Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction 36 (2007) 756–763

TRAVAIL ORIGINAL

Chimioprévention et chirurgie prophylactiquedu cancer de l’ovaire

Chemoprevention and prophylactic surgery in ovariancarcinoma

X. Deffieuxa,b,*,c, C. Touboula,b, C. Uzana,d, E. Faivrea,b, R. Frydmana,b,c,H. Fernandeza,b,c, P. Moricea,d

a Université Paris-Sud, UMR-S0782, 92140 Clamart, Franceb Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, APHP, hôpital Antoine-Béclère, 92141 Clamart, Francec Inserm, U782, 92140 Clamart, Franced Service de chirurgie, institut Gustave-Roussy, 94800 Villejuif, France

Reçu le 12 mars 2007 ; avis du comité de lecture le 1er juin 2007 ; définitivement accepté le 19 juin 2007Disponible sur internet le 23 août 2007

MOTS CLÉSPrevention ;Chemoprevention ;Chimioprevention ;Ovarian cancer ;Ovarian ;Ovary ;Carcinoma ;Tumor ;Tumour

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : xavier.de

0368-2315/$ - see front mattedoi:10.1016/j.jgyn.2007.06.01

ffieux@a

r © 2003

Résumé

Introduction. — Le cancer de l’ovaire reste une des tumeurs gynécologiques ayant le pronos-tic le plus défavorable, en particulier en raison d’un diagnostic retardé. L’objectif de cetteétude était d’informer les cliniciens concernant les diverses stratégies de prévention qui ontété rapportées concernant le cancer de l’ovaire.Matériel et méthode. — Revue de la littérature sur la base de données Medline. Mots clés uti-lisés (MeSH et non-MeSH) : prevention, chemoprevention, chimioprevention, ovarian cancer,ovarian, ovary, carcinoma, tumor, tumour.Résultats. — La contraception hormonale combinée (estroprogestative) et le paracétamolsemblent pourvoir diminuer le risque de développer un cancer de l’ovaire, à la différence del’aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des dérivés de la vitamine A. Tou-tefois, il est actuellement impossible d’en déduire des programmes de prévention en popula-tion générale. En revanche, une chimioprévention par contraception estroprogestative pour-rait être proposée aux femmes présentant un risque accru de cancer de l’ovaire (mutationBRCA1, BRCA2, syndrome de Lynch) avant l’âge de 35–40 ans, âge auquel le traitement pré-ventif le plus efficace semble bien être l’annexectomie prophylactique améliorant significati-vement la mortalité des femmes à très haut risque de cancer de l’ovaire.Conclusion. — En population générale (bas risque), il faudra encore attendre de larges étudesrandomisées avant de pouvoir proposer des chimiopréventions. Pour les femmes à haut risque,

bc.aphp.fr (X. Deffieux).

7 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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il semble licite de proposer une annexectomie prophylactique à partir de 35–40 ans ou auminimum une chimioprévention par contraception estroprogestative.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSPrevention;Chemoprevention;Ovarian cancer;Ovarian;Ovary;Carcinoma;Prophylactic surgery

Abstract

Introduction. — Ovarian cancer is the leading cause of death from gynaecological malignancy,especially because of late diagnosis. The objective of the study was to provide the clinicianwith current concepts regarding prevention of ovarian cancer.Material and methods. — A computerized search of articles published was performed usingthe Medline database We performed a review of the literature (PubMed, Embase) using thefollowing search terms (MeSH and non-MeSH): prevention, chemoprevention, chimiopreven-tion, ovarian cancer, ovarian, ovary, carcinoma, tumor, tumour.Results. — Oral contraceptive and acetaminophen use may provide substantial protectionagainst ovarian cancer, whereas aspirin, carotenoids and non-steroidal anti-inflammatoryagents do not decrease the risk. However, to date, there is no recommendation concerninglow risk population. At the opposite, young women (< 35–40 years old) presenting with BRCA1or 2 mutation or Lynch syndrome may be counseled for chemoprevention using oral contracep-tive. For high risk women over 35–40 years old, prophylactic bilateral salpingo-oophorectomyshould be performed. Indeed, it has been showed that prophylactic surgery significantlydecrease mortality rates in high risk women.Conclusion. — Large randomized studies are required to assess the efficacy of ovarian cancerchemoprevention in low risk women. High-risk women over 35–40 years old should be coun-seled for prophylactic salpingo-oophorectomy or for chemoprevention using oral contracep-tive.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Introduction

