Chlo Ration des eaux potables

7/25/2019 Chlo Ration des eaux potables

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Evaluation des risques sanitairesdes sous-produits de chloration

de leau potable

Partie 1 - Caractrisation des dangers :effets sanitaires et valeurs toxicologiques de rfrence

Stphanie Vandentorren, Frdric Dor, Nathalie Bonvallot


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Evaluationdesrisquessanitairesdessous-produitsdechlorationdelea

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Partie1-Caractrisationdesdangers:

effetssanitairesetvaleurstoxicologiquesderfrence

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I. Introduction....................................................................................................................................................................5

1. Contexte ..........................................................................................................................................................................5

2. Objectif .............................................................................................................................................................................5

3. Dmarche .......................................................................................................................................................................6

3.1. Analyse des informations ncessaires .............................................................................................6

3.2. Recherche bibliographique......................................................................................................................6

II. Substances gnres par la chloration de leau....................................................................

101. Chloration ...................................................................................................................................................................10

2. Inventaire des SPC .............................................................................................................................................10

III. Effets cancrognes des SPC ................................................................................................................12

1. Indicateurs dexposition globaux..........................................................................................................12

1.1. Cancer de la vessie ....................................................................................................................................12

1.2. Cancer colorectal........................................................................................................................................15

1.3. Autres cancers ..............................................................................................................................................15

2. Substances prises individuellement ..................................................................................................152.1. THM......................................................................................................................................................................15

2.2. Acides haloactiques ................................................................................................................................16

2.3. Haloactonitriles ..........................................................................................................................................17

2.4. Halohydroxyfuranones .............................................................................................................................18

2.5. Haloctones et Haloaldhydes ...........................................................................................................18

3. Les VTR .........................................................................................................................................................................18

3.1. VTR pour la voie orale ..............................................................................................................................18

3.2. VTR pour la voie respiratoire................................................................................................................19

3.3. VTR pour la voie cutane .......................................................................................................................19

3.4. Conclusion .......................................................................................................................................................21

4. Discussion ..................................................................................................................................................................21

4.1. Bilan des donnes disponibles ...........................................................................................................21

4.2. Cohrence animal / homme ..................................................................................................................22

5. Incidence des cancers dans la population franaise.........................................................23

5.1. Cancer de la vessie ....................................................................................................................................23

5.2. Cancer colo-rectal ......................................................................................................................................24

5.3. Discussion .......................................................................................................................................................24

Sommaire


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IV. Effets sur le dveloppement et la reproduction ....................................................................24

1. Indicateurs dexposition globaux..........................................................................................................241.1. Mortinatalit, accouchement prmatur.......................................................................................26

1.2. Faible poids la naissance ...................................................................................................................26

1.3. Retard de croissance ................................................................................................................................26

1.4. Malformations congnitales .................................................................................................................272. Substances prises individuellement ..................................................................................................27

2.1. Chloroforme ....................................................................................................................................................27

2.2. Bromodichloromthane ...........................................................................................................................28

2.3. Dichloroactate ............................................................................................................................................29

2.4. Autres composs.........................................................................................................................................29

3. VTR ....................................................................................................................................................................................31

4. Discussion ..................................................................................................................................................................31

4.1. Bilan des donnes disponibles ...........................................................................................................31

4.2. Cohrence animale / homme ...............................................................................................................32

5. Incidence en France des effets sur le dveloppement

et la reproduction ................................................................................................................................................32

5.1. Registres...........................................................................................................................................................32

5.2. Enqute nationale prinatale................................................................................................................33

5.3. Discussion .......................................................................................................................................................33

V. Conclusion ..................................................................................................................................................................34

VI. Bibliographie...........................................................................................................................................................35


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I. Introduction

1. Contexte

La qualit de l'eau destine la consommation humaine est strictement contrle en Europe : pas moinsde 67 paramtres de contrle de nature microbiologique et physico-chimique sont pris en compte par ladirective europenne sur l'eau potable. En France, cette surveillance relve de la comptence desDirections dpartementales des affaires sanitaires et sociales.

Les risques lis l'ingestion ou linhalation d'eau contamine par des bactries (gastro-entrites,salmonelloses...) ou des virus (gastro-entrites, hpatite A, hpatite E...) sont vits par la dsinfectionde leau. Les techniques de dsinfection ont beaucoup volu depuis 1854 o les grandes pidmies decholra en Angleterre avaient men lamlioration des rseaux daqueduc et dgouts.

