tous les préfixes du tableau 2.1 se terminent par la lettre «a», la nomenclature de remplacement est aussi connue comme nomenclature «a». On identifie d’abord le nom du cycle carboné. Devant le nom, on écrit les préfixes correspondants aux hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et les positions respectives des hétéroatomes suivies d'un tiret.
silacyclocyclo-penta-2,4-diène
1-thia-4-aza-2-sila-cyclohexane
NH
SiH2
S
SiH2
cyclopentadiène cyclohexane
O
7-oxabicyclo-[2.2.1]heptane bicyclo[2.2.1]heptane
12
345
6
7
O
O
1,4-dioxanaphthalène naphthalène
Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement.
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18
2.3 NOMENCLATURE SPÉCIFIQUE SEMI-SYSTÉMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE.4
Pour de nombreux composés naturels découverts bien avant la publication des règles de l'IUPAC, des nomenclatures spécifiques restent souvent en usage (nomenclature triviale). C'est le cas pour certaines structures (pyrrole, pyridine, quinoléine...) et des produits naturels dont un grand nombre d'alcaloïdes (morphine, cocaïne.. .). Certaines nomenclatures sont dites semi-systématiques ou semi-triviales dans la mesure où une partie du nom fait référence à un suffixe systématique: pyrrolidine, morphinane, tropane, tropanol, tropinone.
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19
CHAPITRE 3 : MÉTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION
D’HÉTÉROCYCLES AROMATIQUES
3.1 GÉNÉRALITÉS SUR LES HÉTÉROCYCLES AROMATIQUES À CINQ ET SIX MEMBRES.
3.1.1 Hétérocycles à cinq membres
Les hétérocycles aromatiques entrent généralement dans une ou l’autre des catégories suivantes :
XX
aromatiquesriches en électrons
X = NH, PH, AsH, SbH, O, S...
aromatiquespauvres en électrons
X = N, P, As, Sb, O , S ...
Figure 3.1. Aspect général des hétérocycles aromatiques. Pour que les hétérocycles à cinq membres soient aromatiques, il faut impliquer le doublet libre de X dans l’aromaticité. Ceci a pour effet d’augmenter considérablement la richesse électronique du cycle et le rend plus nucléophile. Les densités électroniques calculées sur les atomes du cycles sont présentées à la figure 3.2. Quand un hétérocycle aromatique riche est accolé à un cycle benzénique, les sites nucléophiles préférés vont varier avec la nature de X (figure 3.2).
NH1.21.000
1.090
1.087
1.647
1.067
1.078
1.710O
X
site nucléophile préférépour X = NH, NR, S
site nucléophile préférépour X = O
Figure 3.2. Densités électroniques calculées et sites nucléophiles d’hétérocycles riches en électrons. Le fait d’avoir son doublet libre délocalisé dans le cycle pour le gain d’aromaticité rend l’hétéroatome X très peu basique. Par exemple, la pyrrole est une base très pauvre. Si elle est soumise en conditions acides, la protonation en C2 est préférée (schéma 3.1).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
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NH
«H+»
NH
H
H
NH
N
HH
H H
non aromatiquepka environ -3.8
non aromatiquepka environ -5.0
non aromatiquepka environ -10
«H+»
«H+»
Schéma 3.1
3.1.2 Hétérocycles à six membres
La déficience électronique des hétérocycles aromatiques à six membres s’explique par la présence d’un hétéroatome plus électronégatif que le carbone. Le cycle peut donc subir une attaque d’un nucléophile et la charge négative pourra être mieux accommodée par l’hétéroatome que par un carbone, d’où la réactivité de ces cycles comme électrophiles. Comme la paire d’électron sur l’azote dans les aromatiques pauvres en électrons n’est pas impliquée dans l’aromaticité, il est possible d’activer davantage le cycle par N–alkylation, par exemple (schéma 3.2).
NaBH4
pH > 2-5
N
H
NN
MeI
N
N
N
NaBH4 NaBH4
aucune réaction
NaBH4, H2O15oC, pH > 7
Schéma 3.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
21
Des exemples intéressants de ces N-activation ont été rapportés dans la littérature, entre autres par Comins7 (schéma 3.3) et Charette8 (schéma 3.4).
N
O
Si(i-Pr)3
OR*O
OH
N
OHO
(-)-élaeokanine C
N
OMe
Si(i-Pr)3
Ph
O Cl
O
N
OMe
Si(i-Pr)3
OR*O
Cl
OEE
MgBr1 -
2 - H3O
Schéma 3.3
2) (Boc)2OTHF, NaOH
60%, 2 étapes
1) i - H2,EtOH,
Pd(OH)2
N
NPh
OBn
MgBr
N
NPh
OBnN
N
NPh
OBn
ii - AcOHNH
TfO
(-)-coniine
i - Tf2OCH2Cl2 ii -
61%
O
NHPh
OBn
N
Boc
Schéma 3.4
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22
L’ajout d’un hétéroatome supplémentaire a pour effet de décroître grandement la basicité des hétérocycles à six membres, dû à l’électronégativité de cet hétéroatome (figure 3.3).
pka = 5.2N H NN H pka = 0.4
Figure 3.3. Acidités des ions pyridinium et pyrazinium.
3.1.3 Méthodes générales de synthèse d’hétérocycles aromatiques
Les méthodes générales de synthèse d’hétérocycles aromatiques reposent souvent sur la chimie des carbonyles et de ses dérivés (imine, énamine, éther d’énol). La reconnaissance de ces dérivés de carbonyles dans les hétérocycles mène typiquement à des méthodes efficaces de synthèse. Le schéma 3.5 démontre des rétrosynthèses du pyrrole et de la pyridine.
RNH2
énamineénamine
NH3
OONR
NHR
O
N NH2
O OO
composé1,4-dicarbonyle
composé1,5-dicarbonyle
imine énamine
Schéma 3.5 Typiquement, les hétérocycles aromatiques sont formés par condensation d’un bis-nucléophile avec un bis-électrophile. Le tableau 3.1 suivante dénote une série de bis-nucléophiles et de bis-électrophiles utilisés en synthèse.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
23
Tableau 3.1. Bis-nucléophiles et bis-électrophiles.
Posi-tion Bis-électrophiles Bis-nucléophiles
1,1
O
XX O
OMeMeO
O
ClCl
O
NNN N
H2O, NH3, H2S
1,2
O
XR
Cl
O
XX
O
O
RR
O
RNH-NH2, RNH-OH
1,3
O
R R
O O
R R
O
R
R
X
NHRRHN
X
NHRR
O NHR
X
E
E
Cependant, d’une façon plus générale, on peut aussi concevoir une condensation entre deux fragments, qu’ils soient bis-nucléophiles, bis-électrophiles, ou qu’ils comportent chacun une portion nucléophile et une portion électrophile comme schématisé à la figure 3.5.
A
B
X
Y
A
Y
X
B
X
A
B
A
X
Y
Figure 3.4. Méthodes classiques de préparation d’hétérocycles aromatiques.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
24
Dans chacun de ces cas, la deuxième attaque nucléophile constitue l’étape de cyclisation. Cette cyclisation, dépendamment des substrats, s’inscrit dans l’un ou l’autre des types suivants :
Tableau 3.2. Types de cyclisations.
Y
X
Z
Y
X
Z
Y
X
ZZ
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Hybridation de Y sp3 sp2 sp sp3 sp2 sp
Type de cyclisation exo-tet exo-trig exo-dig endo-tet endo-trig endo-dig
D’après les règles de Baldwin,9 la facilité de ces cyclisations dépend à la fois de l’hybridation de Y et de la grandeur de cycle à former. Les combinaisons gagnantes, déterminées expérimentalement d’après leur facilité de cyclisation, sont retrouvées dans la zone en blanc du tableau 3.3 suivant.
Tableau 3.3. Facilité de cyclisation d’après les règles de Baldwin.10
Type de cyclisation endo exo
tet
3 4 5 6 7 3 4 5 6 7
trig 3 4 5 6 7 3 4 5 6 7
dig 3 4 5 6 7 3 4 5 6 7
a La zone en blanc comprend les combinaisons favorisées de types de cyclisations et de grandeurs de cycle pour une cyclisation d’après les règles de Baldwin. Les zones en gris comprennent les combinaisons défavorisées.
Avec toutes ces notions générales pour la construction d’hétérocycles aromatiques, voyons maintenant, en détail, les meilleures méthodes retenues pour la fabrication de différents hétérocycles aromatiques courants.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
25
3.2 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE FURANNES.
3.2.1 Synthèse de Paal-Knorr.
Obrecht, D. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 447.
3.2.2 Synthèse de Feist-Benary.
Feist, F. Ber. 1902, 35, 1545. Benary, E. ibid. 1911, 44, 493. Moubarak, I.; Vessiere, R. Synthesis 1980, 52.
3.2.3 Transformation d’oxazoles.
Hutton, J.; Potts, B.; Southern, P. F. Synth. Commun. 1979, 9, 789.
3.2.4 Réactions de sels de sulfoniums alléniques avec des énolates de composés 1,3-dicarbonylés.
Batty, J. W.; Howes, P. D.; Stirling, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1973, 65. Aso, M.; Ojida, A.; Yang, G.; Cha, O. J.; Osawa, E.; Kanematsu, K. J. Org. Chem. 1993, 58, 3960.
3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furannes.
Wong, M. K.; Leung, C. Y.; Wong, H. N. C. Tetrahedron 1997, 53, 3497. Song, Z. Z.; Ho, M. S.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 3917. Wong, H. N. C. Pure and Appl. Chem. 1996, 68, 335.
3.2.6 Autres méthodes de synthèse de furannes.
3.2.6.1 Cyclisations radicalaires
Srikrisna, A.; Pullaiah, K. C. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5203.
3.2.6.2 Isomérisation d’alcynyl-oxiranes
Marshall, J. A.; DuBay, W. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 1685.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
26
3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allénylsilane et un ion acylium.
Danheiser, R. L.; Stoner, E. J.; Koyama, H.; Yamashita, D. S.; Klade, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4407.
3.2.6.4 Couplage d’iodoaryle avec un allyléther catalysé au palladium.
Larock, R. C.; Stinn, D. E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4687.
3.3 LES SIX MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRROLES.
3.3.1 Synthèse de Paal-Knorr.
Grayson, M.; Eckroth, D. Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol. 3rd Ed. 1982, 19, 499-520. Bean. G. P. Chem. Heterocycl. Compd. 1990, 48, 105-294. Patterson, J. M.; Soedigdo, S. J. Org. Chem. 1968, 33, 2057. Lyer, R. N.; Gopalachari, R. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260. Stetter, H.; Krasselt, J. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 573. Hinz, W.; Jones, R. A.; Patel, S. U.; Karatza, M.-H. Tetrahedron 1986, 42, 3753. Thompson, W. J.; Buhr, C. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 2769.
3.3.2 Synthèse de Knorr.
Rezzano, I.; Buldain, G.; Frydman, B. J. Org. Chem. 1982, 47, 3059.
3.3.3 Condensation d’-aminocétones avec des composés 1,3-dicarbonylés.
Mataka, S.; Takahashi, K.; Tsuda, Y.; Tashiro, M. Synthesis 1982, 157. Walizei, G. H.; Breitmaier, E. Synthesis 1989, 337. Cohnen, E.; Dewald, R. Synthesis 1987, 566.
3.3.4 Formation de pyrroles par cycloaddition 1,3-dipolaire.
Padwa, A.; Chen, Y. Y.; Dent, W.; Nimmessgern, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 4006.
3.3.5 Synthèse de Hantzsch.
Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474. Roomi, M. W.; MacDonald, S. F. Can. J. Chem. 1970, 48, 1689.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
27
3.3.6 Réaction de N,N-diméthylhydrazones avec des éthers d’énol.
Enders, D.; Sin-Ho, H.; Maaen, R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8007.
3.4 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’OXAZOLES.
3.4.1 Synthèse de Robinson-Gabriel.
Litak, P.; Kauffman, J. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457. Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283. Wasserman, H. H.; Vinick, F. J. J. Org. Chem. 1973, 38, 2407.
3.4.2 Condensation d’-hydroxycétones avec des cyanamides.
Cockerill, A. F.; Deacon, A.; Harrison, R. G.; Osborne, D. J.; Prime, D. M.; Ross, W. J.; Todd, A.; Verge, J. P. Synthesis 1976, 591.
3.4.3 Réaction de -cétoisonitriles avec des chlorures d’acyle.
Schöllkopf, U.; Schröder, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 333.
3.4.4 Réaction d’-diazocétones avec des nitriles.
Doyle, M. P.; Buhro, W. E.; Davidson, J. G.; Elliott, R. C.; Hoekstra, J. W.; Oppenhuizen, M. J. Org. Chem. 1980, 45, 3657.
3.4.5 Oxidation d’oxazolines.
Williams, D. R.; Lowder, P. D.; Gu, Y.-G.; Brooks, D. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331.
3.5 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOXAZOLES.
3.5.1 Condensation de dérivés d’acides carboxyliques avec des oximes.
Nitz, T. J.; Volkots, D. L.; Aldous, D. J.; Oglesby, R. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828.
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28
3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composés insaturés.
Chimichi, S.; Cosimelli, B. Synth. Commun. 1992, 22, 2909.
3.5.3 Oximation de composés 1,3-dicarbonylés.
Brehm, L.; Johansen, J. S.; Krogsgaard-Larsen, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 16, 2059.
3.5.4 Cyclisation de -azidovinylcétones.
Khattab, A. F. Liebigs Ann. 1996, 3, 393.
3.5.5 Cyclisation de cétoximes ,-insaturés avec des complexes de palladium.
Maeda, K.; Hosokawa, T.; Murahashi, S.-I.; Moritani, I. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 5075.
3.6 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRAZOLES.
3.6.1 Condensation d’hydrazines avec des composés 1,3-difonctionnalisés.
Murray, W.; Wachter, M.; Barton, D.; Forero-Kelly, Y. Synthesis 1991, 18. Neidlein, R.; Schroeder, G. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 825. Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 1173.
3.6.2 Réaction de 1-bromohydrazones avec des composés 1,3-dicarbonylés.
Shawali, A. S.; Abdelhamid, A. O. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 989. Shawali, A. S.; Párkányi, C. J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 833.
3.6.3 Extrusion de monoxyde de soufre de S-oxydes de 1,2,6-thiadiazines.
Barluenga, J.; López-Ortiz, J. F.; Gotor, V. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 891. Barluenga, J.; López-Ortiz, J. F.; Tomás, M.; Gotor, V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 1891.
3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des composé diazo et des composés insaturés.
Plancquaert, M.; Redon, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G. Tetrahedron 1996, 52, 4383. Bowden, K.; Jones, E. R. H. J. Chem. Soc. 1946, 953.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
29
3.7 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’IMIDAZOLES.
3.7.1 Réaction de réactifs d’(aminométhyl)aza-Wittig avec des composés 1,2-dicarbonylés.
Katritzky, A. R.; Jiang, J.; Harris, P. A. Heterocycles 1990, 31, 2187.
3.7.2 Réarrangement d’hétéro-Cope.
Lantos, I.; Zhang, W.-Y.; Shui, X.; Eggleston, D. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 7092.
3.7.3 Réaction d’-aminocétones avec le formamide.
Sorrel, T. N.; Allen, W. E. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
3.7.4 Condensation de composés 1,2,3-tricarbonylés et d’aldéhydes avec l’ammoniac.
Brackeen, M. F.; Stafford, J. A.; Feldman, P. L.; Karanewsky, D. S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1635.
3.7.5 Réaction d’aldéhydes et d’amines avec le réactif TOSMIC.
Horne, D. A.; Yakushijin, K.; Buchi, G. Heterocycles 1994, 39, 139. van Leusen, A. M.; Siderius, H.; Hoogenboom, B. E.; van Leusen, D. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 5337. van Leusen, A. M.; Wildeman, J.; Oldenziel, O. H. J. Org. Chem. 1977, 42, 1153.
3.8 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE THIAZOLES.
3.8.1 Synthèse de Hantzsch.
Li, G.; Warner, P. M.; Jebaratnam, D. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 778.
