93
Chimiothérapie néoadjuvante néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein triple négatives Frédérique Penault-Llorca, MD, PhD ERTICa EA 4677 Université dAuvergne ERTICa EA 4677 Université d Auvergne Centre Jean Perrin Clermont-Ferrand France

Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein ... · « cancer du sein et survie» Données historiques • Middlesex hospital: données historiques: données historiques

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Chimiothérapienéoadjuvantenéoadjuvante

focus sur les tumeursdu sein triple négatives

Frédérique Penault-Llorca, MD, PhDERTICa EA 4677 Université d’AuvergneERTICa EA 4677 Université d Auvergne

Centre Jean PerrinClermont-Ferrand

France

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Incidence/mortalité /• 1985 : 25.000 NC et 9 200 décès

• 2002 : 42.000 NC (+ 35 % en 10 ans) et 11 000 décès

• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès

• L'augmentation de incidence intéresse toutes les tranches d'âge - Age moyen de survenue : 57 ans– 50 % surviennent chez les plus de 70 ans50 % surviennent chez les plus de 70 ans

– Rare chez la femme avant 35 ans : 5 %

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Ratio incidence/mortalitéRatio incidence/mortalité• Incidence croissante augmentation du Nb de

li é bl f é i=

mortalité stable femmes guéries• Ratio incidence/mortalité en Europe

France 0,29

Pays-Bas 0,35

Danemark 0,39

Espagne 0,39

Italie 0 40Italie 0,40

Royaume-Uni 0,43

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« cancer du sein et survie» Données historiques

• Middlesex hospital: données historiquesMiddlesex hospital: données historiques observationnelles sur 250 cancers du sein en situation avancée (74% M, 23% stades III° traités entre 1805 et 1933:

– Survie médiane:2 72,7 ans

– 44% en vie à 3 ans

– 18% à 5 ans4% en vie à 10 ans

A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé– A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé ou III sont décédées

Bloom HJ. The natural history of untreated breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 1964 ;114:747-54.

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MortalitéMortalité• 2012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/32012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/3

cancers)

d i d f d• Taux de survie tous stades confondus :74 % à 5 ans et 58% à 10 ans

• Stabilité, voire légère décroissance de la mortalité globale

• Origine :Origine : – Dépistage (diminution du risque de décès par cancer du sein de

35%)35%)

– Qualité du traitement loco-régional,

D t it t dj t– Des traitements adjuvants

– Et de la personnalisation des traitements

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MortalitéMortalité

• Les facteurs de risque potentiellement modifiables expliquent 29% de la mortalité p qsoit plus de 3000 décès par an. – 1/3 dus à l’alcool– 1/3 dus à l alcool– 1/3 au THS (en diminution nette aux USA)– 1/3 au surpoids et à l’inactivité physique

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Histoire naturelleHistoire naturelle

• Hippocrate(IV siècle avant JC) : théorie systémique des petits cancers (meilleur pronostic des tumeurs laissées en place, équilibre tumeur-métastases)

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Histoire naturelleHistoire naturelle

• Virchow au XIX ème siècle décrit l’anatomiesiècle, décrit l anatomie du sein et développe la théorie loco-régionale, hè à H l d lchère à Halsted, par la

suite (concept ayant dominé la fin du XIX èmedominé la fin du XIX ème et une bonne partie du XXème).

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La Maladie Ganglionnaire des cancers du sein:Un Continuum ?

Pas d’ordre de propagation des ç tumorales. Pas d ordre de propagation des ç tumorales

. Traversée lymph. / embolisat°: pas dissect° en bloc

Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas. Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas.