Le cancer de l’ovaire reste une des tumeurs gynécologiquesayant le pronostic le plus défavorable avec une forte mor-talité, et cela est en particulier lié à un diagnostic retardé[1]. En effet, même si le dépistage biologique (CA125) etéchographique a pu montrer une certaine sensibilité pourdépister des cancers de l’ovaire, toutes les études sur lesujet n’ont montré aucun gain en termes de mortalité.Cela est dû à une faible sensibilité du dépistage pour lesstades précoces [2–8].

Même si des techniques plus sensibles à des stades pré-coces semblent se développer, comme par exemple ladétermination de profils protéiques [9], il n’en reste pasmoins que ce dépistage s’accompagne d’un fort taux defaux-positifs, conduisant à un grand nombre d’explorationschirurgicales inutiles. Cela est dû à la très faible incidencedu cancer de l’ovaire dans la population générale. Celle-ciest proche de 17 pour 100 000 femmes, et elle est au maxi-mum de 1 sur 2500 chez les femmes de plus de 65 ans [1–9].

Ainsi, la plupart des sociétés savantes françaises (Col-lège national des gynécologues obstétriciens français[CNGOF], Société française d’oncologie gynécologique[SFOG], Fédération nationale des comités de lutte contrele cancer [FNCLCC]) et anglo-saxonnes (American CancerSociety [ACS], US Preventive Services Task Force, AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists [ACOG], Cana-dian Task Force on Preventive Health Care [CTFPHC]) nerecommandent pas le dépistage du cancer de l’ovaire enpopulation générale. La seule exception est le suivi et ledépistage chez les femmes à risque (mutation du gène

BRCA1 ou BRCA2, syndrome de Lynch [syndrome HNPCC],antécédent personnel de cancer du sein, antécédent fami-lial de cancer de l’ovaire).

Devant l’impossibilité actuelle d’un dépistage précoceefficace, il convient d’explorer les diverses stratégies deprévention primaire qui ont été rapportées dans la littéra-ture ces dernières années.

Définition des populations d’étude

Les stratégies dépendent beaucoup de l’incidence de lamaladie dans la population. Il est très important de distin-guer la population générale où le risque de cancer del’ovaire est faible, des populations à risque, en particuliersi la femme est porteuse d’une mutation ayant un pouvoironcogène.

Antécédents personnels et familiaux

En dehors des mutations oncogènes, un simple antécédentpersonnel de cancer du sein ou familial de cancer du sein oude l’ovaire peut déterminer un risque accru de développerun cancer de l’ovaire. Par exemple, un antécédent familialde cancer de l’ovaire (antécédent de premier ou seconddegré) multiplie ce risque par 3 à 5 [10–12].

Mutation des gènes BRCA

Il a été décrit des mutations des gènes BRCA (pour BReastCancer) BRCA1 et BRCA2 qui s’accompagnent d’un risque

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élevé de cancer de l’ovaire et du sein. La transmission deces gènes se fait sur un mode autosomique dominant. Legène BRCA1 a été localisé sur le chromosome 13 et BRCA2sur le chromosome 17. Bien que l’on sache que BRCA1 etBRCA2 jouent un rôle dans la réparation de l’ADN, le méca-nisme physiopathologique impliquant leur mutation dansl’augmentation du risque de cancer de l’ovaire reste dis-cuté.