La dsinfection peut tre ralise par des mthodes physico-chimiques (principalement chloration etozonation) ou par voie physique (U.V.). Lobjectif principal est la destruction de tout organisme pathogne la sortie de lusine (effet biocide). Le chlore a des proprits bactricides : il pntre travers lamembrane des bactries et laction biocide se fait par inhibition des systmes enzymatiques. Lintrt duchlore est sa facilit de mise en uvre et son pouvoir rmanent qui permet dassurer une dsinfectionsur lensemble du rseau de distribution : mme distance du point dentre, il vite la prolifration demicroorganismes dans le rseau. Lozonation assure la dsinfection par son effet oxydant (oxydation dela paroi cellulaire, pntration et destruction du matriel cellulaire) mais son temps de vie est trop courtpour assurer la dsinfection de tout le rseau de distribution. Enfin, les UV (longueur donde : 254 nm)ont un mode daction photochimique ils provoquent notamment des cassures au niveau de lADN,perturbant sa rplication - mais ne possdent aucun pouvoir rmanent, ce qui limite leur possibilit dedsinfecter lensemble du rseau.

Ces diffrents procds sont frquemment utiliss en combinaison pour rduire la quantit de chlorencessaire une bonne dsinfection de leau. Cest pour cette raison que, mme si ce travail se focalisesur les sous-produits de chloration (SPC), on parle plus souvent de sous-produits de dsinfection deleau, englobant ainsi lensemble des phnomnes physico-chimiques qui surviennent.

Des consignes damnagement de la chloration ont t diffuses par la circulaire DGS n 524/DE n 19-03du 7 novembre 2003 relative aux mesures mettre en uvre en matire de protection des systmesdalimentation en eau destine la consommation humaine, y compris les eaux conditionnes, dans lecadre de lapplication du plan vigipirate. Ainsi, une mesure de renforcement de la chloration a t prise hauteur de 0,3 mg/L en chlore libre en sortie des rservoirs et de 0,1 mg/L en tout point du rseau dedistribution. Cette mesure est applicable sans distinction de taille de population desservie par lunit dedistribution.

2. Objectif

Dans ce contexte, le directeur gnral de la sant demande lInVS dinvestiguer limpact sanitaire dela surchloration des rseaux de distribution deau potable. Le cur de la rflexion concerne la mise enplace dun dispositif dobservation des effets sanitaires dus aux SPC.

La pertinence de la mise en place dun tel dispositif doit sappuyer sur la force, la cohrence et laspcificit des connaissances acquises sur les effets sanitaires attribuables au facteur de risque. Ensuite,pour apprcier la faisabilit de cette mise en place, il convient de disposer dlments comme lapuissance statistique ncessaire pour mettre en vidence un ventuel excs de risque.

En ltat actuel des connaissances, cet excs de risque peut tre dtermin en menant une dmarchedvaluation des risques sanitaires constitue des tapes suivantes, selon la dfinition de lUnioneuropenne :

- lidentification des dangers qui consiste recenser et slectionner les substances mises dans lesmilieux environnementaux ;


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- la caractrisation des dangers qui consiste dterminer la nature et la gravit des effets nfastesdes substances identifies, les relations dose-effet et dose-rponse ainsi que les valeurstoxicologiques de rfrence ;

- lvaluation de lexposition qui consiste estimer quantitativement ou qualitativement lexpositiondes populations chacune des substances ;

- la caractrisation des risques qui correspond lestimation quantitative ou qualitative, tenantcompte des incertitudes inhrentes cet exercice, de la probabilit, de la frquence et de la gravitdes effets nfastes susceptibles de se produire. Elle est tablie sur la base des trois tapesprcdentes.

Dans cet esprit, lInVS rpondait la saisine de la DGS en faisant tat quil lui tait ncessaire departiciper la dmarche dvaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS) afin dassurerladquation entre les rsultats de cette dmarche et la rflexion sur la mise en place dune ventuelleobservation des effets dans la population. Pour cela, lInVS a propos de raliser une analyse de lalittrature sur les effets sanitaires des SPC et de rapporter les connaissances sur lincidence en Francedes pathologies identifies. Cette analyse permet non seulement de rpondre sur la force, la cohrenceet la spcificit des effets dcrits dans la littrature, mais galement de conduire les deux premirestapes de la dmarche dvaluation du risque.

Ainsi, le travail dcrit dans ce rapport a pour objectif dorganiser les connaissances disponibles sur les

effets sanitaires des SPC.

3. Dmarche

3.1. Analyse des informations ncessaires

Les populations desservies par leau provenant dunits de distribution o la chloration est mise enuvre vont tre en contact avec le chlore et les SPC par plusieurs voies, consquence de leursproprits de solubilit et de volatilit : la premire est lingestion de cette eau ; la deuxime estlinhalation lorsque des arosols se forment (par exemple lors de la prise dune douche ou lorsque latemprature de leau conduit la volatilisation des sous-produits). Enfin, la troisime possibilit est lecontact cutan au moment des bains, des douches ou de toute autre activit qui conduit ce type decontact.