. Ganglion : barrière insuffisante à la diffusion des ç T

. Le cancer du sein = maladie systémique

×

T T

William HALSTEAD 1ere mastectomie en 1882

P ti d h h d t l. Propagation de proche en proche des ç tumorales

. Traversée lymph. / extension: dissection en bloc

Diff i é i ti t d ét tBernard FISHER

. Diffusion gg : précurseur instigateur des métastases

. Ganglion : barrière à la diffusion des ç tumorales

Chef de fil NSABP

. Le cancer du sein = maladie locorégionale

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Cancers du sein localisés

Première moitié 20 e siècle :Conception Halsteadienne des cancers du sein

- Propagation de proche en proche à partir de la tumeur principale- Diffusion ganglionnaire, puis métastatique

O ti i ti d t it t l é i l- Optimisation du traitement locorégional +++- Nombre de N+ opérés, sans traitement compl. Ne métastaseront jamais

MAIS : Plus d’1/3 des N- métastasent à 10 ans, & comportements T ≠

Années 1980 : Bernard Fischer / conception systémique

- La maladie est d’emblée systémique- « Traiter l’ensemble plutôt que localement » : avancées chimiothérapies

La vérité est probablement entre les deux et influencée par la biologie tumorale

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• Définition de population à risque• Essais cliniques basés sur critères cliniques taille T, envahissement

ganglionnaireganglionnaire• Nécessité de définir des populations de plus en plus grandes pour

tenter de montrer un effet thérapeutique

La Chimiothérapie Adjuvante

G Bonadonna:B Fisherle CMF 1975 B Fisher

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Paramètres classiques de prise en chargeParamètres classiques de prise en charge .

• Age et co-morbidités• Paramètres du TNMParamètres du TNM• Grade • Marges tumorales• EmbolesEmboles• RE/RP (années 70-80) et HER2 (années 2000)• Types histopathologiques

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Différentes classes de prédictionp

Rechute locale• Qualité d’exérèse

Risque métastatique• Age

TN

• Grade • Types Histologiques

E b l M• Emboles tumoraux

Réponse au traitementRéponse au traitement• Statut ER/PR et Her2

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Chez qui la chimiothérapie adjuvante est C e qu a c ot é ap e adju a te estelle utile?

Efficacité du traitement mais toxicité majeure jà long terme (IC, LA…)Succès du

traitement

Déjà guéris par Chirurgie Rechute malgréle traitement

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Biologie du cancer du sein

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Épidémiologie du cancer du seinp g

Incidence du cancer du sein dans le monde

< 19,3 < 26,1 < 36,0 < 54,2 < 91,6

Saint-Gallen 2003 – D’après Cuzick J, Londres, Royaume-Uni, S12.

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Classification intrinsèque et ethniesLum A HER2 enrichi

Lum B

e c

Basal like

African (mean age = 45 y)

African American (premenopausal)

African American (postmenopausal)

White in US (premenopausal)

White in US (postmenopausal)

White in Poland (mean age = 56 y)

Japanese (median age = 54 y)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

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Breast Cancer is an Heterogeneous Group of Diseases

Sorlie, T et al: PNAS 2001; 98:10869-10874

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Sous type n Sites métastatiques

Os Poumon Foie Cerveau plèvre total

luminales A 93 22 2 4 1 5 34

luminales B 68 26 11 2 1 5 45

her2 70 14 4 6 3 0 27

basal 86 5 12 4 8 1 30

normal type 27 4 1 2 1 1 9

T t l 34 1 30 18 14 12 14Total 344

71 30 18 14 12 145

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Basal-like subtypey1. 10-25% des tumeurs2. 75% des TN3. Type cellulaire distinct probable arrêt de

HER2 développement4. >50% sont mutés pour p53 5. Associés à BRCA16. Fortement aneuploïde

Basal

Luminal CK 5-6

Proliferation

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Sous type l di l« claudin-low »

1. 5-10 % des tumeurs2. Typiquement triple

é tiHER2

négatives3. Expression faible des

protéines des jonctions cellules à cellules

4 I filt ti l h t i

Basal

4. Infiltration lymphocytaires5. Proches des cellules

souches et de la transition epithélio

é h tLuminance mésenchymateuseLuminance

Proliferation

Claudin 3Claudin 4Claudin 7

E-Cadherin

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Type « claudin-low »

• Proche du phénotype des cellules souches

• Pourrait bénéficier de thérapeutiques spécifiques

• Serait la première étape de différenciation d’une cellule tumorale

• Ensuite si altération de BRCA1, la cellule se bloque dans le phénotype basalmais p yp