La recherche d’une mutation est réalisée devant desantécédents familiaux ou personnels évocateurs, ou devantla survenue d’un cancer à un âge précoce. Le taux de muta-tion observé dépend de l’indication pour laquelle la recher-che a été réalisée. En population générale, la fréquence demutation est de l’ordre de 1/500 (sauf dans les populationsjuives ashkénazes où elle est de 1/40) [13,14]. Elle passe à5 % si l’indication est la survenue d’un cancer du sein avant35 ans, et à 40 % quand l’indication était un cancer du seinassocié à des antécédents familiaux de cancer du sein et del’ovaire [15,16]. Des mutations différentes sont observéesd’une famille à l’autre, avec une pénétrance variable ducancer de l’ovaire selon les mutations.

Le risque de développer au cours de la vie un cancer del’ovaire est de 10 à 20 % en cas de mutation BRCA2 et de 20à 40 % en cas de mutation BRCA1 [17–20].

Ainsi, toutes les femmes porteuses d’une mutationBRCA1 n’ont pas le même risque de développer un cancerde l’ovaire. Le risque dépend du type de mutation observé[15]. Pour avoir une idée de la pénétrance du cancer del’ovaire pour une mutation donnée chez une patiente, ilsuffit de faire une enquête familiale. En effet, plus il y ad’antécédents familiaux de cancer associés à la mutation,plus la pénétrance risque d’être élevée chez cettepatiente. Ces différences de pouvoir pathogène des diver-ses mutations expliquent les variations de pénétrance rap-portées dans la littérature : pénétrance annuelle du cancerde l’ovaire chez BRCA1 allant en moyenne de 1,4 à 2 % [16,17], mais pouvant atteindre 60 % à 70 ans pour une femmeayant quatre antécédents familiaux de cancer de l’ovaire(premier degré).

Syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch, également appelé syndrome du can-cer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome HNPCCpour hereditary non polyposis colon cancer) concerne 2 %des cancers colorectaux.

Il existe trois gènes principaux dont la mutation est res-ponsable du syndrome HNPCC : MSH2, MLH1 et MSH6. Ils’agit de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Lamutation se transmet sur un mode autosomique dominant.Le syndrome de Lynch favorise les cancers de l’endomètreet de l’ovaire. Le risque de cancer de l’ovaire est de10–12 % pour les femmes porteuses d’une mutation. Sur leplan international, pour ces femmes porteuses d’une muta-tion sur un des gènes MSH2, MLH1 ou MSH6, il est conseilléde réaliser un examen gynécologique biannuel et une écho-graphie pelvienne annuelle dès l’âge de 30 ans, plus oumoins complétée d’une biopsie d’endomètre, une hystéros-copie ou une échosonographie [21]. Le délai moyen entre lediagnostic du cancer colorectal et celui du cancer gynéco-logique (endomètre ou ovaire) serait de cinq ans. La pré-

sentation de ces tumeurs ovariennes est très différente decelle observée dans la population générale ou en cas deprédisposition BRCA. Les tumeurs épithéliales sont les plusfréquentes, mais la prévalence des variétés endométrioïdeset mucineuses est plus importante que dans les cas sporadi-ques. Des lésions frontières sont également rencontrées etla plupart des cas seraient diagnostiqués à un stade précoce(I ou II). Un cancer de l’endomètre est simultanément diag-nostiqué dans plus de 20 % des cas [22].

Endométriose

Certaines études ont mis en avant la possibilité d’un risqueaccru de cancer de l’ovaire chez les patients ayant uneendométriose [23,24]. Brinton et al. ont observé une aug-mentation du risque de cancer de l’ovaire de 90 % au seind’une cohorte de 20 686 Suédoises hospitalisées pour endo-métriose entre 1969 et 1983 [24]. Il existait une corrélationentre la durée d’évolution de l’endométriose et l’incidencedu cancer de l’ovaire. Modugno et al. ont retrouvé un oddsratio à 1,32 (IC 95 % : 1,06–1,65) concernant le risque decancer de l’ovaire pour les femmes atteintes d’une endo-métriose [25].