3.8.2 Synthèse de Gabriel.
Uchikawa, O.; Fukatsu, K.; Aono, T. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 877.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
30
3.8.3 Synthèse de Cook-Heilbron.
Cook, A. H.; Heilbron, I.; Levy, A. L. J. Chem. Soc. 1947, 1598.
3.8.4 Réaction d’isonitriles avec des thioesters.
Hartman, G. D.; Weinstock, L. M. Synthesis 1976, 6, 681.
3.8.5 Synthèse de Dubs
Dubs, P.; Stuessi, R. Synthesis 1976, 6, 696.
3.9 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOTHIAZOLES.
3.9.1 Cyclisation de -thioacroléines avec l’ammoniac.
Wille, F.; Capeller, L.; Steiner, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1962, 335. Wille, F.; Schwab, W.; Schmitzer, J.; Jochum, C. Chem. Ber. 1997, 110, 264.
3.9.2 Cyclisation oxydative d’iminothioamides.
Goerdeler, J.; Pohland, H. Chem. Ber. 1961, 94, 2950.
3.9.3 Réaction de di(sodiomercapto)méthylènemalonitrile avec le chlore moléculaire.
Soderback, E. Acta. Chem. Scand. 1963, 17, 362. Hatchard, W. J. Org. Chem. 1964, 29, 660.
3.9.4 Transformation d’isoxazoles.
McGregor, D. N.; Corbin, U.; Swigor, J. E.; Cheney, L. C. Tetrahedron 1969, 25, 389.
3.9.5 Transformation de furanes.
Duan, X.; Perrins, R.; Rees, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1617.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
31
3.10 LES SIX MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’INDOLES.11
3.10.1 Synthèse de Leimgruber-Batcho et synthèse de Reissert
Clark, R. D.; Repke, D. B. Heterocycles, 1984, 22, 195. Noland, W. E.; Baude, F. J. Org. Synth. 1963, 43, 40.
3.10.2 Synthèse de Fischer
Hugues, D. L. Organic Preparations and Procedures 1993, 25, 609. Guy, A.; Guetté, J.-P. Synthesis, 1980, 222. Zhao, D.; Hughes, D. L.; Bender, D. R.; DeMarco, A. M.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 3001. Hughes, D. L.; Zhao, D. J. Org. Chem. 1993, 58, 228.
3.10.3 Synthèse de Gassman
Gassman, P. G.; van Bergen, T. J.; Gilbert, D. P.; Cue, B. W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5495. Gassman, P. G.; Gilbert, D. P.; van Bergen, T. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974, 201. Wiberg, K. B.; Squires, R. R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5512. Hamel, P.; Zajac, N.; Alkinson, J. G.; Girard, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 6372. Ishikawa, H.; Uno, T.; Miyamoto, H.; Ueda, H.; Tamaoka, H.; Tominaga, M.; Nakagawa, K. Chem.
Pharm. Bull. 1990, 38, 2459. Gassman, P. G.; Gruetzmacher, G.; van Bergen, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5512.
3.10.4 Cyclisation de pyrroles.
Muratake, H.; Natsume, M. Heterocycles 1989, 29, 783. Muratake, H.; Natsume, M. Heterocycles 1990, 31, 683.
3.10.5 Cyclisation de 2-isocyanostyrènes.
Fukuyama, T.; Chen, X.; Peng, G. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3127.
3.10.6 N-Hétérocyclisation réductive de nitroaryles.
Akazome, M.; Kondo, T.; Watanabe, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 3375.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
32
3.10.7 Autres méthodes de formation d’indoles.
3.10.7.1 Synthèse de Nenitzescu
Smith, L. I.; Kaiser, E. W. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 133. Beer, R. J. S.; Clarke, K.; Davenport, H. F.; Robertson, A. J. Chem. Soc. 1951, 2029. Beer, R. J. S.; Davenport, H. F.; Robertson, A. J. Chem. Soc. 1953, 1262. Littell, R.; Morton, G. O.; Allen, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3740.
3.10.7.2 Synthèse de Bischler
Nordlander, J. E.; Catalane, D. B.; Kotian, K. D.; Stevens, R. M.; Haky, J. E. J. Org. Chem. 1981, 46, 778.
3.10.7.3 Synthèse de Madelung
Houlihan, W. J.; Parrino, V. A. Uike, Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 4511. Schulenberg, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 7008. Le Corre, M.; Hercouet, A.; Le Baron, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 14. Ito, Y.; Kobayashi, K.; Saegusa, T. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3532.
3.11 LES CINQ MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE PYRIDINES.
3.11.1 Synthèse de Guareschi
Bottorff, E. M.; Jones, R. G.; Kornfeld, E. C.; Mann, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4380.
3.11.2 Synthèse de Hantzsch.
Phillips, A. P. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4003. Pfister, J. R. Synthesis 1990, 689.
3.11.3 Condensation de -cétoénones avec l’ammoniac.
Potts, K. T.; Cipullo, M. J.; Ralli, P.; Theodoridis, G. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3584. Ibid., 3585.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
33
3.11.4 Réaction de Diels-Alder avec les triazines.
Boger, D. L.; Panek, J. S. J. Org. Chem. 1981, 46, 2179.
3.11.5 Transformation de 2-aminométhylfuranes.
Clauson-Kaas, N.; Meister, M. Acta Chem. Scand. 1967, 21, 1104.
3.12 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DE QUINOLÉINES.
3.12.1 Réaction de Vislmeier en série sur des N-phénylacétamides.
Meth-Cohn, O.; Narine, B. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 2045. Meth-Cohn, O. Heterocycles 1993, 35, 539.
3.12.2 Cyclisation de dérivés d’oximes.
Kusama, H.; Yamashita, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 1995, 5.
3.12.3 Réaction de 2-acétaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques catalysées au palladium.
Mahanty, J. S.; De, M.; Das, P.; Kundu, N. G. Tetrahedron 1997, 53, 13397.
3.12.4 Annulation de carbènes de Fischer.
Peterson, G. A.; Wulff, W. D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5587.
3.13 LES QUATRE MEILLEURES MÉTHODES DE SYNTHÈSE D’ISOQUINOLÉINES.
3.13.1 Réaction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)
Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 142.12 Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 179 et 182.18 Zhou, D.-M.; Yue, B.-Z.; Cui, J.-Q.; Cai, M.-S.; Zhang, L.-H. Heterocycles 1997, 45, 439. Cerri, A.; Mauri, P.; Mauro, M.; Melloni, P. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581. Pictet, A.; Grams, A. Ber. 1911, 44, 2030.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 3
34
3.13.2 Réaction de Pictet-Spengler
Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 170.18 Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 170.18 Hom, R. K.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6290. Pictet, A.; Sprengler, T. Ber. 1911, 44, 203. Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Organic Reactions 1951, 6, 151.
3.13.3 Condensation de Dieckman
Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 215.18 Grethe, G.; Lee, H. L.; Uskokovic, M.; Brossi, A. J. Org. Chem. 1968, 33, 494. Klein, J. T.; Davis, L.; Effland, R. C. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 725.
3.13.4 Réaction de Pomeranz-Fritsch
Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 218.18 Chelucci, G.; Cabras, M. A.; Saba, A.; Sechi, A. Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 1027. Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 190.18
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
35
CHAPITRE 4 : CLASSIFICATION DES ALCALOÏDES1
Le nombre total d’alcaloïdes isolés jusqu’à présent des plantes, animaux, éponges, etc. est énorme. Il est estimé à plus de 10 000 composés. Pour s’y retrouver, il est nécessaire de les classifier. Ceci présente toutefois un défi de taille; les alcaloïdes sont probablement les composés aux structures les plus variées, comparativement à d’autres classes comme les stéroïdes, les saccharices, etc. qui ont des squelettes de bases bien définis. Les critères de classification généralement utilisés pour les alcaloïdes sont suivant leur biogénèse, leur structure, leur origine biologique (e.g. espèce de plante) et leur propriétés spectroscopiques et/ou spectrométriques (chromophores en spectroscopie UV, systèmes cycliques en spectrométrie de masse). Il n’y a pas de classification taxonomique générale et systématique. Tous les systèmes de classification que l’on peut retrouver jusqu’à présent ont des désavantages parfois importants. Si les composés sont classés d’après leur structure, des alcaloïdes qui sont en fait de très proches parents peuvent se retrouver dans des classes très diverses. Par contre, si les composés sont classés d’après leur origine biologique, un même composé peut alors se retrouver dans plusieurs familles, comme plusieurs plantes peuvent produire un même alcaloïde. De plus, les membres d’une même origine peuvent avoir des différences structurelles énormes, ce qui rend cette classification peut attrayante. Dans ce chapitre, la classification utilisée est celle retrouvée dans Alkaloids: Nature’s Curse or Blessing? de Manfred Hesse (2002). Les alcaloïdes seront séparés d’après l’environnement du (des) atome(s) d’azote dans la structure. Cette classification fonctionne bien pour les alcaloïdes vrais (comportant un hétérocyclique azoté). Pour les autres, des classes supplémentaires ont cependant été créées. La classification générale suivra donc l’ordre suivant :
- Alcaloïdes avec azote(s) exocyclique(s) - Alcaloïdes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine. - Alcaloïdes peptidiques. - Alcaloïdes terpéniques et stéroïdaux. - Alcaloïdes hétérocycliques (alcaloïdes vrais)
4.1 ALCALOÏDES AVEC AZOTE(S) EXOCYCLIQUE(S) ET AMINE(S) ALIPHATIQUE(S).
Les alcaloïdes possédant un ou des atomes d’azote exocycliques sont différenciés en six catégories : les alcaloïdes de l’Erythrophleum, les dérivés de phénylalkylamine, les dérivés de benzylamine, les colchicines, les cathédulines et alcaloïdes du Khat ainsi que les muscarines.
4.1.1 Alcaloïdes de l’Erythrophleum.
La famille des alcaloïdes de l’Erythrophleum est composée d’environ quinze membres, telle la cassaine (figure 4.1), et sont des dérivés d’aminoéthanol. Ces alcaloïdes sont connus pour leurs propriétés anesthésiques et agissent aussi sur le cœur.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
36
(-)-cassaine
O
ON
OHO
Figure 4.1. Exemple d’alcaloïde de l’Erythrophleum.
4.1.2 Dérivés de phénylalkylamine.
L’origine de cette classe des alcaloïdes dérivés de phénylalkylamine peut être expliquée par la dégradation de Hofmann des isoquinoléines correspondantes, menant à des phénéthylamines. L’uvariopsamine et l’éphédrine en sont des exemples (figure 4.2). Cette dernière a fait partie de la médecine populaire chinoise pendant plusieurs siècles, et est isolée de la plante Ephedra.
MeO
OMe
OMe
OMe
N
uvariopsamine
OH
NHMe
(-)-éphédrine
Figure 4.2. Exemples d’alcaloïdes dérivés de phénylalkylamine.
4.1.3 Dérivés de benzylamine
La capsaicine est un exemple d’alcaloïde dérivé de la benzylamine (figure 4.3).
MeO
MeO
NH
O
capsaicine
Figure 4.3. Exemple d’alcaloïde dérivé de benzylamine.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
37
4.1.4 Colchicines
Même si les colchicines constituent un groupe d’alcaloïdes possédant un azote exocyclique, ils sont biogénétiquement reliées de très près aux alcaloïdes d’isoquinoléine (vide infra). La colchicine elle-même est très toxique. Avec un seul centre stéréogénique en C7, la colchicine existe dans un mélange de deux isomères atrope, dus au positionnement non planaire des cycles A et C, l’isomère I étant plus stable (schéma 4.1).
OMe
MeO
MeO
O
HN
O
MeO
(-)-colchicine
OMe
MeO
MeO
O
HN
O
MeO
(+)-colchicine
7
A
B
C
Schéma 4.1
4.1.5 Cathédulines et alcaloïdes du khat
Le khat est un arbuste connu depuis environ 1300 qui pousse dans les vallées de la Somalie et du Yemen, mais aussi en Éthiopie et au Kenya. Ses feuilles, lorsque mâchées, mènent à un état d’euphorie. Le composé actif est la (-)-cathinone qui stimule le système nerveux central (comme l’amphétamine, figure 4.4). Environ 20 autres composés ont été isolés du khat (les cathédulines) et comportent, pour la plupart, une unité acide nicotinique (3-carboxylpyridine) et une portion sesquiterpène bicyclique, tel que dans la cathéduline E3.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
38
NH2
O
NH2
(+)-(S)-amphétamine
(-)-(S)-cathinone OO OAcOAc
HOOO
N
O
O
O
AcO
OO
AcO
O
OMe
OMe
O N
O
(-)-cathéduline E3
Figure 4.4. Exemples de cathédulines et alcaloïdes du khat.
4.1.6 Muscarines
Les muscarines sont toutes isolées de l’Amanita muscaria, de l’Inocybe ou du Clitocybe. Elles comportent toutes un ammonium exocyclique (figure 4.5).
O
HO
N
X(+)-muscarine
O
HO
N
X(-)-allomuscarine
O
HO
N
X(+)-épimuscarine
O
HO
N
X(+)-épiallomuscarine
Figure 4.5. Exemples de muscarines.
4.2 ALCALOÏDES DE LA PUTRESCINE, DE LA SPERMIDINE ET DE LA SPERMINE.
Les trois bases aliphatiques putrescine, spermidine et spermine sont retrouvées dans plusieurs alcaloïdes largement répandus (figure 4.6). Leurs dérivés sont proviennent surtout de combinaisons avec des acides gras (e.g. inandénin-12-one) ou des acides cinnamiques (e.g. paucine), et sont rarement structurellement complexes (la chaenorhine est un des plus complexe).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
39
paucine inandénin-12-one (+)-chaenorhine
HO
OH
NH
O
H2N
N
HN
O
NH2
O
N
HNO
O
NHN
O
spermidine spermine
NH
NH
NH2
NH2
NH2
NH NH2
putrescine
NH2
NH2
H
Figure 4.6. Exemples d’alcaloïdes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine.
4.3 ALCALOÏDES PEPTIDIQUES.
Les alcaloïdes peptidiques sont divisés surtout en trois catégories, dont deux sont des Rhamnaceae. Les structures principales des Rhamnaceae ressemblent soient à l’intégerrine, soit à la mucronine A (figure 4.7). Une troisième catégorie est celle des alcaloïdes de l’ergot de seigle, présentés dans la sections des alcaloïdes à base d’indole (vide infra).
intégerrine
NH
O
NH
ONH
O N
OMe
HN
O
NH NH
ON
HN
O O
mucronine A
Figure 4.7. Exemples d’alcaloïdes peptidiques.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
40
4.4 ALCALOÏDES TERPÉNIQUES ET STÉROÏDAUX.
Quelques alcaloïdes monoterpéniques ou sesquiterpéniques seront présentés dans les sections alcaloïdes de pyrrolidine, de pipéridine et de Nuphar (vide infra). Nous nous concentrerons donc ici sur les alcaloides diterpéniques.
4.4.1 Alcaloïdes diterpéniques.
Quatre squelettes de base ont été identifiés pour tous les alcaloïdes diterpéniques (environ 200), qui sont ni plus ni moins des variations de substituants de ces quatres squelettes. Ces squelettes, présentés aux figures 4.8 et 4.9, sont la veatchine (comme la veatchine elle-même), l’atisine (comme l’atisine elle-même), la lycoctonine (comme l’aconitine) et l’hétératisine (comme l’hétératisine elle-même).
NR
N
O
OH
squelette des atisines (-)-atisine
NR
N
O
OH
squelette des veatchines (-)-veatchine
NN
OH
MeO
HO
MeOMeO
O
O
OH
OCOPh
OMe
squelette des lycoctonines (+)-aconitine
Figure 4.8. Exemples d’alcaloïdes diterpéniques.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
41
N
O
O NMeO
HO
OH
O
O
squelette des hérétasines (+)-hérétasine
Figure 4.9. Exemples d’alcaloïdes diterpéniques.
4.4.2 Alcaloïdes de la Daphniphyllum.
Les alcaloïdes de la Daphniphyllum sont, en général, des triterpènes. La daphniphylline (figure 4.10) est représentative de cette classe (une quarantaine d’alcaloïdes au total). Des dérivés peuvent cependant avoir des squelettes assez variés avec un nombre de carbones réduit. Les alcaloïdes de la Daphniphyllum sont la cause de maladies fatales du bétail d’élevage au Japon lorsqu’on retrouve les plantes (Daphniplyllaceae) mélangées au fourrage.