• Le type HER2 serait intermédiaire entre phénotype basal et luminalluminal

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Epithelial Cell Differentiation State Predictor

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HER2+-enriched tumors1 10 15% des tumeurs

HER2

1. 10-15% des tumeurs2. 20 to 25% des tumeurs sont cliniquement HER2+3. Pas toutes les Tumeurs de ce groupe sont HER2+ (TN)

Basal

ce groupe sont HER2+ (TN)

Basal

LuminalLuminalOptions thérapeutiques1. Sans traitement :

mauvais pronostic

Proliferation

mauvais pronostic2. Fort bénéfice du

trastuzumab3. Bénéfice du lapatinib ?4. Fort bénéfice des

anthracyclines (TOPO2A?)

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Intrinsic classification easilytranslated by IHC

15 %CK 8 18 19

Luminal A

15 %CK 8, 18, 19

EE 2-3EE 1-2-3

HER2 +

ER /PgR+HER2 -, Ki 67 <

ER /PgR +HER2 -

Luminal B

HER2 +Ki 67 < HER2 , Ki 67 >

60 %

HER2+ER/ PgR+

Basal

60 %

CK 5/6, 14, 17l lik

Claudin LowBasal

Triple negativeER&PgR -,

EGFR, P53, ckitPcad

Normal like

EE 3 HER 2 -15 %

EE 3

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Paramètres utiles pour choisir certains traitements médicaux dans les cancers dutraitements médicaux dans les cancers du

sein

• Les récepteurs hormonauxLes récepteurs hormonaux• Le statut HER2

Permettent d’identifier que les patientes non éligibles à un

traitement : PREDICTEURS NEGATIFStraitement : PREDICTEURS NEGATIFS

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Rationnel pour la prise en chargeRationnel pour la prise en charge des cancers du sein

Des approches pronostiques auxDes approches pronostiques aux approches prédictives

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Développement dans le cancer du sein pp

NEW SINGLE AGENT

2nd LINE M+NEW

COMBINATIONS MCOMBINATIONS M+

1st LINE M+

ADJUVANT

Nabholtz et al. SABCS 1994.

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Stratégie de recherche clinique classiqueclassique

• Essais cliniques adjuvants à grande échelle sur des populations de patientes non sélectionnées (millier de patientes) à la recherche de minimes différences statistiques– Sélection basée sur indicateurs

pronostiques (N+ vs N-, taille etc …)pronostiques (N vs N , taille etc …)• Conséquence:

– besoin de méta-analyses afin d'augmenter labesoin de méta analyses afin d augmenter la puissance statistique (Peto et al).

– Nécessité de traiter un grand nombre de patientes pour bénéficier à un petit groupe

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Essais adjuvantsEssais adjuvants…..

• Commencent à atteindre leurs limites dans le cancer du sein (survies très longues)( g )

• Ne sont plus basés sur des paramètres cliniques mais surtout sur des paramètrescliniques mais surtout sur des paramètres biologiques (luminal, basal her2….)

• Cependant en moyenne il faut 5 à 7 ans pour avoir les premiers résultats…avoir les premiers résultats…

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Clinical Trials GraveyardClinical Trials Graveyard

Dear and DepartedDeparted

1970-2008

UnselectedClinical

Trials withNon-Targeted

Therapies

Courtesy of E. WinerM.J. Piccart-Gebhart shown at EBCC 08

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Essais cliniques AdjuvantsEssais cliniques Adjuvants

• Ont permis des avancées majeures– Chimiothérapie (anthracyclines et taxanes)p ( y )– En hormonothérapie (tamoxifène puis anti-

aromatase)aromatase)– Pour le ciblage HER2 (trastuzumab)

i d él i d é i– Ont permis de ne pas sélectionner de stratégies inefficaces comme anti-angiogénique

– Ont été conçus pour évaluer l’intérêt des signatures moléculaires

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Role des stratégiesNéoadjuvantes dans la prise en

h d d icharge des cancers du sein

Deux générations au moinsDeux générations au moins

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Stratégies NeoadjuvantesPremière génération (1990s)