Chimioprévention

Contraception estroprogestative

Il est suspecté de longue date que la contraception estro-progestative est un facteur protecteur vis-à-vis du cancerde l’ovaire. Le principe physiopathologique précis est cer-tes inconnu, mais l’hypothèse principale est que la diminu-tion de la fréquence des ovulations diminue l’effet muta-gène des proliférations cellulaires successives à cesphénomènes d’ovulation. Les études portant sur l’effet pro-tecteur de la contraception estroprogestative en populationgénérale (bas risque) sont des études cas témoins et decohorte [11]. Globalement, la contraception combinéediminuerait le risque de survenue d’un cancer de l’ovairede l’ordre de 50 %. Il s’agit d’un effet cumulatif : plus ladurée d’utilisation a été importante, plus l’effet protecteurest marqué. Ainsi, la diminution du risque est estimée de5–10 % par année d’utilisation, avec une diminution maxi-male du risque de l’ordre de 80 % [11]. Il s’agit aussi d’uneffet dose dépendant : les pilules les moins dosées sem-blent moins efficaces [26]. Il ne faut toutefois pas négligerles effets néfastes potentiels de la contraception : risquethromboembolique de l’ordre de 3 pour 10 000 par an(risque majoré par le tabagisme), et surrisque de cancerdu sein à dix ans (1 pour 100 000 par année).

Même si cet effet protecteur des contraceptions estro-progestatives antigonadotropes semble probable, il faudraitune confirmation par des études randomisées avant de pou-voir le conseiller formellement en population générale dansle but de diminuer le risque de survenue d’un cancer del’ovaire. Par ailleurs, les études actuelles ne fournissentpas de renseignement sur les types d’estrogènes ou de pro-gestatifs qui seraient protecteurs.

En population à risque, il existe quelques études ciblées.Modugno et al. ont montré dans une étude cas témoins quela contraception estroprogestative permettait de diminuer

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le risque de développer un cancer de l’ovaire chez les fem-mes ayant une endométriose [25].

Concernant les patientes ayant une mutation BRCA,Narod et al. rapportent une étude cas témoins portant sur207 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire et porteusesd’une mutation de BRCA : BRCA1 (n = 179) ou BRCA2(n = 28) et 161 femmes étant leurs sœurs non atteintesd’un cancer de l’ovaire [27]. Parmi les 161 sœurs, 53étaient porteuses d’une mutation BRCA, 42 n’étaient pasporteuses et 66 avaient un statut indéterminé. Parmi cessœurs, 72 ont eu une annexectomie prophylactique. L’effetprotecteur de la contraception estroprogestative est claire-ment apparu pour les porteuses de BRCA1 avec un oddsratio de 0,5 (IC 95 % : 0,3–0,9). Ainsi, la prise d’un contra-ceptif oral pendant six années ou plus était associé à unediminution du risque de cancer de l’ovaire de près de60 %. Les résultats sont plus discutables pour les porteusesde BRCA2 avec un odds ratio à 0,4 mais avec un intervallede confiance large (IC 95 % : 0,2–1,1), cela étant lié aufaible effectif de ce sous-groupe.

Cette étude a clairement montré l’effet temps dépen-dant de cette protection : d’une part, l’effet protecteurapparaît clairement au bout de trois ans de traitement, etd’autre part, plus la durée de la prise de contraception estimportante, plus la diminution du risque est forte [27].

Une autre étude cas témoins récente montre une dimi-nution significative du risque de cancer de l’ovaire chez lesfemmes ayant une mutation BRCA1 (OR : 0,56 [IC 95 % :0,45–0,71] ; p < 0,0001) ou BRCA2 (OR : 0,39 [IC 95 % :0,23–0,66] ; p = 0,0004) et qui ont eu une contraceptionestroprogestative [28].