(+)-daphniphylline
N
AcO
O
OO
squalène
Figure 4.10. Exemple d’alcaloïde de la Daphniphyllum.
4.4.3 Alcaloïdes du Taxus.
Environ 50 alcaloïdes ont été isolés des espèces Taxus et sont, pour la plupart, toxiques pour l’humain, le chien et le cheval, mais, étrangement, pas pour les ruminants. Ces alcaloïdes proviennent du pyrophosphate de géranylgéranyle. La taxine A en est un exemple (figure 4.11).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
42
AcO
HO OOH
O
O
HO
N
Ph
AcOO
taxine Apyrophosphate de géranylgéranyle
PO
O
O
P
HO
O
O
Figure 4.11. Exemple d’alcaloïde du Taxus.
4.4.4 Alcaloïdes stéroïdaux.
Les alcaloïdes stéroïdaux ont un squelette de stéroïde avec un ou plusieurs substituants azotés. Ces alcaloïdes sont retrouvés chez les plantes et chez les animaux (par exemple, les toxines sécrétées par la peau de certaines grenouilles ou certaines salamandres). Quelques exemples sont donnés à la figure 4.12.
N
N NH
H2N
(+)-conessine (-)-buxénine G
H2N
funtumine
O
Figure 4.12. Exemples d’alcaloïdes stéroïdaux ou diterpéniques.
4.5 ALCALOÏDES HÉTÉROCYCLIQUES OU ALCALOÏDES VRAIS.
Pour la section suivante, seuls quelques exemples représentatifs de chaque classe seront donnés. Les provenances et les activités biologiques peuvent être consultées au besoin (voir référence 1).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
43
4.5.1 Alcaloïdes dérivés de la pyrrolidine.
N
OMe
OMeN
OO
(-)-dendrobinemésembrénol
Figure 4.13. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la pyrrolidine.
4.5.2 Alcaloïdes dérivés de la pipéridine.
(+)-coniine nicotine
N
NNH
Figure 4.14. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la pipéridine.
4.5.3 Alcaloïdes dérivés du tropane.
(-)-cocaïnetropinone
N
O
N
CO2Me
O
O
Figure 4.15. Exemples d’alcaloïdes dérivés du tropane.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
44
4.5.4 Alcaloïdes dérivés de l’indole.
NH
N
(+)-aspidospermidine
N
N
MeO2C
O
HO(-)-kopsine
N
N
OOstrychnine
NN
HO
MeO2C
(+)-vincamine
NH
NHO2C
acide (+)-lysergique
NH
N
MeO2C
OH(+)-yohimbine
NH
N
MeO2C
MeO
(-)-ibogamine
NN OH
HO
(+)-ajmaline
NH
N
OMeO2C
(-)-ajmalicine
Figure 4.16. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’indole.
4.5.4.1 Biogénèse des alcaloïdes dérivés de l’indole.
Les alcaloïdes de l’indole constituent la plus grande classe des alcaloïdes (plus de 1 500 composés connus jusqu’à présent). Ils sont dérivés de deux unités combinées, soient la tryptamine (ou
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
45
tryptophane) et une unité monoterpénique (dix carbones, ou des versions tronquées de neuf carbones). L’unité monoterpénique est habituellement la (–)-sécologanine ou un dérivé. La (–)-sécologanine est elle-même dérivée du géraniol suivant les transformations suivantes (schéma 4.4).
Schéma 4.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
46
Tableau 4.1. Types de structures des alcaloïdes dérivés de l’indole.
OMeO2C
OH
O
numérotation de la sécologanine numérotation des alcloïdes indoliques
12
3
4
5
6
7
89
10
3
1415
19 18
2021
16 1722
Type d’alcaloïde indolique
Squelettegénérique
Typed’alcaloïde indolique
Squelettegénérique
Type A (aspidospermane)
N
N3
Type J (ibogane) N
N3
Type C (corynanthéane)
NN3
Type P (plumérane)
N
N 3
Type D (vincosane)
NN
O
3
Type S (strychnane)
N
N
3
Type E (éburnane)
NN 3
Type V (vallésiacho-
tamane)
NN3
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
47
Ces huit principaux types de squelettes d’alcaloïdes dérivés de l’indole sont reliés entre eux par leur biogénèse, débutant avec le produit de condensation de la tryptamine avec la sécologanine (figure 4.17). Les huit types de squelettes peuvent être regroupés en deux grandes classes. Une première classe contient les types A, E, J, et P, ayant subi un ou des réarrangements du squelette initial de la sécologanine. L’autre grande classe regroupe les types C, D, S et V et n’ont pas subi de réarrangement du squelette de la sécologanine.
Figure 4.17. Interrelation biogénétique des huit principaux types de squelettes d’alcaloïdes dérivés de l’indole.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
48
4.5.5 Alcaloïdes dérivés de l’histamine, de l’imidazole et de la guanidine.
glochidine alchornine (-)-tétrodotoxinehistamine
NHN
NN
NO
N
NHN
O
HOHN NH
H2N
O O
O
OH
OH
OH
HH2N
Figure 4.18. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’histamine, de l’imidazole et de la guanidine.
4.5.6 Alcaloïdes dérivés de la quinoléine.
NH
N
O
(+)-méloscine(-)-quinine
N
N
OMe
OH
Figure 4.19. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinoléine.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
49
4.5.7 Alcaloïdes dérivés de l’isoquinoléine.
Figure 4.20. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’isoquinoléine.
NH
HO
MeO
(+)-salsoline
N
MeO
MeO
MeO
MeO
papavérine
N
MeO
MeO
NHMeO
MeO
H
(-)-émétine
N
O
O
O
OO
protopine
N
O
OO
O
O
MeO
(+)-rhéoadénine
N
MeO
MeO
O
O
OH
(-)-fumaricine
N
HO
RO
O
(-)-morphine: R = H codéine: R = Me
N
O
O
OMe
OMe
HO
(+)-ambelline
N
HO
MeO
MeO
(+)-érysodine
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
50
4.5.8 Alcaloïdes dérivés de la quinazoline.
vasicine (+)-fébrifuginequinazoline
N
N
N
NOH
N
N
O
O HN
OH
Figure 4.21. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinazoline.
4.5.9 Alcaloïdes dérivés de la benzoxazine et du benzoxazole.
3,4-dihydro-2,4-dihydroxy-1,4-benzoxazin-3(2H)-one (DIBOA)
N
O
OH
OH
O
Figure 4.22. Exemple d’alcaloïde dérivé de la benzoxazine.
4.5.10 Alcaloïdes dérivés de la pyrrolizidine.
Le suffixe général «izidine» signifie que la structure possède un azote en jonction de cycle. Les izidines (pyrrolizidines, indolizidines et quinolizidines) comptent plus de 500 alcaloïdes.
(-)-rétronécanol
N
HO
Figure 4.23. Exemple d’alcaloïde dérivé de la pyrrolizidine.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
51
4.5.11 Alcaloïdes dérivés de l’indolizidine.
sécuritinine(-)-serratinine
N
OH
O
OH N
O
O
MeO
Figure 4.24. Exemples d’alcaloïdes dérivés de l’indolizidine.
4.5.12 Alcaloïdes dérivés de la quinolizidine.
(-)-lycopodine(+)-spartéine
N
N
N O N
(-)-annotine
O
OOH
Figure 4.25. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la quinolizidine.
4.5.13 Alcaloïdes dérivés de la pyrazine.
cyclopeptine
NH
N
O
O
Figure 4.26. Exemple d’alcaloïde dérivé de la pyrazine.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 4
52
4.5.14 Alcaloïdes dérivés de la purine.
caféinexanthinepurine
N
N N
HN N
N N
HN
HO
OH
N
N N
N
O
O
Figure 4.27. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la purine.
4.5.15 Alcaloïdes dérivés de la ptéridine.
N
NN
N
ptéridine
N
NHN
NH2N
O
OH
OH
(-)-bioptérine
N
NHN
NH2N
O
OH
CO2H
NH2
lépidoptérine
Figure 4.28. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la ptéridine.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
53
CHAPITRE 5 : IONS IMINIUM EN CHIMIE HÉTÉROCYCLIQUE
5.1 MÉTHODE DE GÉNÉRATION D’IONS IMINIUM
a- Condensation d’amine sur aldéhyde, cétone, acétal ou cétal b- Protonation/alkylation d’imine c- Addition nucléophile/protonation d’énamine13 d- Oxydation d’amine tertiaire14 e- Décarboxylation d’acide -aminé15 f- Réaction de Polonovski,16 puis g- Clivage d’hémiaminal ou dérivés17 h- Activation d’amide/thioamide
5.2 PIÉGEAGE INTRAMOLÉCULAIRE D’ION IMINIUM (RÉACTION DE MANNICH)18
a- Par un énol/éther d’énol b- Par un alcène (Prins ou ène)19 c- Par un alcyne20 d- Par un allylsilane21 e- Par un vinylsilane22
5.3 MÉTHODES DE GÉNÉRATION D’IONS N-ACYLIMINIUM
a- Clivage de N-(acyl)hémiaminal ou dérivés23 b- Acylation d’imine c- Addition nucléophile/protonation de N-acylénamine sur électrophile d- Condensation d’amide sur cétone, acétal24 e- Génération d’ion nitrilium25
5.4 PIÉGEAGE NUCLÉOPHILE D’ION N-ACYLIMINIUM (RÉACTION DE MANNICH)
a- Par un énol/éther d’énol b- Par un aromatique ou indole c- Par un alcène26,23b d- Par un alcyne e- Par un allylsilane ou un propargylsilane27 f- Par un vinylsilane28 g- Réaction secondaire des ions N-acyliminium s-cis : hétéro-Diels-Alder29
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
54
5.5 RÉARRANGEMENT DE PUMMERER
Génération d’iminium induite par réarrangement de Pummerer et piégeage par une amine ou une énamine.30
5.6 PICTET-SPENGLER ET BISCHLER-NAPIERALSKI
a- Pictet-Spengler initié par réaction de Pummerer b- Pictet-Spengler c- Bischler-Napieralski
5.7 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES
5.7.1 Vincamine
Dans la synthèse de la vincamine par Oppolzer (schéma 5.1)31 l’iminium est généré par N-alkylation d’imine (5.1 b) puis piégé par un éther d’énol silylé (5.2 a). Noter que l’azote de l’imine est plus nucléophile que l’azote de l’indole.
vincamine
NH
N
Br
OSiR3
NH
N
OHC
NN
MeO2COH
i-Pr2NEtDMF70oC
(74%)+
Schéma 5.1
5.7.2 Déshydrotubifoline
La stratégie d’aza-Cope – Mannich, développée par Overman, est utilisée pour la synthèse de la déshydrotubifoline (schéma 5.2).32 L’iminium est généré par condensation d’amine sur la formaldéhyde (5.1 a) et piégé par un énol de cétone (5.1 b). À noter : CF3CONHNa est utilisé comme équivalent de NH3 pour une double N-alkylation.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
55
i- t-BuLi (3 éq.) Et2O, -78oCii- (th)CuCNLiiii- TMSCl
iv- cyclopenténone (40-45%)
1) Ph3P=CH22) TBAF3) MsCl,
LiCl, DMF
(45%)
1) CF3CONHNa2) KOH
(81%)
N
HO
NHBoc
H
Cl
NHBoc
O
TIPSO
O
NHBoc
O
HCHO, CSANa2SO4
MeCN, reflux
(88%)
KOHEtOH, H2O
80oC
(70%)
6 7 8
Br
HO
TIPSO
N
O
O
N
O
BocNH
BocN
Li
Li
O
HO
TIPSO
O
NHBoc
N
N
TfO
TIPSO
1 2 3
5
CO, Pd(PPh3)4MeNHOMeDMF, 55oC
(94%)
4(77%)
HOO-
(92 %d.s.10-13:1)
9 déshydrotubifoline
Schéma 5.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
56
5.7.3 Gelsimine
La stratégie d’aza-Cope – Mannich est encore une fois utilisée, mais l’iminium est généré par protonation d’énamine (5.1 c) dans cette approche vers la gelsimine d’Overman (schéma 5.3).33
LDATIPSCl
(78%)
1) KOH, EtOH, H2O, 90oC2) i- (ClCO)2, DCM; ii- NaN3, acétone, H2O iii- PhMe, reflux3) KOH, dioxane, H2O, t.a.
(64%)
OTIPSO
CO2Me
OTIPS
NH2
OTIPS
N
OH
CN
H
i- KH (excès),THF, t.a.ii- ClCO2Me, py
iii- KOH, MeOH, H2O
(70-90%)
N
NMeO2C O N
MeO2C O
Br
1) LDA, PhNTf22) Pd(PPh3)4, CO2-bromoaniline
(79%)
TFA, reflux8-10h
(88%)
1) CH2=CHCO2Me, AlCl3, DCM2) SeO2, dioxane, 100oC
3) Ph3P=CH2, THF
(47-75%)1 2 3
4 5
6
Br2,
(88%)
7
BrMeO2CN
NH
O
Br
BrMeO2CN
O
8 9
BrMeO2CN
N
O
10 BrMeO2CN
N
O 11
1) NaH, MeI2) Pd(PPh3)4, Et3N
MeCN, 82oC
(81%, 10/11=1.5-2.0:1)
ClCH2CN, DIPEA2 mol% Bu4NI
THF, 67oC
(90%)
+
Schéma 5.3
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
57
Quoique la dernière étape ne soit pas très stéréosélective, l’approche est tout de même expéditive. Le bromure résiduel pourrait constituer une groupement fonctionnel adéquat pour terminer la synthèse (formation du dernier cycle tétrahydropyrane) Une autre approche de la gelsimine développée par Heimstra et Speckamp (schéma 5.4)34 utilise le clivage d’un N-acylhémiaminal pour générer un ion N-acyliminium (5.3 a), piégé de façon intramoléculaire par un éther d’énol silylé (5.4 a). Il a aussi été démontré que l’éther d’énol cis (au lieu de trans comme dans 5) donne majoritairement le produit de cyclisation 6. Ces résultats peuvent être expliqués en regardant les rotamères de l’éther d’énol silylé avant cyclisation de Mannich.
HO
N OEtO
H H
O
N OEtO
H H
OTIPS
i- LDA, THFii- BnBr
(87%,E/Z séparables) N OEtO
Bn H
TIPSO
TIPSOTfEt3N, Et2O
(100%E/Z 1:1)
PhMe, reflux
(92%)
3 4 5
MeN
Bn
O
CHO6
OHCMeN
Bn
O
7
MeN
Bn
OOEt
OH8
MeN
HNO
O
NO O N OO
HO
H H
1 2
1) NaBH4, EtOHH2SO4 cat.
2) H2SO4 6N, EtOH3) CrO3, py, DCM
(44%)
BF3.Et2O, 10 min, DCM
(80%, 6/7/8 = 6:84:10) + +
gelsimine
Schéma 5.4
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
58
5.7.4 Allopumiliotoxine
L’allopumiliotoxine A a été synthétisée en 16 étapes avec un rendement global de 15% à partir de 6 (schéma 5.5) par le groupe d’Overman.35 L’étape clé (10 à 11) passe par un iminium, généré par clivage d’hémiaminal (5.1 g), piégé avec un alcyne (5.2 c) accéléré par une source d’iodure.
1) KOH, EtOH, H2O2) ICH2CN, Et3N, THF
(90%)
1) BnBr, KH, THF2) LiBF4, MeCN, H2O
3) Swern
(66%)
BrBr O BrBr
O
OTBDPS
OO 1) i- n-BuLi, THF; ii- 5
2) AgOSO2CF3, THF
(64%)
N
OBn
O
7 8
9 10
N
OR
I
OH
OH
OH11 R = Bn, X = I
allopumiliotoxine AR = X = H
NH
CO2H
NO
O
I
N CN
OH
OSEM
OH
O
OTBDPS
Ph3P
NO
O
OSEM
N CN
OBnO
4 étapes
(45%)
1) AgNO3, MeCN2) Zn, NH4OAc, MeOH
3) SEMCl, DIPEA, DCM(90%)
1 2 3
4 5
6
NaI, APTS, HCHOacétone:H2O = 1:10
100oC, 2h
(81%)
1) i- n-BuLi (excès), THFii- MeOH
2) Li, NH3 (62%, 2 étapes)
O
O
Schéma 5.5
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
59
5.7.5 Sarain
Dans son approche pour la synthèse de la sarain (schéma 5.6),36 Weinreb fait usage d’un N-tosyliminium, généré par clivage de N-tosylhémiaminal (5.3 a) et piégé par un allylsilane (5.4 e). Il utilise aussi une cycloaddition 1,3-dipolaire d’ylure d’azométhine, formé par chauffage d’une 2-acylaziridine, pour créer d’un coup les trois centres stéréogéniques nécessaires pour l’étape clé.