Question: quel est le rôle de laQuestion: quel est le rôle de la stratégie néoadjuvante par

opposition à la stratégie adjuvante

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Stratégies NeoadjuvantesPremière génération

Answers: 1. Neoadjuvant similaire à adjuvant

(Survivie)(Survivie)2. Augmentation des taux de

chirurgie conservatrice3 pCR correlée à la survie3. pCR correlée à la survie

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CTNA première générationCTNA première génération

Cependant les taux de réponse pathologique complète restaient bas avecpathologique complète restaient bas avec

drogues classiques => environ 20%

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Stratégies NeoadjuvantesDeuxième génération

La quète pour la réponseLa quète pour la réponse pathologique complète (pCR)

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Single Agent Neoadjuvant Taxotere

Fi t Ph S d Ph

After 4 Cycles CVAP

4 cycles of Taxotere

First Phase Second Phase

F

4 cycles of Taxotere

Final A

All Patients

ssess

4 cycles of CVAP 4 cycles of Taxotere

ment // Surge

4 cycles of CVAP

ery

Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002

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Objective Response after Eight Cycles of Chemotherapy

4CVAP(162)

No response→ 4Docetaxel

(N 55)

Randomized to 4 CVAP

(N= 52)

Randomized to 4Docetaxel

(N=52)(162) (N=55) (N= 52) (N=52)

cCR+cPR 56% 47% 64% 85%cCR+cPR 56% 47% 64% 85%

Clinical complete response 14% 11% 33% 56%response 14% 11% 33% 56%

PCR: In breast and Axilla. 2% 15% 31%

Breast conserving surgery: CVAP=48% Docetaxel = 67% P=0.01P 0.01

Higher Five yr DFS 90% vs 72% P=0.04 Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002

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Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération

Réponses:

1. CTNA permet de sélectionner "in vivo" des sous-populations de patients en fonctionsous populations de patients en fonction de leur sensibilité à la thérapie ...

2. Modèle potentiel pour la prédictivité de l' ff é l ff é d l

p p pl'efficacité ou la non efficacité de la thérapie.

3 Potentiel modèle humain pour les3. Potentiel modèle humain pour les développements biologiques

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Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération

1. Aucune information pour l'optimisation du traitement adjuvant, p j ,sur la base des modifications biologiques induites par l'exposition à g q p pun traitement de chimiothérapie néoadjuvante dans (traitement individualisé)

2. Données limitées provenant d'essais pbiologiques néoadjuvants ...

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Stratégies Neoadjuvantesg jtroisième génération (2010s)

du Néoadjuvant aux stratégiesdu Néoadjuvant aux stratégiesadaptatives

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CHIMIOTHÉRAPIE NEOADJUVANTEET CANCERS TRIPLE NEGATIFS

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Triple nég.

Evolution de la recherche : attaquer sur 4 fronts

EGFR AC et TKI InhibiteursEGFR AC et TKI Inhibiteurs

Antimitotiques

Favoriser les cassures d’ADN

Cibler l’angiogenèseg g

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The EGFR axisThe EGFR axis

–2 neoadjuvant trials • TVA trial: 14 French institutions

Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62–Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62

• TENEO trial : 3 centers–Promotion: CJP; 15 pts accrued/ 30

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BackgroundBackground

• EGFR overexpression is one of the hallmarks of the “basal-like” TNBC definition by immunohistochemistry (IHC) (Nielsen TO, 2004).

• We conducted a 60 patients phase II neoadjuvantWe conducted a 60 patients phase II neoadjuvant clinical trial targeting EGFR with panitumumab (GETNA 7/ CJP1 0)(GETNA 7/ CJP1.0)

FEC+

TXT+

FEC+

FEC+

FEC+

TXT+

TXT+

TXT+

C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5

V VV V V VVV

C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

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Endpoints

Primary:pCR using Chevallier’s classification (breast and nodes)

Secondary Endpoints:Secondary Endpoints:

• pCR rate using Sataloff’s classification (breast and• pCR rate using Sataloff s classification (breast and nodes)• Clinical mammogram and ultrasound response rate• Clinical, mammogram and ultrasound response rate, according to the WHO criteria• Progression free survival• Progression-free survival• Overall survival• Safety• Safety•Translational study