Toutefois, les études actuelles ne permettent pas dedéterminer à quel âge il faudrait débuter et arrêter cettecontraception. N’oublions pas que la parité reste un élé-ment protecteur indiscutable vis-à-vis du cancer del’ovaire.

Analogues de la GnRH

Plusieurs auteurs ont avancé l’idée d’un effet potentielle-ment protecteur des analogues de la GnRH vis-à-vis du can-cer de l’ovaire [29,30]. Hormis un phénomène de blocagede l’ovulation, plusieurs éléments pourraient expliquer ceteffet protecteur des analogues du GnRH. En effet, lesrécepteurs au GnRH sont exprimés dans beaucoup detumeurs ovariennes. La GnRH pourrait même jouer un rôlecarcinogène direct, en particulier dans l’infiltration tumo-rale [31]. Enfin, in vitro, les agonistes de la GnRH inhibe-raient la prolifération des cellules carcinomateuse [32].Toutefois, aucune étude clinique ne vient confirmer unéventuel effet protecteur des analogues du GnRH vis-à-visdu cancer de l’ovaire. Par ailleurs, leur utilisation s’accom-pagne d’inconvénients non négligeables (surtout si uneprescription à long terme est envisagée), et en particulierde la nécessité d’une add-back therapy, et d’un coût trèsélevé.

Dérivés de la vitamine A et autres anti-oxydants

Certains auteurs ont proposé le fenrétinide (rétinoïde syn-thétique dérivé de la vitamine A) dans la chimioprévention

du cancer de l’ovaire. Récemment, une étude prospectivede De Palo et al. a comparé le taux de survenue de cancerprimitif de l’ovaire chez des patientes traitées par fenréti-nide versus placebo [33]. Ces patientes avaient toutes eu uncancer du sein et dans l’étude princeps, c’est le taux desurvenue d’une récidive de cancer du sein qui était éva-luée. Dans cette étude, le traitement par fenrétinide per-mettait de réduire de façon significative le taux de surve-nue d’un cancer de l’ovaire dans les cinq premières annéesdu traitement, mais cette différence n’était plus significa-tive au-delà de cinq ans. Toutefois, d’autres études plusanciennes n’avaient pas montré d’effet protecteur évidentdes anti-oxydants [34]. Ainsi, l’effet potentiellement pro-tecteur des anti-oxydants n’est pas démontré en chimiopré-vention du cancer de l’ovaire.

Vitamine D

Les effets de l’exposition aux UVB et le traitement par vita-mine D ont eux été corrélés à une diminution de l’incidencedu cancer de l’ovaire. En 2006, une étude de cohorte mul-ticentrique intéressant 75 pays a montré que l’expositionaux UVB était inversement corrélée à l’incidence du cancerde l’ovaire [35]. En revanche, il n’existe aucune étude dis-ponible portant sur les populations à risque, ni aucuneétude prospective interventionnelle utilisant la vitamine Dou l’exposition solaire.

Paracétamol (acétaminophen)

Plusieurs études ont rapporté un effet protecteur du para-cétamol vis-à-vis du cancer de l’ovaire. Sur le plan physio-pathologique, cet effet peut être expliqué par plusieursmécanismes d’action spécifiques :

● l’induction d’une atrophie ovarienne qui serait liée à sonanneau phénol lui procurant une analogie avec les sté-roïdes sexuels ;

● la réduction du stock de glutathion, ce qui pourrait jouerun rôle dans la destruction des lésions ovariennesprécancéreuses ;

● l’inhibition du macrophage migration inhibitory factor,nécessaire à une ovulation de bonne qualité.