BnNNBn
O
BnO
1) BBr3, DCM2) Swern3) CH2=CHMgBr4) Ac2O, Et3N
(35%)
BnN
OBnN
BnO
Cl
Cl
BnN
OBnN
OAc
BnN
OBnN
TMS
1) Na, NH3, t-BuOH2) TsCl, LiHMDS3) Dibal-H, DCM
(63%)
TsN
OHBnN
TMS
2(73%)
3
4 5
6
BnN
MeO2C
OBnBnHN
N NBnTs
N NO
OH
OH
1) KOTMS2) PivCl, DCM3) DMAP,
(87%)
1
(TMS)2CuCNLi2THF, HMPA
(50%)
FeCl3DCM
(61%)
7 squelette de la sarain
sarain
Schéma 5.6
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
60
5.7.6 Héliotridine
Chamberlin a rapporté la synthèse totale de l’héliotridine en 1983 (schéma 5.7).37 L’étape clé consiste en la cyclisation d’un dithiocétal de cétène (équivalent d’éther d’énol, 5.4 a, mais en plus nucléophile) sur un N-acyliminium généré par clivage de N-acylhémiaminal (5.3 a).
1) AcCl2) NH3
(52%)
DEAD, PPh3
(70%)
OAc
NHO
O
OAc
NO
O
S
S
OAc
NO
OH
SS MsCl
Et3N
(75-80%)
1) MeOH, K2CO32) LDA, HMPT;
MeOH3) HgCl2, CaCO3
MeCN aq.4) LiAlH4
(33%)
N
AcO
O
SS
N
HO
O
OH
2 3
4 5 héliotridine
CO2H
CO2H
OH S
S
1
NaBH4MeOH
(85%)
HO
Schéma 5.7
5.7.7 Borrérine
La borrérine a été synthétisée en deux étapes par Sakai (schéma 5.8).38 Tout d’abord, une condensation en imine suivie d’une formylation (5.3 b) génère l’iminium qui est piégé par le noyau indolique (5.4 b).
NH
NH
NR
Oi- P.M. 4Å, DCM
ii- ClCO2Me
(68%)
1
2 R = CO2Me
borrérine R = Me
NH2
LAH(88%)
Schéma 5.8
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
61
5.7.8 Kopsanone
1) i- KHMDSii- AllBr2) 100oC
3) TsNHNH2NaOAc, EtOH
(74%)
ClH2N
1) LiAlH42) ox. modif.
de Moffat
(66%)
3
P.M. 4Å
(98%)N
CHO
p-MeOC6H4O2S
N
p-MeOC6H4O2S
N
Cl
O
O
Cl3C
N
p-MeOC6H4O2S
N
O
PhS
N
N
O SO Ph
SO2
(p-MeO)C6H4
N
N
OO
SO2
(p-MeO)C6H4
N
p-MeOC6H4O2S
N
Cl
N
p-MeOC6H4O2S
N
Cl
O
S
O
Ph
N
NSO2(p-MeO)C6H4
O
PhS
ClCO2CH2CCl3DIPEA, 140oC
(50%)
1) Zn, AcOH,THF, H2O
2) PhSCH2COCl;m-CPBA
(84%)
1) TFAA, DCM2) 130oC, PhCl
(72%)
1) m-CPBA2) 230oC
(73%)
1) TFAA, DCM2) TFAA, PhCl
130oC
(70%)
1 2
3 4
5
6
7 8 kopsanone
NH
NO
Schéma 5.9
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
62
Magnus, dans sa synthèse de la kopsanone, a utilisé le réarrangement de Pummerer pour initier une cyclisation de Pictet-Spengler (5.6 a) et générer le diène 5 (schéma 5.9).39 Les autres étapes clé consistent en des cycloadditions de Diels-Alder utilisant soit une diénamine protégée (2 à 3) comme diène, soit un diène carboné mais très congestionné (5 à 6).
5.7.9 cis-15,16-Diméthoxyérythrinane
Une autre utilisation du réarrangement de Pummerer et piégeage par une énamine (5.5) pour générer un N-acyliminium (5.3 c), piégé à son tour par un aromatique dans une cyclisation de Pictet-Spengler (5.6 b) est démontrée au schéma 10 dans la synthèse du cis-16,16-diméthoxyérythrinane de Tumara.40
Schéma 5.10
5.7.10 Hirsutine
Le groupe de Wenkert utilisent le piégeage par un noyau indolique (5.3 c) d’un ion iminium généré par protonation d’un équivalent de N-acylénamine (5.6 b). L’amide vinylogue résultant (schéma 5.11) est O-alkylé avec le sel de Meerwein pour ensuite être totalement réduit. La synthèse de l’hirsutine est complétée en seulement 7 étapes.41
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 5
63
MeOH
(98%)
NH
N
OEtMeO2C CO2Me
Pd/C 20%H2, MeOH
(74%, 2 étapes)
NH
N
O
Et3OBF4DCM
NH
N
MeO2C CO2Me
1) Dibal-H, DCM2) MeOH, HCl(g), DCM
(56%)NH
N
CO2MeMeO
BF4
Br
Na
CO2Me
CO2Me1)
2) HBr
(48%)N
O
NH
N
OMeO2C CO2Me
NH
Br+
1 2 3
4 5
6 hirsutine
Schéma 5.11
5.8 CHIMIE ASYMÉTRIQUE DES IONS IMINIUMS
a- Ion pyridinyl chiral42 b- Auxiliaire chiral sur l’azote d’ion acyliminium43 c- -Cyano-’-alkoxypipéridine/pyrrolidine chirale44 d- Pictet-Sprengler asymétrique45
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
64
CHAPITRE 6 : CYCLOAMINATIONS ET CYCLOAMIDATIONS
6.1 HÉTÉROCYCLISATION PAR MITSUNOBU
Déplacement nucléophile d’hydroxyle activé par NH : a- d’indole46 b- de N-acylaniline47 c- de sulfonamide48 d- d’aniline.49
6.2 AUTRES HÉTÉROCYCLISATIONS AVEC AZOTE NUCLÉOPHILE
a- Ouverture d’époxyde avec azoture50 b- Ouverture d’époxyde avec amide51 c- Ouverture d’époxyde avec amine (réarrangement aza-Payne)52 d- Cycloaddition [2+1] entre le diazométhane et un iminium
6.3 HÉTÉROCYCLISATION PAR AMINATION RÉDUCTRICE
a- En deux étapes : génération d’iminium par ouverture d’aminal et réduction53 b- En deux étapes : génération d’iminium par condensation amine + carbonyle et réduction54 c- En une étape : génération d’iminium par condensation amine + carbonyle et réduction in
situ55
6.4 HÉTÉROCYCLISATION PAR HYDROAMINATION
Cycloaddition d’azoture sur alcène puis réduction.56
6.5 HÉTÉROCYCLISATION PAR HALOGÉNOAMINATION/AMIDATION
a- Halogénoamination57,58 b- Halogénoamination – lactonisation en cascade59 c- Halogénoamidation60 d- Halogénocyclisation avec sulfonamide et carbamate61,62
6.6 HÉTÉROCYCLISATION PAR THIO ET SÉLÉNOAMINATION/AMIDATION
a- Thio/sélénoamination63,58a,64,65 b- Sélénoamidation66,67 c- Sélénocarbamatation68
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
65
6.7 CYCLOAMINATION/CYCLOAMIDATION INDUITE PAR DES MÉTAUX
a- Amino/amidomercuration58,69,70,71,72 b- Amino/amidoargentation73,74,75 c- Aminocupration76 d- Amination/amidation induite par le palladium : domaine vaste pas couvert dans ce cours.
6.8 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES
6.8.1 Slaframine
Pearson a utilisé la méthodologie de réduction d’azoture et ouverture d’époxyde (6.2 a) pour la synthèse de la slaframine (schéma 6.1).77 La synthèse est complétée en quinze étapes à partir de l’acide glutamique.
1) H2, Pd/CEtOH
2) K2CO3EtOH,
(75%)BnN
Cbz
ON
H OH
BnN
Cbz
N
H OAc
H2N
(-)-slaframine3 4
1) Ac2O, py2) H2, Pd/C
(70%)
BnN
Cbz1
Ph3P
TMSO
1) 2) HCl
(80%)BnN
Cbz2
1) m-CPBA2) TsCl, py
(70%)
HO
TsO
CO2HH2N
acide glutamique
1) BnX2) CbzCl3) BH3
4) TBSCl5) PPh3, HN3, DEAD
6) TBAF7) Swern
N3
N3
CO2H
N3
O
Schéma 6.1
6.8.2 Tubifolidine
La tubifolidine, semblable à la déhydrotubifoline présentée au chapitre 5, a été synthétisée par Bonjoch et Bosch (schéma 6.2).78 Les étapes clé font usage d’aminations réductives (6.3 c) de cétones (1 à 2 et 6 à tubifolidine). Il est à noter que dans la dernière étape, il y a réduction du groupement nitro aromatique en amine. Cette même réduction de nitro aliphatique conduit généralement au clivage réductif jusqu’à l’alcane.79
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
66
1) AllBr, K2CO3, acétone, reflux2) tube scellé, 180oC
3) i- O3, DCM; ii- MeNH2·HClNaBH3CN, MeOH
N
NO2
ONO2
O
OHClCO2CH(Cl)CH3
DCE, reflux
N
NO2
O
O
O
Cl1) MeOH, reflux
2) CH3COCH=CH23) PhCH(CH3)NH2
P.M. 3Å; AcOH
(50%, 5:6 = 1:4)
N
NO2
O
O
O
Cl
1) HMDS, TMSI,DCM/pentane
2) PhSeCl (1 éq)(PhSe)2 (1 éq)3) O3, DCM;
i-Pr2NH
(50%, depuis 2)
1) HSCH2CH2SHAcOH, BF3·Et2O
2) Bu3SnH (excès)AIBN, PhH, 80oC, 16h
(40%)
N
O
O
NO2KF
MeOH
1 2
3
5 6
4
N
NH
tubifolidine
Schéma 6.2
6.8.3 Pinidine
Un réarrangement 2,3 de sulfénimine suivie d’une amination réductive (6.3 b) constituent la stratégie principale pour la construction de la pinidine présentée au schéma 6.3 suivant.80
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
67
ONaCO2Me
i- ArSO2ONH2
ii- P(OEt)3 N
NaBH3CNMeOH
(70%, depuis 3) NH
2) DMSO, NaClH2O,
(76%)
1)
4 (+)-pinidine
OH
EtO2C
SMe
I
SMeO
2 31
Schéma 6.3
6.8.4 Morphine
Le groupe d’Evans a rapporté la synthèse totale formelle de la morphine en fabriquant l’intermédiaire connu 5 par aziridination d’iminium (6.2 d) et ouverture d’aziridinium (schéma 6.4).81 Le groupe de Rapoport a utilisé la même stratégie pour la préparation de dérivés de codéïne.82
N
OMe
OMe CH2N2,DCM, 0oC
(95%) N
OMe
OMe
N
OMe
OMe
CHOClO4 ClO4
NMe
HO
OH
O
NMe
OMe
MeO
OH
1) MsCl, Et3N2) LiEt3BH
3) OsO4, NaIO4(81%)
NMe
O
OMe
MeO
BF3·OEt2
(80%)
morphine
1 2 3
4
DMSO
(95%)
5
Schéma 6.4
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
68
6.8.5 Lupinine
La synthèse de la lupinine ci-dessous (schéma 6.5) fait intervenir une cascade addition de Michael addition – N-acylation intramoléculaire pour générer, suite à différentes réductions, la pipéridine 3. Une activation d’hydroxyle et un déplacement nucléophile (6.1) viennent compléter la synthèse.83
1) BnNH2, APTS, PhH2) CH2=CHCOCl, THF
(80%)
O
CO2Et
OBn
HN
OH
TBSO
1) H2, Pd/C, Na2CO32) LiAlH4
3) TBSCl, imid.4) H2, Pd/C (49%)
BnN
CO2Et
OBn O1 2 3
1) PPh3, CBr4, Et3N2) TBAF
(32%)N
HO
lupinine
Schéma 6.5
6.8.6 Madangamine A
Weinreb a rapporté en 1997 une approche pour la synthèse de la madangamine A utilisant une aminomercuration.84 La synthèse présente aussi une méthode intéressante d’allylation en d’aldéhyde. La fabrication d’un intermédiaire 4 était connue mais présentait des problèmes de reproductibilité à grande échelle (schéma 6.6). Une nouvelle voie menant à 4 aussi été développée (schéma 6.7).
1) t-BuOK, DMF
2) TFA, H2O, DCM N
O
OSESN
O
SES
APTSPhH,
3 4
HN
OMeSES
OMe
OMOM
Cl
+
1
2
Schéma 6.6
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 6
69
O
SESHN1,3-butadièneDCM, 12kbar
(75%)
Et3SiH, BF3·OEt2
(68% depuis 5)
N
O
SES
OH
m-CPBADCM
1) TosMICt-BuOK, MeOH
2) Dibal-H
(61%)
4
5 6
NSES
OH
N OBn
NSES
CHO1) diallylamine, PPh3Pd(OCOCF3)2, PhH
2) HCl 5%
(68%)
N
CHO
SESN
O
SES
1) NH2OBn·HCl2) i- (siam)2BH ii- H2O2, NaOH
(81%)
NSES
CN OPMBNaH, TBAI,
PMBClTHF, reflux
(73%)
NSES
OPMB
NH
OH
1) LiAlH42) i- Hg(OCOCF3)2 THF, 0oC ii- NaBH4, NaCl O2, (CF3)2CHOH
(29%)
N
N
7 8 9
10 11
12 madangamine A
Schéma 6.7
6.8.7 -Lycorane
Pour un exemple d’utilisation d’aminopalladation en synthèse, voir la synthèse du -lycorane de Bäckvall (pas matière au cours).85
6.8.8 Bukittingine
Pour un exemple d’utilisation d’aminopalladation en synthèse, voir la synthèse de la bukittingine de Heathcock (pas matière au cours).86
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
70
CHAPITRE 7 : HÉTÉROCYCLISATIONS RADICALAIRES
IMPLIQUANT L’AZOTE
7.1 HÉTÉROCYCLISATION PAR UN ADICAL SUR L’AZOTE
a- Radicaux aminyles et cyclisations vers une synthèse87 b- Radicaux amidyles88 c- Radicaux carbamyles89, 88d d- Radicaux N-sulfonyles90 e- Radicaux iminyles91
7.2 RADICAL EN DE L’AZOTE
a- Radicaux -aminyles92 b- Radicaux -acylamyles93 c- Radicaux imidoyles94
7.3 RÉARRANGEMENTS VIA DIRADICAUX
a- Réarrangement thermique de spirocyclopropylisoxazolidines95 b- Réarrangement thermique de spirocyclopropylisoxazolines95a c- Réarrangement d’oxaziridine96
7.4 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES
7.4.1 -Lycorane
La synthèse de la -lycorane publiée par Cossy fait utilisation d’une cyclisation de radical aminyle N,N-dialkylée (7.1.a) sur un alcène (schéma 7.1).97 Le radical aminyle est généré par clivage d’une chloroamine 2 à l’aide des sels de cuivre. Un mélange de diastéréoisomères 3 est obtenu puis traité en conditions d’élimination pour fournir le précurseur de dernière cyclisation 4. Les conditions classique de Heck ont été testées pour obtenir la -lycorane, mais un mélange de produits de cyclisation a été obtenu avec un faible rendement. Les auteurs ont donc fait appel à une autre cyclisation radicalaire qui a aussi généré le produit de réduction 5 à 25%, en plus du produit naturel désiré à 30%.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
71
NH
O
O N
O
O
ClII
N
O
O
IH
H
Cl
N
O
O
IH
H
N
O
OH
H
HN
O
O
H H
tBuOClNaHCO3
Et2O, 1 h, 0oC(95%)
CuCl, CuCl2THF, AcOH
H2O, 0 à 25oC(70%).
n-Bu3SnHAIBN
PhH, reflux
-lycorane (30%)
+
1 2
3 (:-Cl = 2:3) 4
5 (25%)
1) NaI, acétone2) DBU, PhH
, 48h(50%).