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Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA

taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,

KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)

• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma

receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment

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Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA

taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,

KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)

• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma

receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment

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Patients characteristicsCharacteristics N=60 (%)Characteristics N=60 (%)

Patients characteristics

HR status

Negative 59 (98.3)

Median age [years]

Mediane size of T {mm]

50 [27-72]

40 [20-120]g

Positive

Her-2 statusNegative

1 (1.7)

58 (96.6)

T clinicalT2T3

46 (76.6)14 (27.4)

gPositive

Median number of cycles-FEC 100

( )2 (3.4)

4 [1-4]

N clinicalN0N1-2

39 (65.0)21(35.0)

-Taxotere-Panitumumab

Surgery

[ ]4 [0-4]6 [1-8]

N=47

Histological subtypeDuctalOther

58 (96.7)2 (3.3)

SurgeryConservative surgeryMastectomy

N 4741 (87.2)6 (12.8)

SBR modified by Elston & Ellis gradeIIIII

18 (30.0)42 (70.0)

Median residual tumor size (mm) 0 [0-60]

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CHEVALLIER’s classification (Chevallier, 1993)• Grade 1

– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour

• Grade 2– Presence of carcinoma in situ but disappearance of invasive tumourPresence of carcinoma in situ, but disappearance of invasive tumour,

and/or absence of tumour cells in the node

• Grade 3– Presence of invasive carcinoma with deterioration in stroma or cells

• Grade 4– Little or no change in the original tumour

• Pathological complete response "pCR" corresponds to grades 1 and 2

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SATALOFF’s classification (Sataloff et coll J Am Coll Surg 1995 180:297coll., J Am Coll Surg, 1995,180:297-

304).R t th i it• Response at the primary site– T-A: total or practically complete therapeutic effect

h ff b l h h h 0%– T-B: therapeutic effect subjectively higher than 50%– T-C: less than 50% therapeutic effect, but obvious effect– T-D: no therapeutic effect

• Node response– N-A: therapeutic effect, no metastasis– N-B: no metastasis, no therapeutic effect– N-C: therapeutic effect, but presence of metastasis– N-D: viable metastasis, no therapeutic effect

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Evaluation of response to treatment

Pathological response N(%)

Chevallier’s classification N= 47Chevallier s classificationComplete (classes 1 & 2)Incomplete (classes 3 et 4)

N= 4722 (46.8)25 (53.2)p ( )

Sataloff’s classification

( )

N= 47Complete (TANA+TANB)Incomplete (others)

26 (55.3)21 (44.7)

pCR according to Chevallier:pCR according to Chevallier: 46.8 % [CI 95%: 32.5-61.1]

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IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

Page 57: Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein ... · « cancer du sein et survie» Données historiques • Middlesex hospital: données historiques: données historiques

IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

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PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS EGFR Ki67

EGFR score ≤ 70 vs > 70 Ki67+ ≤ 40% vs > 40%EGFR score ≤ 70 vs > 70pCR = 28% vs 58%p = 0.079RR = 2 0

Ki67+ ≤ 40% vs > 40%pCR = 28% vs 52%p = 0.15RR = 1 8RR 2.0 RR 1.8

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Supervised clustering algorithmSupervised clustering algorithmQuinten (Paris, France) performed a complementary analysis, using a non-parametric supervised clustering algorithm (Q-Finder) without assumption regarding the shapes of distribution of the outcome or explanatory variables to predict Ch lli ’ CRChevallier’s pCR. 86% (pCR)

12/14

67% (pCR)14/21

EGFR < 8029% (pCR)2/7

2 10 447 pts

14/21

22% (pCR)

EGFR < 80 43% (pCR)3/6

p= 2 10-4

(pCR)4/16

10% (pCR)1/10

3/6

1/10

Minor expression of CK8-18 + EGFR Expression ≥ 80 have a 86% chance of reaching pCR

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IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

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PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS IGF-1R: high expression associated with response to Gefitinib in Head & Neck SCC (Thariat Clin cancer Res 2012)