Une récente méta-analyse reprend les principales étudessur le sujet [36]. Globalement, il semblerait que le traite-ment par paracétamol soit associé à une réduction de l’inci-dence des cancers de l’ovaire, avec un effet dose-dépendant. En effet, le sous-groupe « utilisationrégulière » était associé à une réduction significative del’ordre de 30 % du risque de survenue des cancers del’ovaire, alors que dans le sous-groupe « utilisationirrégulière », cette diminution n’était pas significative. Enrevanche, il n’y aurait pas de relation entre la durée d’utili-sation du paracétamol et l’importance de la diminution dece risque. Une réserve peut néanmoins être émise sur cesconclusions en ce qui concerne l’hétérogénéité des résul-tats des études présentées car seules des études rétrospec-tives ont retrouvé cette association significative entre para-cétamol et diminution du risque de cancer de l’ovaire. Les

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études de cohortes ne retrouvent pas d’effet du paracéta-mol sur le risque de survenue de cancer de l’ovaire avec unrisque relatif global de 0,97. Il paraît donc difficile de vou-loir tirer une quelconque application de ces résultats ensanté publique. La recommandation du paracétamol pourles populations à bas risque n’est donc pas envisageableen l’état actuel des connaissances.

Aspirine et AINS (anti-inflammatoires nonstéroïdiens)

La relation entre l’utilisation d’AINS (dont l’aspirine) et lerisque de cancer de l’ovaire est une question controverséeet débattue. Son effet protecteur a été observé in vitro parson action inhibitrice sur la prolifération des lignées carci-nomateuses [37]. Toutefois, cet effet est observé à desdoses suprathérapeutiques, voire toxiques. De plus les cel-lules carcinomateuses ovariennes expriment peu COX1 etCOX2, et l’effet de l’exposition à long terme n’a pas encorepu être testé in vitro. Plusieurs études retrouvent une dimi-nution du risque de cancer de l’ovaire par l’utilisationd’aspirine ou d’AINS [38,39]. Mais une méta-analyserécente ne retrouve pas d’effet protecteur significatif quece soit pour l’aspirine ou les AINS [36]. Les grandes étudesde cohorte du nord de l’Europe et canadiennes sur le suivides femmes traitées pour des maladies chroniques inflam-matoires comme la polyarthrite rhumatoïde sont en accordavec cette dernière constatation [40–42]. Une observationintéressante, publiée en 1998 dans le Lancet comparantl’effet protecteur des différents analgésiques vis-à-vis durisque de cancer de l’ovaire, retrouve une meilleure effica-cité du paracétamol dans cette indication devant l’aspirinepuis l’ibuprofène [43]. L’utilisation des AINS et de l’aspirinen’est donc pas associée à un effet protecteur vis-à-vis durisque de survenue du cancer de l’ovaire.

Chirurgie préventive

Ligature tubaire

Dans la population générale, si de nombreuses étudesretrouvent une diminution du risque de cancer de l’ovaireaprès ligature tubaire [44–46], d’autres ne montrent pas deréduction significative de ce risque [47,48]. Aucune étudeprospective randomisée n’a été réalisée à ce jour. Il estdonc assez difficile de conclure sur l’efficacité de la liga-ture tubaire prophylactique vis-à-vis du cancer de l’ovaireen population générale. En ce qui concerne la populationdes femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA,une étude cas témoin publiée dans le Lancet retrouve unbénéfice de la ligature tubaire pour les mutations du gèneBRCA1 (OR : 0,37 ; [IC 95 % : 0,21–0,63]) mais pas pour lesmutations du gène BRCA2 [49]. Dans cette étude ce béné-fice était également retrouvé dans le groupe des patientesayant une mutation du gène BRCA1 et un antécédent decancer du sein. Cet effet protecteur s’expliquerait sur leplan physiopathologique par une diminution de la vasculari-sation ovarienne, des modifications hormonales locales(paracrinie), ainsi que par une diminution du risqued’inflammation ovarienne par voie rétrograde. Toutefois,

une autre étude cas témoins portant sur 799 femmes por-teuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 n’a pas retrouvéd’effet protecteur de la ligature tubaire concernant lerisque de cancer de l’ovaire [28].