Schéma 7.1
7.4.2 Dihydroisocodéine
Le groupe de Parker a préparé le précurseur de cyclisation 1 qui, lorsque soumis aux radicaux étain, subit une série de cyclisations en cascade (schéma 7.2).98 La cyclisation d’un radical aminyle (7.1.a) subséquente pour former le cycle pipéridine de la dihydroisocodéine a été effectuée dans les conditions de Birch pour d’abord réduire le tosylamide.
O
TsN
TBSO
MeO
SPhBr
1
Bu3SnHAIBNPhH
130oC
35h(35%)
O
MeO
TBSO
NTs
H
O
MeO
HO
NH
Li, NH3THF
t-BuOH
-78oC(85%)
2 dihydroisocodéine
Schéma 7.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
72
Quoique les réductions de tosylamides oléfiniques ne mènent généralement pas à des produits de cyclisation, l’efficacité de la cyclisation de 2 serait due à des facteurs entropiques favorables, quant à la proximité entre le radical aminyle et l’alcène. Cette synthèse de la dihydroisododéine constitue une synthèse totale formelle de la morphine.
7.4.3 Camptothécine
Dans cette synthèse totale formelle de la camptothécine, Curran a utilisé une cyclisation de racical imidoyle (7.2 c) pour générer le squelette de la molécule (schéma 7.3).99 Bien que la dernière étape du mécanisme radicalaire ne soit pas totalement comprise (plusieurs suggestions sont faites), le rendement de 40% pour la création de deux nouveaux cycles dans cette réaction en cascade est très bon. La transformation du produit de l’étape clé 5 au produit naturel a été rapportée par Danishefsky.100
Br1) NaH, LiBr (70%)
2) t-BuOK, EtI (95%)
O
MeO2C CO2Me
N
O
CO2Me
N
N
Br
O
CO2Me
HO2C CO2H
NC
N
O
N
O
OOH
HN
Br
O
CO2Me
PhNC (5 éq)Me3SnSnMe3 (1.5 éq)
80oC, PhH, h
(40%)
camptothécine
1
1) NCCH2CO2H (70%)
2) NaOH, EtOH (95%)
1) PCl32) HBr
3) MeOH(66%)
2 3
4
5
1) -(CH2-O)n-,H2SO4 cat.
dioxane100oC (35%)
2) hydroxylation(100%)
Schéma 7.3
7.4.4 Swainsonine
Fabriqué à partir de l’acide tartarique, le composé 1 a subi une N-alkylation par réaction de Mitsunobu. L’imide 2 a ensuite été réduit et l’hémiaminal a été transformé en hémithioaminal 3. Ce dernier a servi à générer un radical -acylamino (7.2 b) qui a cyclisé sur l’alcyne adjacent. Le produit 4 a ensuite été
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
73
transformé en alcool 5, puis une série de protections et déprotection ont mené à l’alcool 6. La stéréochimie de ce dernier a été inversée par SN2 sur le triflate correspondant. Finalement, la pyrrolidinone a été réduire en pyrrolidine pour compléter la synthèse de la swainsonine.101
N
SPh
OAc
OAc
N
O
OAc
OAc
HN
O
O
OAc
OAc
N
O
OAc
OAcPh
H
N
O
OPiv
OHOPivH
N
O
OPiv
OAcOPivH
NOH
OHOHH
1 2 3
4
6 7 swainsonine
PhC C(CH2)3OHDEAD, PPh3
THF
(96%)
1) NaBH4MeOH(91%)
2) PhSSPhn-Bu3P(77%)
Bu3SnHAIBN
(80-85%,E maj.)
1) O3, MeOH;Me2S
2) NaBH4
(74%)
1) PivCl, DMAP, pyr2) NH3, MeOH
3) PivCl, DMAP, pyr
(62%)
1) (p-MeOC6H4PS2)2PhMe,
2) Ra(Ni), EtOH
3) MeNH2(59%)
O
Ph
O
Ph
N
O
OAc
OAcOHH
5
1) Tf2O2) KOAc, DMF
18-cr-6
3) Ac2O, Et3NDMAP(85%)
Schéma 7.4
7.4.5 Approche pour le squelette de la Gelsimine
Dans cette approche vers la synthèse totale de la gelsimine, les auteurs ont utilisé une cycloaddition de Diels-Alder pour obtenir, après quelques transformations, le composé 1 (schéma 7.5).102 L’incorporation du méthoxyméthyle, la transformation de l’alcène et ester ,-insaturé ainsi que la préparation du N-acyl-hémithioaminal 2 s’est effectuée à 46% de rendement. Lorsque 2 a été traité en présence d’hydrure de tributylétain et d’un initiateur de radicaux, 90% du produit tricyclique 3 a été obtenu par cyclisations de racicaux -acylamino(7.2 b). Cependant, la mauvaise stéréochimie en de l’ester éthylique a nécessité une série de transformations simplement pour pouvoir épimériser ce centre. Des études modèles seront présentées en classe pour mieux apprécier l’efficacité de la cyclisation radicalaire et comprendre la diastéréosélectivité obtenue.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
74
TMSO
THPON
O
O
O
O
N
OEt
O
H
OMeO
O
N
SPh
OEtO2C
NMeO
HN O
O
ONMe
H CO2Et
O
OMe
gelsimine
2 3
Bu3SnH, AIBNPhH, 80oC
(90%, 12:1)
1
1) LDA, THF; ClCH2OMe2) OsO4, NaIO4, t-BuOH, H2O
3) Ph3P=CHCO2Et, CH2Cl24) PhSH, Dowex-50 (H+), CH2Cl2
(46%)
+
ONMe
O
OMe
4
1) 2 PhMgBr, THF2) APTS, MeOH3) NaBH4, MeOH
4) O3; Me2S5) DBU, CH2Cl2
(44%) OH
Schéma 7.5
7.4.6 Pumiliotoxine C
Le groupe de Brandi a utilisé un réarrangement thermique de la spirocyclopropylisoxazoline 2 (7.3 b) pour fabriquer le squelette bicyclique de la pumiliotoxine C.103 Le composé 2 a été fabriqué par cycloaddition dipolaire-1,3 entre l’exométhylène 1 et l’oxyde de nitrile provenant de la réaction du nitrobutane avec l’isocyanate de phényle (schéma 7.6). Le réarrangement thermique a produit un mélange égal des deux régioisomères (3 et 4), chacun existant dans un mélange d’épimères en jonction de cycle. Une séparation a permis d’isoler l’isomère cis majoritaire du composé 4. Après préparation du triflate de triflyléniminium 5, ce dernier a été réduit puis purifié pour fournir la pumiliotoxine C.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 7
75
Schéma 7.6
7.4.7 Alloyohimbane
L’alloyohimbane a été synthétisée par le groupe d’Aubé en 1991.96 Une condensation entre la méthylbenzylamine et la cétone 1, suivie d’une oxydation de l’imine intermédiaire a produit l’oxaziridine 2 (schéma 7.7). Un réarrangement diastétéosélectif photoinduit de cette dernière a mené l’isoquinolidine 3 qui a pu être transformée en (-)-alloyohimbane par clivage de l’auxiliaire chiral, introduction de la portion indolique, cyclisation de Bischler-Napieralski et réduction.
O
H
H
Ph
H2N
H
H
N
O
Ph
H
H
N
O Ph
H
H
N
HNH
(-)-alloyohimbane
1 2 3
1)
2) m-CPBA
h
(50%)
H
H
N
4
1) Na, NH32) NaH, THF;
3-chloroacétylindole3) NaBH4
4) H2, Pd/C, EtOHHClO4 cat.(17-22%)
O
NH
1) POCl3PhH,
2) NaBH4MeOH
(59%)
Schéma 7.7
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
76
CHAPITRE 8 : CYCLOADDITIONS AVEC L’AZOTE
8.1 CYCLOADDITIONS [2+2] – LA RÉACTION DE STAUDINGER
La réaction de Staudinger est une cycloaddition [2+2] antarafaciale entre un cétène et une imine (schéma 8.1). Il en existe aussi des versions azymétriques.104
C
R
O
NRR
+NR
OR
R
Schéma 8.1
8.2 CYCLOADDITIONS [3+2]
La chimie des cycloadditions dipolaire-1.3 en synthèse d’alcaloïdes est très riche.105 Nous verrons ici la formation, les réactions et applications de dipôles-1,3 sélectionnés, qui sont à mon avis les plus intéressants.
8.2.1 Nitrone
8.2.1.1 Préparation
a- Addition d’oxime sur un électrophile b- Oxydation de N,O-dialkylhydroxylamine c- 1,3-ATP (azaprotiocyclotransfert) d- 1,2-Prototropie
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
77
8.2.1.2 Exemples de cycloaddition
CO2Me1) H2 1 atm., Pd(OH)2
2) LiAlH4PhMe,
NBn O O
NBn
CO2Me
NBn
OH
1 2 3
Schéma 8.2
1) Zn, AcOH, 65°C, 4h2) TMSCl, Im, CH2Cl2, 4h
3) 160°C, 2h; TBAF, 2h
(48%)
PhMe, 1 h
(60%)N
O
Ar
CO2Me
N
O
Ar
CO2Me
NAr
OH
O1 2 3
Schéma 8.3106
8.2.2 Nitronate
8.2.2.1 Préparation
O-Alkylation ou O-silylation de nitroalcanes.
8.2.2.2 Exemples de cycloaddition
a- Avec un alcène (exemple dans la synthèse de la castanospermine, section 8.4.1) b- Avec un alcyne: le cycloadduit est instable et subit une fragmentation, avec perte
de la portion nitroso (schéma 8.4).107
NTMSO O
Ph
O
ON
O
TMSO
Ph
PhH25°C, 24 h
(98%)
1 2 3
HCl 1NO
O
Ph
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
78
Schéma 8.4
8.2.3 Ylure d’azométhine
8.2.3.1 Préparation
a- Par désylilation de cyanoaminosilanes108 b- Par réarrangement de N--(triméthylsilylbenzyl)amides109 c- Par désylilsation d’-silylimidates110 d- Par oxydation de disilylamines111 e- Par N-alkylation et addition nucléophile aux oxazoles112 f- Par pyrolyse éclair sous vide d’oxazolidines113 g- Par déprotonation d’oxyde d’amines tertiaires114 h- Par transmutation de 1,3-dipôles catalysée au rhodium115 i- Par décarboxylation d’acides aminés116 j- Par pyrolyse éclair sous vide d’aziridines117
8.2.3.2 Exemples de cycloaddition
Les exemples de cycloadditions [3+2] avec les ylures d’azométhine sont majoritairement avec des alcènes pauvres en électrons. Ces 1,3-dipôles ne sont pas particulièrement bons pour discriminer entre les produits endo et exo de cycloaddition, générant souvent des mélanges de diastéréoisomères. Enfin, dépendamment de la façon de générer l’ylure d’azométhine, il peut aussi y avoir (plus rare) des mélange de régioisomères (ou rotamères) au niveau de l’ylure, la forme étalée limitant les interactions stériques. Les versions intramoléculaires sont évidemment meilleures quant aux rendements et stéréocontrôle. Puisque les ylures d’azométhines générés par les différentes méthodes listées à la section précédente sont très semblables, les exemples d’utilisation de chaque méthode sont plus ou moins pertinents. Le schéma 8.5 dénote tout de même un exemple de condensation d’acide aminé sur un aldéhyde et décarboxylation en ylure d’azométhine puis cycloaddition intramoléculaire développé par Grigg.118
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
79
O
CHO
S
HNHO2C O
N
SO
O
O
N
O
S
O
O
N
-CO2
S
O
N
S
H
HH
(63%)
1 2 3
4 5
Schéma 8.5
8.2.4 Oxyde de nitrile
8.2.4.1 Préparation
La méthode générale de préparation des oxydes de nitrile 3 consiste en deux étapes : halogénation d’un aldoxime 1 en halogénure d’hydroxymoyle 3 et déshydrohalogénation subséquente (schéma 8.6). La formation de l’halogénure d’hydroxymoyle 3 passe vraisemblablement par l’-chloronitrosoalcane 2, souvent coloré. Les agents d’halogénation courant sont le chlore moléculaire, l’hypochlorite de t-butyle, le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide.
1 2 4
N
R
HO
H
N
R
O
X
N
R
O
halogénation déhydrohalogélation
base
3
N
R
HO
XH
Schéma 8.6 Afin d’éviter l’halogénation d’aldoximes, on peut aussi utiliser le nitroalcane correspondant en présence de tétrachlorure de titane (1 à 2, schéma 8.7), ou encore, le nitroalcane peut être initialement déprotonné. Enfin, un nucléophile peut être additionné sur un nitroalcène durant l’étape de formation de l’halogénure d’hydroxymoyle (3 à 4).
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
80
1
N
R
O
H
TiCl4, CH2Cl2, 25°C
(65-85%)
2
N
R
HO
Cl
O
1
N
R
O
H
i- MeONa ou NaH ou KHii- TiCl4
(63-78%)
2
N
R
HO
Cl
O
3
NO
H
TMSCN ou TMSN3TiCl4, 25°C
(10-87%)
4
NHO
Cl
O
R
CN, N3
Schéma 8.7 La déshydrohalogénation de l’halogénure d’hydroxymoyle peut être effectuée en présence d’une base, thermiquement, ou encore avec l’aide d’agents de déshydrohalogénation tels les sels d’argent I. Aussi, l’halogénation – déshydrohalogénation d’aldoximes peut être effectuée dans la même étape synthétique, habituellement à l’aide d’hypochlorite ou d’hypobromite de sodium dans un solvant organique. Il existe aussi des méthodes efficaces de déshydratation de nitroalcanes pour générer les oxydes de nitriles. La plus efficace est probablement celle développée par Hoshino et Mukaiyama, faisant usage d’isocyanate de phényle en présence de triéthylamine (schéma 8.8).119
1
N
R
O
H
Et3NO
4
N
R
O
PhNCO
2
N
R
O
H
O
3
N
R
O
H
OO
NPh
- CO2
- PhNH2
Schéma 8.8
8.2.4.2 Exemples de cycloaddition et d’utilisation
Le groupe de Huisgen a tabulé les vitesses relatives de cycloaddition 1,3-dipolaire des oxyde de nitriles en utilisant des expériences de compétition.120 Il a démontré que des substituants électro-donneurs et
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
81
des substituants électro-attracteurs accéléraient tous deux la réaction. Le schéma 8.9 illustre un exemple de génération d’oxyde de nitrile et de cycloaddition 1,3-dipolaire in situ à partir d’oxime pour la synthèse de l’allosamizoline.121
TBSO
N
OH
OTBS
NPht
1 2 (-)-allosamizoline
NaOCl, CH2Cl20°C, 12 h
(91%)
NO
TBSO
OTBS
NPht HO
OH
N
OHONMe2
Schéma 8.9 Les produits de cycloadditions (isoxazolines 2) peuvent être soumis à un traitement réducteur (LiAlH4) pour générer le -aminoalcool 4 correspondant, ou encore être réduits en présence d’acide de Lewis pour donner la -hydroxycétone 3 correspondante (schéma 8.10).