EGFR PARTNERSHER3IGF-1R (score)

IGF-1R score ≤ 90 vs IGF-1R score > 90pCR = 33% vs pCR = 80%IGF-1R (score)

MET

Score IGFR et réponse de Chevallier

pCR 33% vs pCR 80%p = 0.028

RR = 2.4

IGFR score and pCR according to Chevallier

1080%90%

100%

IGFR score and pCR according to Chevallier

20

8

40%50%60%70%80%

pCRnon pCR

2

0%10%20%30%

Score IGFR <= 90 Score IGFR > 90

IGF-1R score= 1 x % + 2 x % + 3 x %

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IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

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PREDICTIVE BIOMARKERS CD8+ infiltrateCD8+ infiltrateAntitumor effect

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ TIL CD8+ ≤ 118 vs TIL CD8+ > 118

pCR = 10% vs pCR = 84%

CD8 totaux et réponse de Chevallier

pCR = 10% vs pCR = 84%p = 3.4 10-6

RR = 8.4

Total CD8 + and pCR according to Chevallier

2

80%90%

100%

CD8 totaux et réponse de ChevallierTotal CD8 + and pCR according to Chevallier

18

16

30%40%50%60%70%80%

pCRnon pCR

3

0%10%20%

CD8 totaux <= 118 CD8 totaux > 118

Number of CD8+ TILS / 5 HPF

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PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS

84% (pCR)16/19

47 pts10% (pCR)2/20

p = 3.4 10-6p

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PREDICTIVE BIOMARKERS

FOXP3+ LYMPHOCYTES Pro-tumor effect

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+

TIL FOXP3+ ≤ 162 vs TIL FOXP3+ > 162pCR = 37% vs pCR = 67%

FOX P3 lymphocytaire total et réponse de Chevallier

p pp = 0.087

RR = 1.8

Foxp3 TILs score and pCR according to Chevallier

10

870%80%90%

100%

17

4

8

20%30%40%50%60%70%

pCRnon pCR

0%10%

FOX P3 lymphocytairetotal <= 162

FOX P3 lymphocytairetotal > 162

Number of FoxP3 TILS / 5 HPF

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CD8

FOXP3

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PREDICTIVE BIOMARKERS

RATIO CD8+ / FOXP3+LYMPHOCYTESRATIO ANTITUMOR– PRO-TUMOR

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ CD8+/FOXP3+ ≤ 1.23 vs CD8+/FOXP3+ > 1.23FOXP3+

pCR = 6% vs pCR = 63%p = 0.000085

RR = 12.14

1

90%100%

Rapport CD8 / FoxP3 totaux et réponse de ChevallierRatio CD8+/FOXP3+ and pCR according to Chevallier

17

19

40%50%60%70%80%90%

pCRnon pCR

11

0%10%20%30%40%

Rapport CD8 / FoxP3 Rapport CD8 / FoxP3

non pCR

Rapport CD8 / FoxP3totaux <=1,23

Rapport CD8 / FoxP3totaux >1,23

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PREDICTIVE BIOMARKERS

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR RESPONDERS PROFILE

TUMOR

EGFRCK 5/6CK 8/18

CELL CYCLEHIGH EXPRESSION OF EGFRLOW EXPRESSION OF CK8-18 HIGH EXPRESSION OF IGF-1R

CELL CYCLEKi67PTENP53p53

TUMOR MICROENVIRONMENT

h (TI )

EGFR PARTNERSHER3IGF-1RMET Lymphocytes (TILs)

Numerous CD8+ +Hi h CD8 / FOXP3

MET

STEM CELLS – EMT ALDH1P CADHERIN High CD8+ / FOXP3+P-CADHERIN

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMTILs CD8+ FOXP3+

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DNA arrays and Chevallier’s classification • 32 preTT biospies:

• 14 Class I (pCR) • 21355 probes after filtration• 2778 ≠ expressed between 2 classes

• 13 Class 3 (partial responders) • 5 Class 4 (non responders)

• 2645 ≠ expressed between class 4 and 1&3

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DNA arrays and Sataloff’s classificationDNA arrays and Sataloff s classification • 32 preTT biospies: • 16 good responders (A&B)• 16 partial responders (C&D)