Annexectomie prophylactique

L’annexectomie paraît intuitivement être le traitementprophylactique de choix pour les femmes ayant un risqueélevé de cancer de l’ovaire. La première étude prospectiveportant sur un large échantillon de femmes porteuses d’unemutation BRCA date de juillet 2006, avec 1828 patientesincluses [50]. Il s’agissait de femmes porteuses d’une muta-tion du gène BRCA diagnostiqué lors d’une enquête motivéesoit par un antécédent personnel de cancer du sein, soit parun antécédent familial de cancer du sein ou de l’ovaire. Lesfemmes incluses dans l’étude ne devaient pas avoir designes cliniques ou échographiques de cancer de l’ovaireau moment du test génétique [50]. Deux groupes ont étéconstitués sans randomisation : un premier groupe compor-tant des femmes ayant une annexectomie prophylactiqueet un second de femmes n’ayant pas eu d’annexectomieprophylactique. La pénétrance du cancer de l’ovaire, destrompes et du péritoine a été calculée dans les deux grou-pes, et il apparaît que l’annexectomie bilatérale permetune réduction du taux de cancer de l’ovaire, des trompeset du péritoine de 80 % [50]. Les précédentes études esti-maient cette diminution de risque entre 60 et 95 % [51,52].La principale limite de l’étude de Finch et al. est toutefoisun suivi moyen qui n’est que de 3,5 ans [50]. Dans cetteétude, il met en évidence un risque résiduel de cancer péri-tonéal de l’ordre de 4 % dans les 20 ans suivant l’annexec-tomie bilatérale. Il n’est pas exclu que ces cancers« péritonéaux » soient le fruit d’une faute technique lorsdu geste prophylactique. En effet, une étude récente deGerritzen et al. montre sur une série d’hystérectomiesaprès annexectomie prophylactique pour mutation BRCAque la longueur moyenne du moignon tubaire résiduel est12 mm (6–15 mm) [53]. On comprend donc, qu’il est pos-sible, qu’une partie des cancers « résiduels » puisse sedévelopper sur ces moignons tubaires, même si aucun casne semble avoir été décrit [54].

On sait maintenant que cette stratégie d’annexectomieprophylactique permet d’obtenir un gain de survie significa-tif chez ces femmes porteuses d’une mutation du gèneBRCA, avec une mortalité qui rejoint celle de la populationgénérale [55]. Le gain en termes de survie dépend bienentendu de l’âge auquel le traitement est réalisé oudébuté, du type de mutation (certaines s’accompagnentd’une pénétrance du cancer de l’ovaire plus importante),et de la qualité de vie consécutive au traitement prophylac-tique.

Rappelons aussi, que cette annexectomie prophylactiquechez les femmes porteuses d’une mutation BRCA diminueleur risque de développer un cancer du sein [51].

Sur le plan de la technique chirurgicale, les recomman-dations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)et de la SSO (Society of Surgical Oncology) sont de réaliserune annexectomie complète avec résection large (> 2 cm àdistance de l’ovaire) du pédicule lombo-ovarien afin de

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limiter le risque de laisser en place des reliquats ovarienspouvant être le lieu d’un futur processus tumoral [54].

Concernant un autre type de population à risque, celledes femmes atteintes d’un syndrome de Lynch, une étudecas témoins de Schmeler et al. a bien montré l’intérêt deréaliser une annexectomie prophylactique (en associationavec une hystérectomie) chez ces patientes en termes detaux de survenue d’un cancer gynécologique. Les auteursindiquent cependant qu’ils ne peuvent pas s’avancer surun éventuel gain en termes de mortalité [56].