NaOClCH2Cl2
0°CN
OH
NO
1 2
LiAlH4
Ni-RaAcOH ou B(OH)3
ou BCl3 ou B(OMe)3
ou encoreH2, Rh/Al2O3
NH2HO
4
OHO
3
Schéma 8.10
8.2.5 Ylure de nitrile
Beaucoup de méthodes sont basées sur la chimie des ylures d’azométhine. En plaçant un nucléofuge sur le carbone de l’imine de ces ylures 1, les cycloadduits 2 peuvent ainsi l’éliminer et générer des composés 3 identiques à ceux qui seraient obtenus par cycloaddition directe avec les ylures de nitrile 4 (schéma 8.11). Cette technique offre contourne les problèmes de réactivité et de régiosélectivité rencontrés avec les ylures de nitriles.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
82
N
Y
X
RN
AB
RX
YN
AB
R NR
NR
A B - XY A B
1 2 3 4
Schéma 8.11 Des routes de désylilation sont aussi très efficaces (schéma 8.12), particulièrement en utilisant des N-(triméthylsilyl)thioimidates 1 en présence de fluorure d’argent et de dipolarophiles variés. L’espèce qui effectue la cycloaddition est différente de celle provenant de la photolyse de l’azirine 2, puisque que 1 mène au cycloadduit 2 à 16% et 3 à 84%, alors que la voie de photolyse de 4 mène uniquement à 2. Le mécanisme proposé pour la désylilation de 1 implique une cycloaddition d’un ylure de N-argentoazométhine, suivie d’une élimination de méthanethiolate d’argent.122
AgF, PhCHO
(2: 16%; 3: 84%)O
NPh
PhO
NPh
Ph
+
2 3SMe
Ph N SiMe3 NPh
1 4
h, PhCHO
(2 uniquement)
Schéma 8.12 Les ylures de nitrile peuvent aussi être préparés en utilisant un carbène combinés à un chlorure de sulfényle 1123 ou à un chlorure d’acyle 7124 (schémas 13 et 14). Ces conditions permettent la génération des ylures correspondants en conditions douces (triéthylamine) et le piégeage in situ.
N R'
X
RS
NCCO2Et
Et3N
N
NR'
XRS
CO2Et
DMAD
CN R'
X
RS
Cl
NR'
XRS
CO2MeMeO2C
CN R'
X
RSCl +
1 R = Me, Ph, Ar 2 R' = H, Me X = CN, 4-NO2C6H4
Tos, P(O)(OEt)2
3 4
5 6
Schéma 8.13
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
83
N
R
O
P(O)(OEt)2
CO2Me11
N
O
R
(EtO)2(O)P
CO2Me
Et3NCN P
Cl
R
O O
OEt
OEtCN P
O
OEt
OEt
O
ClR
87
+
9 10
Schéma 8.14
8.2.6 Hétérocycles mésoioniques
8.2.6.1 Types d’hétérocycles mésoioniques
Voici les principaux types d’hétérocycles mésoioniques (schéma 8.15). Leur nomenclature et classification est présentée et bien discutée dans la littérature.125 Nous ne verrons que les münchnones et les isomünchnones.
O
N
O
R
N
O
O RO
NN
O
R
O
S
O
N
S
O R
münchnone isomünchnone sydnone thiomünchnone thioisomünchnone
Schéma 8.15 Les münchnones sont généralement préparées à partir d’un acide aminé N-alkylé et N-acylé par cyclodéshydratation à l’aide de DCC ou EDC, ou encore par traitement basique suivi d’une addition de tétrachlorosilane (schéma 8.16).
N
OPh
CO2H N
O
O
Ph
N
O
O
Ph
CO2Me
CO2Me
N CO2Me
Ph CO2Me
EDC
PhH
DMAD
(72%)
- CO2
1 2 3 4
Schéma 8.16
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
84
Elles peuvent aussi provenir de l’acylation (ou alkylation) – désilylation d’une 5-silyloxyoxazole (schéma 8.17).
O
N
OTBDMS AcCl, CH2Cl2-78 à 0°C
(77%)
O
N
O
O
N
CO2Me
O
MeO2C
DMAD
1 2 3
Schéma 8.17 Il existe peu de méthode de fabrication des isomünchnones. Parmi les plus célèbres, notons l’utilisation de carbène de rhodium développée par Padwa, générés à partir de diazoimide. Un exemple d’application est donné dans la synthèse de la lycopodine (section 8.4.7). Les isomünchnones sont aussi générées par O-alkylation intramoléculaire de N-(chloroacétyl)lactames (schéma 8.18).126
N
O
O
Cl
DMF90°C N
O
ONPh
O
O
N
O
OPhN
O
O
- H2O
(43%)
NPhN
O
O
O
1 2 3 4
Schéma 8.18
8.3 CYCLOADDITIONS [4+2]127
8.3.1 Avec un hétérodiénophile azoté
Les hétérodiénophiles azotés les plus utilisés en cycloaddition [4+2] sont l’imine et la O-alkyloxime. Un exemple avec cette dernière est tiré de la synthèse de l’acide lysergique d’Oppolzer et est donné à la section 8.4.3.
8.3.2 Avec un hétérodiène azoté
Il existe plusieurs hétérodiènes azotés. Parmi les hétérodiènes acycliques, l’azote sur l’atome 1 du diène est une énimine, ou encore une hydrazone ,-insaturée telle que représentée au schéma 8.19. L’hydrazine résultante peut être réduite à l’aide de zinc métallique.128
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
85
PhH, 100°C138 h
NMe2
N
1
CO2Me
MeO2C
+
2
N
NMe2
CO2Me
CO2Me
Zn, AcOH80°C, 1 h
(60%) NH
CO2Me
CO2Me
3 4
Schéma 8.19 Si l’azote est en position 2 du diène, il s’agira d’une N-vinylimine. Ghosez les a utilisées pour la fabrication de pyridines (schéma 8.20).129
1) COCl2; Et3N
2) NaN3, 25°C
340°C0.1 torr
(95%)
HCCCO2MeMeCN
-20°C, 1 h
(72%)
O
NMe2N
NMe2 NMe2
NN
CO2Me
1 2 3 4
Schéma 8.20 D’autres hétérodiènes azotés acycliques utilisés en synthèse sont le nitrosoalcène et nitroalcène. Un exemple de cycloaddition [4+2] avec un nitroalcène est donné à la section 8.4.1. Parmi les hétérodiènes azotés cycliques, l’oxazole et le thiazole ont connu beaucoup de succès. En fait, une fois la cycloaddition [4+2] effectuée avec un alcyne par exemple, le rétro Diels-Alder est spontané, éjectant ainsi un cyanoalcane pour conduire soit à un furanne (à partir de l’oxazole) ou un thiophène (à partir du thiazole). Un exemple de cycloaddition avec l’oxazole est donné pour la synthèse de la paniculide A (section 8.4.2), et deux exemples avec des thiazoles sont donnés ci-dessous (schémas 8.21 et 8.22).130
(57%)
- MeCN
O
SN
OEt
OMeN
S
OEt
OMe
O OS
OMeEtO
1 2 3
Schéma 8.21
(57%)
Ni-Ra
(85%)
S
N
O
S
O O1 2 3
Schéma 8.22
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
86
8.4 APPLICATIONS EN SYNTHÈSE TOTALE D’ALCALOÏDES
8.4.1 Castanospermine
Une séquence de cycloadditions [4+2]/[3+2] utilisant un nitroalcène et un nitronate respectivement constitue l’étape clé de la synthèse de la castanospermine de Denmark (schéma 8.23).131 Une réduction du nitroso acétal 4 résultant a fourni le squelette du produit naturel, complété en seulement neuf étapes dans un rendement global de 18%! Cette stratégie a aussi été appliquée par Denmark à la synthèse de nombreux autres alcaloïdes.
OO
SiCl
t-Bu t-Bu
i- n-BuLiii- (t-Bu)2Si(Cl)OTf
-73 à -25°C
(73%)
1) , CHCl3, MeCN, 25°C, 6hNO2KO
Ph
O
OSi
O
ONO O
Ph
t-Bu t-Bu
4% mol. (DHQD)2-AQN5% mol K2OsO2(OH)6K2CO3, H2O, t-BuOHNaHCO3, K3Fe(CN)6
(86%, 99.9% e.d.) OSi
O
ONO O
Ph
t-Bu t-Bu
HO
H2, 100 psi, Ni-RaMeOH, 36 h
(73% depuis 4)
OR
1 2
3 4 R = H5 R = Ts
6 (+)-castanospermine
TsCl, pyr, 25°C, 3.5 h
OSi
O
N
t-But-Bu
HO
HO
1) KF, MeOH, 25°C, 24 h2) purif. sur AG 50W-X8
(88%)OH
N
HO
HO
OH
2) , MAPh, -50°C, 2h
3) PhH, NaHCO3, , 4h (45%)
Schéma 8.23
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
87
8.4.2 Paniculide-A
La paniculide A a été synthétisée par Jacobi (schéma 8.24).132 L’étape clé fait usage d’une cycloaddition [4+2] entre un alcyne et une oxazole. Le rétro Diels-Alder fournit le furanne 3 qui est réduit en buténolide 5. Quelques transformations visant l’introduction d’un époxyde ont généré le composé naturel.
PhH
reflux
OOMe
O
N
OMe
O
O
OO
OH
OO
OH
O1) NaBH4
2) pH = 5
2
3 4 paniculide A
N
O
O
OMe
1
- MeCN
(94%)
Schéma 8.24
8.4.3 Acide lysergique
Dans sa synthèse de l’acide lysergique (schéma 8.25), Oppolzer utilise une cycloaddition [4+2] avec l’imine et la O-alkyloxime.133 Le diène est généré par rétro Diels-Alder du bicyclo[2.2.1]heptène.
NH
CO2Me
N OMe
NH
NOMe
H
MeO2C
200°Ctrichlorobenzène
(67%)
1 2
NH
NHO2C
acide lysergique
Schéma 8.25
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
88
8.4.4 Daphnilactone A
Pour utiliser une N-vinylimine comme diène dans la synthèse de la daphnilactone A, Heathcock a condensé l’ammoniaque sur un dialdéhyde en présence d’un alcène (schéma 8.26).134,135 Le produit de Diels-Alder a été caractérisé. L’imine a par la suite été soumise dans l’acide acétique à chaud pour une réaction ène intramoléculaire catalysée en milieu acide. Il est à noter que cette transformation (1 à 4) implique la création de quatre nouveaux cycles et cinq centre chiraux de stéréochimie contrôlée en une seule transformation à 47% de rendement!
O
HOHO
i- (COCl)2, DMSOEt3N, CH2Cl2
ii- NH3, CH2Cl2
O
HN
O
N
O
daphnilactone A
1 2
3 4
O
N
[4+2]
O
+HNH
iii- AcOH
ène(47%)
Schéma 8.26
8.4.5 -Lycorane
La synthèse de la -lycorane de Pearson implique une cycloaddition d’azoture sur un alcène suivie d’un perte d’azote moléculaire tel que vu à la section 6.4 (hétérocyclisation par hydroamination). L’imine intermédiaire a par la suite effectué une substitution nucléophile sur le chlorure benzylique pour mener à l’iminium 2, qui est réduit à l’amine pour générer le produit naturel à 63% de rendement depuis l’azoture 1 (schéma 8.27).136
O
O
N3
PhH140°C O
O N
O
O N
NaBH4MeOH
(63%)Cl
-lycorane1 2
Cl
Schéma 8.27
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
89
8.4.6 Lentiginosine
Quand les nitrones sont utilisées dans des cycloadditions [3+2] avec des alkylidènecyclopropanes, le produit est thermiquement instable et peut ouvrir homolytiquement pour réarranger in situ en 4-oxo-pipéridine. La lentiginosine a été synthétisé par cette stratégie (schéma 8.28) par le groupe de Seebach.137 Ce même type de réarrangement peut être effectué si le dipôle de départ est un oxyde de nitrile. Le produit final sera alors un lactame vinylogue.95a
Schéma 8.28
8.4.7 Lycopodine
Padwa a utilisé les carbène de rhodium pour générer une isomünchnone piégée par cycloaddition [3+2] intramoléculaire (schéma 8.29).138 Le mélange de cycloadduits (5 et 6) est ouvert avec l’aide de trifluoroborane et l’iminium résultant est piégé par cyclisation de Pictet-Sprengler intramoléculaire. En ces deux étapes successives, le squelette tétracyclique de la lycopodine est installé de façon très efficace à partir du précurseur linéaire 4. La transformation de 9 au produit naturel a déjà été rapportée.139
CHOCO2H
1) Ph3PCH3Brn-BuLi, THF2) i- Im2CO
CH2Cl2ii- BnNH2
(72%)
O
1) i- Mg0, THF ii- CuI, HMPA
2) O3, MeOH, CH2Cl2(63%)
iii- TMSCl,
2
OMeBnHN
OAr
1 3
Cl
MeO
Schéma 8.29
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
90
1) ClCOCH2CO2EtPhH, reflux, 1h2) MsN3, Et3NMeCN, CH2Cl2
25°C, 3h
(94%)
Rh2(pfb)4CH2Cl2
25°C, 24 h
(95%)
BF3·2AcOHCH2Cl2
25°C, 36 h
(71%)
1) i- NaH, THFii- PhOCSCl, 25°C, 15 h
2) AIBN, Bu3SnH, PhMe, 45°C, 5 h
3) i- KOH, H2O, 95°C, 4 hii- HCl
iii- xylènes, 160°C, 3 h(65%)
NH
OMe
réf. 138
9
BnHN
OAr
N
EtO2C
O
BnOMe
OH
N
EtO2C
O
O
Bn
OMe
N
EtO2C
O
O
Bn
OMe
NBn
OAr
EtO
O O
N2
N O
NO
BnOMe
N
O
+
3 4
5 62 : 3
7 (4:1) 8
lycopodine
1) LiAlH4, Et2OTHF, 75°C, 48 h
2) H2 30 psi, Pd/C, CH2Cl2MeOH, 25°C, 20 h
(73%)
Schéma 8.30
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
91
8.5 HÉTÉROCYCLISATIONS ASYMÉTRIQUES
8.5.1 Aziridination asymétrique d’alcènes
Les aziridinations asymétriques ont été revues en 1997.140 Voici un exemple de catalyse au cuivre :141
PhCO2Me
PhN
Ph
Ts
Ph
N
Ph
Ts
N
CO2MePh
Ts
NHTs
CO2MePh
OH
NHTs
CO2MePh
2 éq PhI=NTs0.5 éq. CuOTf
0.06 éq. ligand 1PhH, 25°C 63%
(94% ee)
HCO2H/PdMeOH
(82%)
ligand 2 62%(70% ee)
89%(63% ee)
ligand 2
(81%)H2O
acétoneTFA
N N
OO
R R
ligand 1: R=Phligand 2: R=t-Bu
Schéma 8.31 Des exemples d’aziridination d’autres substrats avec catalyseurs à base de cuivre sont aussi connus.142 Des catalyseurs à base de manganèse ont aussi été développés.143 Finalement, des aziridines chirales peuvent aussi être générées par réactions d’imines avec des carbènes ou équivalents.144
8.5.2 Cycloadditions dipolaires-1,3 asymétriques
8.5.2.1 Nitrones portant un auxiliaire chiral
Les auxiliaires chiraux à base de carbohydrates développés par Vasella semblent fournir l’approche la plus efficace. L’exemple d’application de Kibayashi ci-dessous (schéma 8.32) produit un mélange 2 :1 de diastéréoisomères de cycloaddition, avec une pureté optique de 94% ee pour le diastéréoisomère majoritaire.145
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
92
OHO
O
O O
NOH
NH
CO2MeO
CbzHN
N
R*
OCO2Me
N
R*
CO2MeO
CbzHN
NHCbzMeO2CCHO
toluène,
à partir de -lactone D-gluconique
toluène
HCl 10%
MeOH
50% (2:1, 94% ee) 84% (2:1)
Schéma 8.32 Dans cet autre exemple (schéma 8.33), une double induction asymétrique est utilisée.146
O
O O
NOTrO
O
O O
NTrO O
N
O
O
CbzN
O
O
Cbz+
CHCl3
, 1.5 h
93% (1 isomère)
N
Cl
NH3
O2C
acivicine
Schéma 8.33 Il existe aussi des cycloadditions de nitrones achirales avec des dipolarophiles chiraux.147
8.5.2.2 Cycloadditions de nitrone catalysées par un acide de Lewis chiral
Les acides chiraux développés pour la catalyse de cycloadditions de nitrones sont surtout à base de titane et de TADDOL comme ligand chiral (schéma 8.34)148 ou encore d’ytterbium (III) avec le binaphthol comme ligand chiral (schéma 8.35).149
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
93
N
Ph
PhO
N
O
O
O
+
toluène, 0oC
N
O
O
O
ON
Ph
Ph
N
O
O
O
ON
Ph
Ph
endo exo
+
61% (>95:5 endo:exo, endo à 93% ee)
O
Ti(OTs)2
O
PhPh
Ph Ph
Schéma 8.34
N
Ph
BnO
N
O
O
O MeN
-naphthyl
-naphthyl
N
O
O
O
ON
Ph
Bn
N
O
O
O
ON
Ph
Bn
+
Yb(OTf)3(S)-BINOL
CH2Cl2
endo exo
+
92% (99:1 endo:exo, endo à 93% ee)
Schéma 8.35
8.5.2.3 Cycloadditions d’ylure d’azométhine avec dipolarophile chiral
Plusieurs versions asymétriques de cette cycloaddition ont été mises au point.150 Le schéma 8.36 présente une ouverture photochimique d’une aziridine pour générer l’ylure d’azométhine chiral, qui est piégé avec un dipolarophile aussi chiral.151
N
OAc
Ph
O
ONMe
N
N
OOAc
Ph
O
SO2
N O
N NMe
COXc*
O
O
Ph
OAch
disrotatoire
(58%, >25:1)
Schéma 8.36 L’utilisation de métallo-ylures d’azométhine a trouvé des applications intéressantes pour la synthèse de pyrrolidines polysubstituées asymétriques. Le métallo-ylure d’azométhine est dérivé d’une imine ayant un proton a relativement acide, soit en position benzylique (schéma 8.37, premier exemple), soit en a d’un ester (exemples 2 et 3). La cycloaddition se fait avec un dipolarophile chiral dérivé du menthol (exemples 1 et 2)152 ou d’une proline (exemple 3).153
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
94
O
MeO
N
Ph
Ph
O
MeO
N
Ph
Ph
Li
HNO
OXc*Ph
MeO2C Ph
Et3N, LiBrMeCN, t.a.