• 20055 probes after filtration• 1288 ≠ expressed between the 2 groups

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Top 40 predictive genesTop 40 predictive genes

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Immune response involved genesImmune response involved genes

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ConclusionConclusion • Prediction of response to panitumumab +

chemotherapychemotherapy– High levels of pCR for low CK8-18, EGFR>90, p= 2 10-4

Tumor levels of IGF-1R (p=0.028) seem to play a determinant role in TNBC response to anti-EGFRdeterminant role in TNBC response to anti-EGFR antibodies, in concordance with our previous observations in a head-and-neck cancer cohort (Thariatobservations in a head-and-neck cancer cohort (ThariatJ, Clin Canc Res 2012).Hi h CD8+ TIL t ( 3 4 10 6) d Hi hHigh CD8+ TIL count (p=3.4 10-6) and High CD8/FOXP3 (p=0.000085) are predictors of response (therape tic opport nit ) in line ith anresponse (therapeutic opportunity ) in line with an upregulation of the immune pathway genes

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ConclusionConclusion • Non respondersp

– Showed post TT higher levels of HER3, IGFR1, low CD8 TILs

and / or high FOXP3 TILs and, a downregulation of the

immune pathway genesp y g

Next stepRandomized confirmatory phase 2 study using CK8-18/EGFR

iscoring

Exploratory phase 2 study with immunogenic anti-EGFR

antibodies

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HER3 Q

Biomarkers variations EGFR HER3 Q-scores

1400

1600

1800

2000

EGFR Q-scores

200

250

EGFR HER3

600

800

1000

1200

1400

Q-s

core

100

150

Q-s

core

0

200

400

pre-treatment post-treatment

0

50

Q-score pre-treatment Q-score post-treatment

EGFR pre TT: 125 ± 104 (mean ± SD)EGFR post TT: 96 ± 93 (mean ± SD)P 0 05 (paired t test)

HER3 pre TT: 947 ± 492 (mean ± SD)HER3 post TT: 1208 ± 602 (mean ± SD)p = 0 0045 (paired t test)P = 0.05 (paired t-test) p = 0.0045 (paired t-test)

IGF-1R scores

120

140 IGFR1

40

60

80

100

Q-s

core

IGF-1R preTT: 44 ± 48 (mean ± SD)IGF-1R post TT: 63 ± 58 (mean ± SD)p = 0 074 (paired t-test)

-20

0

20

40

pre treatment post treatment

p 0.074 (paired t test)

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Nature Reviews Cancer 2007; 7:659

• Models commonly used to investigate breast cancer• Cell lines• Cell lines• Xenografts• Genetically engineered mice (GEM)• Genetically engineered mice (GEM)

• What is the most powerful way to investigate this heterogeneous disease?heterogeneous disease?

• Introducing the patient derived xenografts (PDX)

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Tentler JJ 2012 Nature reviews

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Orthotopic injectionPrimary Tumors-derived xenografts (PDXs)

1. Conservation of histology and phenotype

2. Conservation of molecular phenotypephenotype

3. Maintain genomic profile

4 M i t i hi hi l4. Maintain a hierarchical organization

Charafe-Jauffret et al, submitted

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Primary T XenoT162 BASAL BASAL

T168 BASAL BASAL

T172 ERBB2 ERBB2

T174 claudin-low BASALT174 claudin low BASAL

T177 ERBB2 LUM B

T180 BASAL BASAL

T181 claudin low claudin lowT181 claudin-low claudin-low

T183 BASAL BASAL

T184 NORMAL ERBB2

l di l LUM BT214 claudin-low LUM B

T216 claudin-low BASAL

T224 LUM B LUM B

13724 genes

T226 ERBB2 ERBB2

T236 ND claudin-low

T237 claudin-low LUM B

T256 BASAL BASAL

T258 BASAL BASAL

T268 LUM B LUM B

T272 claudin-low LUM B

T274 claudin-low LUM BE Charaffe-Jauffret, with permission

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Personalized medicine and PDXs (1)Using paired patient-PDX for drug efficacy evaluationUsing paired patient PDX for drug efficacy evaluation

p0-p16-18 months

Expansion

p2

Testing drug panel

TT1 TT2 TT3 TT4 TT5 …

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Personalized medicine and PDXs (2)Using representative PDX panels to match tumor

fil d dprofiles and drug response

Collection of characterized PDX

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The neoadjuvant modelThe neoadjuvant model