Toutefois, il faut bien garder à l’esprit les complicationspossibles de cette annexectomie bilatérale prophylactique :des plaies viscérales ont été rapportées, et en particulierune plaie avec fistule urétérale [56], ainsi que des hémato-mes, et des complications thromboemboliques. La consé-quence hormonale de l’annexectomie est une ménopauseprécoce avec des troubles vasomoteurs (40–61 %) et trophi-ques (muqueuses, peau), une ostéoporose, et une diminu-tion de la qualité de vie globale. Une hormonothérapie desubstitution peut être discutée mais celle-ci expose à unrisque accru de cancer du sein pour cette population àrisque. Ce traitement hormonal substitutif est envisageablesi la femme n’est pas ménopausée et si elle n’a pas d’anté-cédent personnel de cancer du sein [54]. Ce traitement estd’autant plus justifié que la femme est jeune et est à risqued’ostéoporose (facteurs associés comme le tabac et desantécédents familiaux de fractures ostéoporotiques), maisil n’y a pas de recommandation claire concernant la poso-logie et la durée optimale du traitement. Toutefois, ilsemble raisonnable d’arrêter cette substitution à l’âge de50 ans [54]. Dans tous les cas, la surveillance mammaireet utérine doit être régulière et rigoureuse. Il n’y a aucunélément de la littérature donnant des chiffres précisconcernant les éventuelles conséquences de ce traitementsubstitutif dans les essais publiés incluant les populations àrisque.

Malgré ces risques et inconvénients qu’il faut expliqueraux patientes, il semble exister actuellement un consensuspour conseiller une annexectomie bilatérale prophylactiqueaux femmes porteuses d’une mutation BRCA1 à partir del’âge de 35–40 ans. Par extension, une telle prophylaxieest également à proposer aux femmes porteuses d’unemutation BRCA2 [54]. Un groupe d’experts a émis desrecommandations en 2004, en définissant le cadre danslequel cette chirurgie prophylactique pouvait être proposée[57]. Selon ces recommandations, l’âge de réalisation del’annexectomie relève du choix de la patiente. Néanmoins,le groupe d’experts estime que la réalisation avant 35 ansne se justifie pas, vu les risques faibles de cancer del’ovaire ou des trompes avant cet âge et la fréquence nonnégligeable de femmes ayant des enfants après cet âge. Àpartir de 40 ans, cette intervention est recommandée.L’indication doit avoir été validée par une réunion deconcertation pluridisciplinaire, où étaient présents aumoins : un oncologue, un chirurgien, un médecin spécialistede l’évaluation des risques appartenant à une équipe pluri-disciplinaire déclarée en oncogénétique. L’avis du psycholo-gue clinicien doit être pris en compte à ce moment. L’espé-rance de vie de la personne doit être suffisammentimportante pour qu’en moyenne le bénéfice attendu soitsignificatif (au moins 15 ans). Il faut qu’une information

complète, sur les avantages, les risques et les alternatives,ait été délivrée. Une consultation auprès d’un psychologueclinicien est également proposée à la patiente. Comptetenu de la longueur du processus aboutissant à l’indicationpuis à la réalisation de la chirurgie (en moyenne, plus dequatre mois), aucun délai de réflexion « obligatoire » n’aété fixé.

En revanche, concernant les femmes atteintes d’un syn-drome de Lynch, il n’existe pas de recommandation enFrance pour la réalisation d’une annexectomie prophylac-tique pour prévenir le cancer de l’ovaire. En revanche,celle-ci doit être discutée en cas de réalisation d’unehystérectomie prophylactique qui elle est justifiée danscette population pour prévenir le cancer de l’endomètre[58].

Conclusion

En population générale (bas risque), il faudra encore atten-dre les résultats de larges études interventionnelles et ran-domisées, avant de pouvoir proposer les chimiopréventionsqui pourraient être efficaces comme le paracétamol. Pourles femmes porteuses d’une mutation augmentant leurrisque de cancer de l’ovaire, la littérature montre très clai-rement un bénéfice en termes de survie pour l’annexecto-mie prophylactique. Avant l’âge de 35 ans et/ou pour lesfemmes qui ne veulent pas recourir à une chirurgie prophy-lactique, la contraception estroprogestative a montré unecertaine efficacité de prévention mais ses modalités deprescription dans cette indication restent à être définies.

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