(90%)
O
MeO
N
Ph
Ph
O
MeO
N
Ph
Ph
LiO
N CO2Me
HNO
NCO2Me
Ph
MeO2C Ph
Et3N ou DBULiBr
(67%>99:1 diast.)
O
O
N
N AgOAc, Et3N, MeCN(70%)
O
O
NH
naphthyl pyridyl
O
Xc*O
menthyl
menthyl
Schéma 8.37 Finalement, voici une application de Williams à la synthèse de la curcubitine utilisant la méthode de Padwa/Achiwa (schéma 8.38).154
N
Bn
TMS OMe
O
N
O
Ph
Ph Cbz
N
Bn
O
N
O
Ph
Ph
Cbz NH
O2CH3N
0.2 éq CF3CO2HCH2Cl2, 0oC à t.a.
(94%)
1) 5% Pd/CH2 (60 psi)HCl, EtOH
2) Dowex
Schéma 8.38
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
95
8.5.2.4 Cycloadditions avec ylure d’azométhine chiral
Ce type d’induction asymétrique fait généralement intervenir un auxiliaire chiral positionné sur l’azote de l’ylure d’azométhine.155 Plusieurs variantes ont été développées au cours des années, dont celle utilisant l’auxiliaire chiral de Williams, soit un acide aminé cyclique (schéma 8.39).156
O
HNO
Ph
Ph
RCHO, APTSPhH,
MeO2C CO2Me O
NO
Ph
Ph
t
RH
H
MeO2CMeO2C H
H
endo
O
NO
Ph
Ph
CO2MeMeO2C
RH
R = H, 71%R = i-Pr, 52%R = Ph, 70% (1.7:1 -Ph)
HN CO2HR
MeO2C CO2Me
H2, Pd/C
EtOH, THF
Schéma 8.39 La synthèse d’acides aminés bicycliques optiquement purs peut être accomplie en utilisant un ylure d’azométhine chiral piégé par un alcène de façon intramoléculaire (schéma 8.40).157
O
HNO
Ph
CHO
O
NO
Ph
NH
CO2H
N O
O
Ph
PhH, P.M., (95%)
H2, Pd(OH)2/C
MeOH, CF3CO2H cat.
Schéma 8.40 Voici un autre exemple de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire avec un ylure d’azométhine chiral stabilisé, réagissant cette fois avec un alcène plus réactif, soit substitué avec un groupement électroattracteur (schéma 8.41).158
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
96
Schéma 8.41 L’ylure d’azométhine chiral peut provenir d’une complexation stéréocontrôlée d’un sel de chrome avec un précurseur d’ylure achiral. La décomplexation finale du chrome s’effectue avec la lumière en présence d’air (schéma 8.42).159
Cr(CO)3
OMe
NCO2Me
1) CH2=CHCO2MeLiBr, Et3N (73%, >95:5)
2) h, air (95%) NH
CO2Me
MeO2COMe
Schéma 8.42 Finalement, Meyers a utilisé un dérivé de son auxiliaire de type lactame bicyclique comme dipolarophile avec un ylure d’azométhine chiral. Dépendamment de la stéréochimie absolue du précurseur d’ylure, un « match » ou un « mismatch » est obtenu, avec de bons rendements (schéma 8.43).160
N
O
O
CO2t-Bu
N
TMS
MeO Ph
R'R
N
O
O
CO2t-BuN
O
O
CO2t-Bu
N NXc* Xc*
HH
+CF3CO2H cat.
(>80%)
R, R' = HR = H, R' = MeR = Me, R' = H
72 : 2892 : 851 : 49
(match)(mismatch)
Schéma 8.43
8.5.2.3 Cycloadditions d’oxyde de nitrile avec alcène portant un auxiliaire chiral
Les trois exemples suivants impliquent un dipolarophile alcénique déficient en électrons (schéma 8.44). Le substituant électroattracteur amide porte un auxiliaire chiral sur l’azote dans les cas 1161 et 2.162 Le
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
97
dernier cas fait appel à l’isomérie atrope comme élément de chiralité, en utilisant un phényle substitué par un t-butyle en ortho pour figer un des rotamères autour du lien N-Ph.163 Les inductions sont excellents dans tous les cas et les auxiliaires chiraux peuvent être facilement enlevés par réduction de l’amide dans les deux premiers cas.
Schéma 8.44
8.5.2.4 Cycloadditions d’isomünchnones chirales
Le cas suivant de cycloaddition d’isomünchnone (ou ylure de carbonyle cyclique) est un autre exemple diastéréosélectivité induite par un auxiliaire chiral placé sur l’azote, du dipolarophile dans ce cas-ci (schéma 8.45). Un seul isomère est isolé.164
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
98
Schéma 8.45
8.5.3 Cycloadditions [4+2] asymétriques
8.5.3.1 Réaction ène avec énophile portant un auxiliaire chiral
L’exemple de réaction ène suivant par Oppolzer fait intervenir un catalyseur d’aluminium pour activer l’alcène par complexation avec l’ester ,-insaturé (schéma 8.46). Le cycloadduit est ensuite saponifié puis décarboxylé pou fournir l’acide (+)--allokianique.165
O
CO2Et
N
O
CO2Et
COCF3
H
Ph
Me2AlClN
COCF3
CO2Et
CO2Et
CO2Xc*
NH
CO2H
CO2H
1) NaOH aq.
2) H3O+
Schéma 8.46
8.5.3.2 Diels-Alder avec hétérodiénophile chiral
Le diène de Danishefsky peut être additionné à une imine chirale pour fournir une énaminone cyclique (schéma 8.47).166 L’auxiliaire chiral peut ensuite être clivé par une hydroxylation en de l’ester, suivie d’une hydrolyse de l’hémiaminal ainsi généré dans le premier cas, ou encore par hydrolyse directe de l’auxiliaire glycopyrannique dans le deuxième cas.167 D’autres exemples de cycloadditions utilisant le diène de Danishefsky avec des imines chirales dérivées de glycéraldéhyde ont aussi été rapportés.168
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
99
Schéma 8.47 L’utilisation d’un auxiliaire chiral du type méthylbenzyle sur l’azote est très répandue. Voici un exemple pour la cycloaddition d’un aza-diénophile (schéma 8.48).169
Ph
NMeO2C+
CF3CO2H (1 éq)BF3.OEt2 (1 éq)
CH2Cl2, -78oC(94%, 98:2)
NCO2Me
Ph
Schéma 8.48 Finalement, Ghosez a rapporté la cycloaddition d’acylnitroso générés in situ à partir de N-hydrohylamide chiral (schéma 8.49).170
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
100
O
O
tBu
HN
O
OH
R
(COCl)2, DMSOEt3N, CH2Cl2
R = Me, 94% (>96:4)R = CO2Et, 65% (>95:5)
O
O
tBu
N
O
O
R
+
Schéma 8.49
8.5.3.3 Diels-Alder avec diène portant un auxiliaire chiral
Les diènes aussi peuvent porter une source d’induction asymétrique. Dans l’exemple suivant, le diène est substitué par un dérivé de proline (schéma 8.50). Ce diène réagit ensuite avec une imine, sous catalyse avec un acide de Lewis, pour produire un cycloadduit hautement optiquement pur, en route vers la synthèse d’acides pipécoliques.171
+1) ZnCl2
2) SiO2
NTMS
O
N
OTMS
MeO NH
O
OH
O
(>98% ee)
NH
CO2H
OH
O
un acide pipécolique
Schéma 8.50
8.5.3.4 Réaction d’hétéro-Diels-Alder catalysée avec un catalyseur chiral
De par leur site base de Lewis, les imines peuvent être complexées avec un acide de Lewis chiral. Des acides de Lewis à base de bore,172 de zirconium173 servent à activer l’imine et, par réaction avec le diène de Danishefsky, mènent à des énaminones cycliques énantioenrichies (schéma 8.51, seulement un catalyseur de zirconium démontré).
TMSO
OMe
N
HO
Ph
Ph
OH
Br
Br
OH
N
Ar
HO
O
+
N-MethylimidazolePhH, P.M., t.a.
Zr(O-t-Bu)4
93% (91% ee)
Schéma 8.51
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 8
101
Simplement en changeant le catalyseur pour l’ytterbium et en utilisant un diène moins riche que le diène de Danishefsky, les réactivités du diène et du diénophile sont inversées: la N-arylimine joue maintenant le rôle de diène, alors que le cyclopentadiène réagit comme diénophile (schéma 8.52).174
N
Ph
HO
O
OYb
H
H2 DBU
HN
HO
Ph
+
2,6-di-t-Bu-pyridineCH2Cl2, P.M., -15oC
92% (71% ee)
Schéma 8.52
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 9
102
CHAPITRE 9 : RÉARRANGEMENTS (NON RADICALAIRES)
IMPLIQUANT L’AZOTE
9.1 RÉARRANGEMENT DE BECKMANN
Pumiliotoxine C a été synthétisée par réarrangement de Beckmann.175 Il est à noter que le réarrangement est initié par l’activation de la tosyloxime par un acide de Lewis (AlPr3) qui servira aussi d’agent alkylant sur le cation réarrangé.
ii) Dibal-H, 2h
(60%)
N OTs
N NH
1 2 pumiliotoxine C
i) AlPr3, CH2Cl2
25°C, 30 min
Schéma 9.1
9.2 RÉARRANGEMENT DE SCHMIDT
9.2.1 Réarrangement de Schmidt usuel
HN3, H2SO4 -CO2
-N2
-H+
+H+
O
OHR
O
R'R
OH
OHRN
NN
OH
R'RN
NN
OHNH
R
O
R'NH
R
O
R NH2
NaN3
-N2
-H+
+H+
Schéma 9.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 9
103
9.2.2 Réarrangement de Schmidt intramoléculaire176
O NN
N3
HON2 O
-N2
(83%)
CF3CO2H
CH2Cl2
Schéma 9.3
9.2.3 Réarrangement de Schmidt avec le bore177
NH2
HO
MeO2C
Cl
i- Cy2BH, CH2Cl225°C, 5h
ii- HCl 1N(72%)
O
MeO
OH
N3
Schéma 9.4
9.3 RÉACTION DE STIEGLITZ
La réaction de Stieglitz originale est la migration 1,2 d’un aryle d’une N-chlorotritylamine (schéma 9.5).178
H
NCl
Ph
PhPh
Ph
N
Ph
Ph
Schéma 9.5 La version modifiée du Stieglitz par Gassman permet la migration de groupements alkyles. Le réarrangement est initié par le départ du nucléofuge activé (schéma 9.6).179
N Cl
AgNO3MeOH
(60%) N
+
N
OMe
un seul diastéréoisomème
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 9
104
Schéma 9.6 Dans les cas où l’intermédiaire cationique est un iminium, ce dernier peut être réduit à l’amine (schéma 9.7).180
N ClAgBF4
PhH N N
NaBH4
(92%)
Schéma 9.7 Finalement, d’autres nucléofuges que le chlore peuvent être utilisés, et ces nucléofuges peuvent aussi servir à piéger l’intermédiaire cationique (schéma 9.8).181
N OSO2Ar
EtOAc, CHCl3
(71%) NArO2SO
Schéma 9.8
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 10
105
CHAPITRE 10 : DIVERS
10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCÉNYLHYDROXYLAMINE
Oppolzer a rapporté une façon efficace de générer des pyrrolidines par cyclisation d’hydroxylamine N-alkylées par une branche alcénique (schéma 10.1).182 Cette méthode a été appliquée à la fabrication de squelette d’alcaloïdes 4 (schéma 10.2).
HN
R4
HO
R1 R2
R3
R3
N
R1 R2R3
R3
R4H3C
HO
Schéma 10.1
1) NH2OH2) NaBH3CN
(70-82%)
O
O
R
R
NHO
1) Ni-Ra2) CH2=NMe2+
(74-89%)
O
O
R
R
N
43
O
O
R
R
CHO
O
O
R
R
NH
HO
1 R = H, OH 2
Schéma 10.2
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 10
106
10.2 RÉACTION DE UGI
La réaction de Ugi est un condensation d’amine sur un aldéhyde, suivie de l’attaque d’un isonitrile pour générer un ion nitrilium. Ce dernier est piégé par un carboxylate. L’imidate résultant réarrange finalement en amide par addition intramoléculaire de l’amine.
10.2.1 Application à la synthèse de pyrroles.183
Schéma 10.3
10.2.2 Application à la synthèse d’aziridines184
R1
NH2
HO
O
R1
NH
R3O
O
NHR2
O
ClNaOHMeOH
(30-65%)
R1
NR3O
O
NHR2
O
ClCH2CHOR2NC
R3OH
Schéma 10.4
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 10
107
10.2.3 Application à la synthèse de pipérazines185
ClCH2CHO, R3NC, R2CO2HNaHCO3, MeOH, 48 h
(34-66%)NH2
NHR1 N
N
NHR3
O
R2
O
R1
Schéma 10.5
10.2.4 Application à la synthèse d’hydantoïnes186
KXCN, R4NC
R1NH2
O
R3R2R2 R3
N
R1HNNR4
R2 R3
NH
NR1 NR4
XCX
X = O : 18-96%
X = S : 55-92%
Schéma 10.6
10.2.5 Application à la synthèse d’imidazoles187
AcOH, 3 hY O Y
N
N
N
RX
YN
N
RX
HN
OEt
OEt1, Y = S, Se 2, X = CH2, S
+ KXCN
(EtO)2CHCH2NCRNH3
+ -ClMeOH
(10-71%) 3 4
Schéma 10.7
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 10
108
10.3 RÉACTION DE PASSERINI
La réaction de Passerini ressemble beaucoup à la réaction de Ugi. La différence majeure est l’attaque de l’isonitrile sur un aldéhyde au lieu d’une imine protonnée comme dans la réaction de Ugi. Le réarrangement de l’imidate se fera alors par addition nucléophile intramoléculaire de l’hydroxyle. Nous verrons ici des applications de la réaction de Passerini pour la synthèse de furannes, d’imidazoles et d’oxazoles.