• Residual tumor following neoadjuvant CTX may be t ti f f t t t i l irepresentative of future tumor component in relapsing

patients• About 50% of patients with residual disease will progress to• About 50% of patients with residual disease will progress to

metastatic disease within 2 years• Drug response characteristics of residual tumor may predictDrug response characteristics of residual tumor may predict

tumor drug response upon progression at relapse

• => generate PDX from post NACT residual tumor

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Neo adjuvant studyNeo adjuvant studyP i d i l i bl id l• Patients and material: viable residual tumor at surgery following neoadjuvant CTX of triple-negative breast cancer (TNBC)( )

• TNBC engraftment success rate is about 30-40%, while it is less than 3% for lower-risk luminal breast cancers

• Treat engrafted human tumor pieces at early passage (e.g. p2) to avoid drifting of tumor characteristics and obtain a personalized drug response score to variouspersonalized drug response score to various chemotherapeutics prior to patient’s relapse

• Time needed to generate drug response data is 6 to 18 months from surgery and initial tumor grafting, preceding time to progression in most patients

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PDXs and drug development in oncology

Preclinical Research Clinical Research

RepositioningBiomarker validation

Cell line xenografts

Murinetumors

In vitro tests

Fonctionaltests Phase I Phase II

Patienttumor

ft

Phase IIIxenograftstumorsteststests xenografts

Predict safety

III

Predict safetyPredict clinical efficacyOrient drugs to specific tumor indicationsBiomarker discovery for patients’ stratification

Proof-of-concept studies are going on…

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EvolutionEvolution

Dé i t t l tit f ibl• Dépistage : tumeurs plus petites, faible envahissement GG

• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Radiothérapie

T i dj é dj• Traitements adjuvants et néoadjuvants– Mortalité

P èt d l t– Paramètres de la tumeur• Traitements hormonaux

T it t ti HER2• Traitements anti HER2• Connaissance de plus en plus fine de la biologie

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LE MODÈLE NÉOADJUVANT PERMET D’AVANCER PLUS VITE

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“From humans to the lab, back to humans”instead of “from the lab to humans”instead of from the lab to humans

• Identification of abnormalities in biologically defined sub-populations: Prognostic value with p p gconfirmation of relevance in human cancers (PDXenografts).

• Exposition to new therapies targeting the p p g gabnormalities.

• Development of tests for targeting patient subpopulations: Confirmation of potential p p ppredictive value.

• Study of mechanisms of resistance to therapy: predictive tests

• Prerequisite to pivotal clinical development (Phase II,III) in selected sub- populations.– Towards the concept of adaptative neoadjuvantp p j

strategies instead of “blind adjuvant approaches”

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Prospective

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New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC

• Components of the problem:Components of the problem:– Screening in the West:

• 70% T1Nx• 70% T1Nx• 20% T2-3Nx

– No organized strategies in this large group ofNo organized strategies in this large group of patients

• Still surgery first – “blind” adjuvant therapiesStill surgery first blind adjuvant therapies– Ideal for individualized approaches– Future of breast cancer therapies– Future of breast cancer therapies

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Neoadjuvant strategiesS i h b fSystemic therapy before surgery

The Quest for Pathologic CompleteThe Quest for Pathologic Complete Response (pCR)

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New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC

• Concept: Can we use the biology to avoid surgery in T1Nx?– Neoadjuvant Pragmatic approach towards pCR Series

of biologically-directed Phase II trials.– Serial biopsies (initial, after 2-3 weeks) then at surgery

if CRif no pCR– Concept of Intelligent (adapted) adjuvant therapy post

neoadjuvant therapyneoadjuvant therapy• Extension to T2-3Nx

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MERCI DE VOTRE ATTENTION