10.3.1 Application à la synthèse de furannes188
Et3NMeOH
25°C
HCl 6NEtOH
10°C, 6 h
(83-92%)
O
Ar1O2S
-O
NHR
O
Ar2
O
Ar1O2S
MeO
NHR
O
Ar2
Et3NH+3
5
Ar1SO2CH2CO2HRNC, Et2O25°C, 6 h
(65-71%)
O
Ar2 CHO
O
Ar1O2S
O
NHR
O
Ar2
O
Ar2
O
NHR
O
O
Ar1O2S
1 2
4
CH2N2CHCl3, Et2O
25°C, 6 h
(81-92%)
Schéma 10.8
10.3.2 Application à la synthèse d’oxazoles189
HCO2- +NH4
AcOHN
OAr2
NHR
O
Ar1
3
O
Ar1 CHO
O
Ar1
O
NHR
O
Ar2
O1 2
Ar2COCHO, RNCEt2O, 25°C, 6 h
(68-82%)
Schéma 10.9
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 10
109
10.4 AZA-ANNULATION
10.4.1 Synthèse de la lupinine par aza-annulation83
Cette synthèse a été présentée au schéma 6.8.5 du chapitre 6.
10.4.2 Aza-annulation, version asymétrique190
i- LDAii- MeI
iii- (CH2=CHCO)2ONaHCO3
iv- Et3SiHCF3CO2H
(78%, 98% e.e.)
Br
O
NH2Ph
Br
NPh
Br
NH
O1 2 3
Schéma 10.10
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 RÉFÉRENCES ET NOTES
110
RÉFÉRENCES ET NOTES
1 Alkaloids: Nature’s Curse or Blessing?; Hesse, M.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2002, 413
pages. 2 Phanérogames : se dit des plantes qui ont des organes de fructification apparents dans la fleur.
Embranchement qui comprend les plantes qui portent des fleurs à un moment donné de leur développement, et se reproduisent par graine.
3 Dicotylédones : classe des végétaux supérieurs dont l’embryon possède deux cotylédons (feuilles primordiales de l’embryon).
4 Chimie organique hétérocyclique: structures fondamentales, chimie et biochimie des principaux composés naturels; Milcent, R.; Éd. EDP Sciences: France, 2003, 845 pages.
5 Chemistry of the Alkaloids; Pelletier, S. W.; Éd. van Nostrand Reinhold Company: New York, États-Unis, 1970, 795 pages.
6 The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications, 2ième éd.; Eicher, T.; Hauptmann, S.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2003, 556 pages.
7 Comins et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6672 8 Charette, A. B.; Grenon, M.; Lemire, A.; Pourashraf, M.; Martel, J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
11829. 9 Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976, 734. 10 Organic Chemistry; Clayden, J. P.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. D.; Éd. Oxford University
Press: New York, États-Unis, 2001, p. 1044. 11 Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed.; Katritzky, A. R.; Pozharskii, A. F.; Pergamon;
Oxford, Royaume-Uni, 2000, pp. 607-615. 12 Voir Guillaume Bélanger pour cette référence. 13 Stevens, R. V. Acc. Chem. Res. 1977, 10, 193. 14 Bonjoch, J.; Casamitjana, N.; Quirante, J.; Rodrìguez, M.; Bosch, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 267. 15 a) Peterser, J. S.; Fels, G.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539; b) Weinstein, B.; Craig,
A. R. J. Org. Chem. 1976, 41, 875. 16 Bonjoch, J.; Casamitjana, N. Bosch, J. Tetrahedron 1988, 44, 1735. 17 Yang, T.-K.; Hung, S.-M.; Lee, D.-S.; Hong, A.-W.; Cheng, C.-C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4973. 18 Mayr, H.; Kempf, B; Ofial, A.R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66-77. 19 McCann, S. F.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6107. 20 a) Overman, L. E.; Sharp, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 612; b) Murata, Y.; Overman, L. E.
Heterocycles 1996, 42, 549. 21 Grieco, P. A.; Fobare, W. F. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5067. 22 Heitz, M.-P.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 RÉFÉRENCES ET NOTES
111
23 a) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367; b) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.
In Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost et I. Flemming, Éd.; Pergamon: Oxford, 1991; Vol. 2; pp. 1047-1082.
24 a) Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 198, 5650; b) Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531;
25 Lee, C. H.; Westling, M.; Livinghouse, T.; Williams, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4089. 26 Shono, T.; Matsumura, Y.; Uchida, K.; Kabayashi, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 3243. 27 Hiemstra, H.; Fortgens, H. P.; Stegenga, S.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3151. 28 Daub, G. W.; Heerding, D. A.; Overman, L. E. Tetrahedron 1988, 44, 3919. 29 Fisher, M. J.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1990, 55, 1447. 30 a) Kita, Y.; Tamura, O.; Miki, T.; Tamaru, Y. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6479; b) Kaneko, T. J.
Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5490; c) Kaneko, T.; Okamoto, Y.; Hatada, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1511.
31 Oppolzer, W.; Hauth, H.; Pfaeffli, P.; Wenger, R. Helv. Chim. Acta 1977, 60, 1801. 32 Fevig, J. M.; Marquis, R. W., Jr.; Overman, L.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5085. 33 a) Early, W. G.; Jacobsen, E. J.; Meier, G. P.; Oh, T.; Overman, L.E. Tetrahedron Lett. 1988, 29,
3781; b) Early, W. G.; Oh, T.; Overman, L.E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3785. 34 Heimstra, H.; Vijn, R. V.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1988, 53, 3882. 35 a) Overman, L. E.; Robinson, L. A.; Zablocki, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368; b) Lett, R. M.;
Overman, L. E.; Zablocki, J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6541. 36 Sisko, J.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 3210. 37 Chamberlin, A. R.; Chung, Y. L. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3653. 38 Yamanaka, E.; Shibata, N.; Sakai, S. Heterocycles 1984, 22, 371. 39 Gallagher, T.; Magnus, P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086. 40 Tumara, Y.; Maeda, H.; Akai, S.; Ishibashi, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2209. 41 Wenkert, E.; Vankar, Y. D.; Yadav, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7971. 42 a) Comins, D. L.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6672; b) Comins, D.L.; LaMunyon, D. H.
J. Org. Chem. 1992, 57, 5807. 43 Polniaszek, R. P.; Belmont, S. E. J. Org. Chem. 1991, 56, 4868. 44 a) Bonin, M.; Grierson, D. S.; Royer, J.; Husson, H.-P. Org. Synth. 1991, 70, 54; b) Arseniyadis, S.;
Huang, P. Q.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1391; c) Yue, C.; Royer, J.; Husson, H.-P. J. Org. Chem. 1992, 57, 4211.
45 a) Comins, D. L.; Badawi, M. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2995; b) Comins, D. L.; Thakker, P. M.; Baevsky, M. F.; Badawi, M. M. Tetrahedron 1997, 53, 16327; c) Soe, T.; Kawate, T.; Fukui, N.; Hino, T.; Nakagawa, M. Heterocycles 1996, 42, 347.
46 Danishefsky, S.; Regan, J. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3919. 47 a) Boger, D. L.; Machiya, K. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10056; b) Weissman, S. A.; Lewis, S.;
Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7459.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 RÉFÉRENCES ET NOTES
112
48 Henry, J. R.; Marcin, L. R.; McIntosh, M. C.; Scola, P. M.; Harris, G. D., Jr.; Weinreb, S. M.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5709. 49 Kang, S. B.; Ahn, E. J.; Kim, Y. H. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9317. 50 a) Knouzi, N.; Vaultier, M.; Carrie, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985, 815; b) Ittah, Y.; Sasson, Y.;
Shahak, I.; Tsaroom, S.; Blum, J. J. Org. Chem. 1978, 43, 4271; c) Legters, J.; Thijs, L.; Zwaneburg, B. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4881; d) Fuji, K.; Kawabata, T.; Kiryu, Y.; Sufiura, S.; Taga, T.; Miwa, Y. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6663.
51 a) Lygo, G.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Wainwright, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2343; c) Evans, D. A.; Biller, S. A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1907 et 1911.
52 Najime, R.; Pilard, S.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5351. 53 Kotsuki, H.; Kusumi, T.; Inoue, M.; Ushio, Y.; Ochi, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4159. 54 Pearson, W. H.; Ren, Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 688. 55 Zhao, H.; Mootoo, D. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 6762. 56 Exemple tiré de: Taber, D. F.; Deker, P. B.; Silverberg, L. J. J. Org. Chem. Soc. 1992, 57, 5990.
Pour le mécanisme, voir: Logothetis, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1966, 87, 749. 57 a) Tanner, D.; Somfai, P. Tetrahedron 1986, 42, 5657; b) Tanner, D.; Sellén, M.; Bäckvall, J. E. J.
Org. Chem. 1989, 54, 3374. 58 a) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 287; b) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A.;
Huffman, J. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3887. 59 a) Williams, D. R.; Brown, D. L.; Benbow, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1923; b) Williams,
D. R.; Osterhout, M. H.; McGill. J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1327. 60 Knapp, S.; Levorse, A. T. J. Org. Chem. 1988, 53, 4006. Pour cyclisations similaires avec
thioimidates, voir: Kano, S.; Yokomatsu, T.; Iwasawa, H.; Shibuya, S. Heterocycles 1987, 26, 359 et Takahata, H.; Takamatsu, T.; Mozumi, M.; Chen, Y.; Yamazaki, T.; Aoe, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1727.
61 Halogénosulfonamidaton d’alcène: Tamaru, Y.; Kawamura, S.; Bando, T.; Tanaka, K.; Hojo, M.; Yoshida, Z. J. Org. Chem. 1988, 53, 5491.
62 Halogénosulfonamidaton d’alcyne: Knight, D. W.; Redfern, A. L.; Gilmore, J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1998, 2207.
63 Berthe, B.; Outurquin, F.; Paulmier, C. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1393. 64 Sélénoamination avec NH2-aniline: Danishefsky, S. J.; Berman, E. M.; Ciufolini, M.; Etheredge, S.
J.; Segmuller, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3891. 65 Thioamination avec amine protégée en sel d’hydrochlorure: Ohsawa, T.; Ihara, M.; Fukumoto, K.;
Kametani, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 3644. 66 a) Toshimitsu, A.; Terao, K.; Uemura, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5917; b) Toshimitsu, A.;
Terao, K.; Uemura, S. J. Org. Chem. 1986, 51, 1724. 67 Edstrom, E. D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6690. 68 Clive, D. L.; Farina, V.; Singh, A.; Wong, C. K.; Kiel, W. A.; Menchen, S. M. J. Org. Chem. 1980,
45, 2120.
CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 RÉFÉRENCES ET NOTES
113
69 Aminomercuation en conditions cinétiques ou thermodynamiques: a) Tokuda, M.; Yamada, Y.;
Suginome, H. Chem. Lett. 1988, 1289; b) Tokuda, M.; Yamada, Y.; Takagi, T.; Suginome, H.; Furusaki, A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 6085.
70 Aminomercuation avec traitement oxydant: Bernotas, R. C.; Ganem, R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 113 et 4981. Pour le traitement NaBH4/O2: Hill, C. L.; Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 870. Pour un traitement NaBH4/TEMPO: Kang, S. H.; Jun, H.-S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1998, 1929.
71 Amidomercuration: Kahn, M.; Derens, B. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4841. 72 Carbamatomercuration: Harding, K. E.; Burks, S. R. J. Org. Chem. 1984, 49, 40. 73 Aminoargentation d’allènes: a) Arseniyadis, S.; Sartoretti, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 729; b)
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74 Comparaison entre aminoargentation et aminomercuration: Arseniyadis, S.; Gore, J. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3997.
75 Amidoargentation d’allène: Prasad, J. S.; Liebeskind, L. S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4253. 76 Tamaru, Y.; Kimura, M.; Tanaka, S.; Kure, S.; Yoshida, Z. Bull. Chem. Soc. Jpn 1994, 67, 2838. 77 Pearson, W. H.; Bergmeier, S. C.; Williams, J. P. J. Org. Chem. 1992, 57, 3977. 78 Bonjoch, J.; Solé, D.; Bosch, J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2064. 79 Ono, N.; Kaji, A. Synthesis 1986, 693. 80 Dolle, R. E.; Osifo, K. I.; Li, C.-S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5029. 81 Evans, D. A.; Mitch, C. H.; Thomas, R. C.; Zimmerman, D. M.; Robey, R. L. J. Am. Chem. Soc.
1980, 102, 5955. 82 Moos, W. H.; Gless, R. D.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1983, 48, 227. 83 Paulvannan, K.; Schwarz, J. B.; Stille, J. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 215. 84 Matzanke, N.; Gregg, R. J.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1997, 62, 1920. 85 Bäckvall, J. E.; Andersson, P. G.; Stone, G. B.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 1991, 56, 2988. 86 Heathcock, C. H.; Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575. 87 a) Broka, C. A.; Gerlits, J. F. J. Org. Chem. 1998, 53, 2144; b) Wender, P. A.; Schaus, J. M.; White,
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89 Casayre, J.; Zard, S. Z. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6072. 90 Togo, H.; Hoshina, Y.; Muraki, T.; Nakayama, H.; Yokoyoma, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 5193.
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114
91 a) Boivin, J.; Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 85; b) ibid., 3545; c) Boivin, J.;
Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4299; d) Callier-Dublanchet, A.-C.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8791; e) Le Tadic-Biadatti, M.-H.; Callier-Dublanchet, A.-C.; Horner, J. H.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z.; Newcomb, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 559.
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2127. 100 Volkmann, R.; Danishefsky, S.; Eggler, J.; Soloman, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5576. 101 Dener, J. M.; Hart, D. J.; Ramesh, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 6022. 102 Choi, J.-K.; Ha, D.-C.; Hart, D. J.; Lee, C.-S.; Ramesh, S.; Wu, S. J. Org. Chem. 1989, 54,269. 103 Brandi, A.; Cordero, F. M.; Goti, A.; Guarna, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6697. For natural
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Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2975. 114 Roussi, G.; Zhang, J. Tetrahedron 1991, 47, 5161. 115 Padwa, A.; Dean, D. C.; Zhi, L. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6451 116 Grigg, R.; Surendrakumar, S.; Thianatanagul, S.; Vipond, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987,
47. 117 DeShong, P.; Kell, P. A.; Sidler, D. R. J. Org. Chem. 1985, 50, 2309. 118 Ardill, H.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Surendrakumar, S. Tetrahedron 1987, 109, 5523. 119 Mukaiyama, T.; Hoshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339. 120 Bast, K.; Christl, M.; Huisgen, R.; Mack, W. Chem. Ber. 1973, 106, 3312. 121 Nakata, M.; Akazawa, S.; Kitamura, S.; Tatsuta, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5363. 122 Padwa, A.; Gasdaska, J. R.; Haffmanns, G.; Rebello, H. J. Org. Chem. 1987, 52, 1027. 123 a) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4643; b) Bossio, R.;
Marcaccini, S.; Paoli, P.; Pepino, R.; Polo, C. Heterocycles 1990, 31, 1855. 124 Huang, W. S.; Zhang, Y. X.; Yuan, C. Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1893. 125 a) 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Potts, K.T.; Padwa, A. Éd.; John Wiley and Sons, Inc.:
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131 Denmark, S. E.; Martinborough, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3046. 132 Jacobi, P. A.; Kaczmarek, C. S. R.; Udodong, U. E. Tetrahedron 1987, 43, 5475. 133 Oppolzer, W.; Francotte, C.; Baettig, K. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 478.
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134 a) Ruggeri, R. B.; Hansen, M. M.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8734; b) Ruggeri,
R. B.; McClure, K. F.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1530. 135 Voir aussi : a) Heathcock, C. H.; Hansen, M. M.; Ruggeri, R. B.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992, 57,
2544; b) Heathcock, C. H.; Piettre, S.; Ruggeri, R. B.; Ragan, J. A.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992, 57, 2554; c) Heathcock, C. H.; Stafford, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2566; d) Heathcock, C. H.; Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575; e) Heathcock, C. H.; Ruggeri, R. B.; McClure, K. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 2585.
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2603. 170 a) Ghosez, L., et al. Tetrahedron Asym. 1990, 1, 363; b) King, S. B.; Ganem, B. J. Am. Chem. Soc.
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CHIMIE ORGANIQUE HÉTÉROCYCLIQUE COR 706 RÉFÉRENCES ET NOTES
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