Cette analyse du potentiel dexposition des populations conduit devoir recenser les effets sanitairesdus aux SPC quelle que soit la voie dexposition. La littrature rapporte essentiellement lesconsquences nfastes dues lingestion deau, telles que la survenue de cancers et datteintesreprotoxiques. Les preuves proviennent principalement dtudes exprimentales chez lanimal et fontlobjet de larges dbats contradictoires.

3.2. Recherche bibliographique

La caractrisation des dangers ncessite de rechercher les informations suivantes :

- les substances gnres par la chloration de leau ;

- les effets sanitaires que chacune de ces substances engendrent et les relations dose-effet ou dose-rponse ;

- les valeurs toxicologiques de rfrence ou autre repre toxicologique tel que les NOAEL et LOAEL.

Pour tre complet, il aurait fallu rechercher les proprits physico-chimiques des diffrentes substancesafin daffiner lanalyse de leur potentiel de transfert dans les milieux (volatilit des produits par exemple)et donc le potentiel dexposition de la population. Compte tenu de la diversit des substancesincrimines ici et des caractristiques physico-chimiques, cette connaissance nest pas essentielle dansla prsente analyse. Elle sera formalise lors de ltape dvaluation de lexposition.


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Pour mener bien cette dmarche exploratoire, il a t dcid de sappuyer sur les connaissancesscientifiques avres, cest--dire celles ayant dj fait lobjet dune analyse rigoureuse, et rapportesdans des synthses ou des mta-analyses. Les bases de donnes consultes ont t :

- ATSDR : http://www.atsdr.cdc.gov/

- EPA : http://www.epa.gov/iris/

- Health Canada : http://www.hc-sc.gc.ca/ehp/dhm/catalogue/dpc_pubs/96dhm194.pdf

- Profils toxicologiques (RAIS) : http://risk.lsd.ornl.gov/

- TERA ITER : http://www.tera.org/iter/

- HSBD : http://toxnet.nlm.nih.gov/

- EHC de lOMS : http://www.inchem.org/

- Fiches toxicologiques (Ineris) : http://www.ineris.fr/

- Fiches toxicologiques (INRS) : http://www.inrs.fr/

- EPA Etat de Californie (OEHHA) : http://www.oehha.org/

- The National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) : http://www.rivm.nl/

Une recherche bibliographique a galement t mene sur Medline (Pubmed) et laide dun moteur derecherche (Google). Les mots cls utiliss ont t : disinfection by-products, disinfection by productset chlorination by-products ; elle a t limite aux mta-analyses ou aux revues de la littrature enlangue franaise ou anglaise.

A la date du 1er septembre 2003, quarante-quatre publications ont t identifies. Aprs analyse, sixrevues ou mta-analyses [1-6] et trois rapports ont t retenus [7-9]. Ainsi, lorganisation desconnaissances porte sur celles retrouves jusqu cette date.

La lecture critique de chacune de ces revues avait pour objectif didentifier les SPC tudis, le typedtudes mis en uvre (pidmiologique, toxicologique...), les rsultats principaux, les forces et lesfaiblesses de ces tudes. Lvaluation de la qualit de ces revues dtudes sest appuye sur les critressuivants : mthode explicite de synthse des informations, prise en compte de la qualit des tudes,

analyse du biais de publication (tableaux 1 et 2).Deux revues synthtisent les effets cancrignes des sous-produits de la chloration, trois, les effets surle dveloppement et la reproduction et une value lensemble des effets toxicologiques de ces SPC. Laplupart de ces revues (exception faite de la mta-analyse de Morris et al.) [3] ne donnent passuffisamment de prcisions mthodologiques, notamment sur la slection des tudes analyses, la priseen compte de la qualit des tudes et du biais de publication. En revanche, ces revues prsentent unpanorama quasi exhaustif des tudes publies sur le sujet.

Les trois rapports analysent et discutent la validit des effets cancrignes et des effets sur lareproduction et le dveloppement, tant chez lanimal que chez lhomme, de mme que les relationsdose-effet et dose-rponse. Ces trois rapports sont rcents et refltent la littrature rcente. Celui delEPA [7] propose mme des niveaux maximums de concentration dans leau pour certains produits.

Ces revues ne dcrivent pas ou trs peu les autres effets des sous-produits de chloration. Leur analysene sera donc pas approfondie dans ce document. Pour tre complet, un tableau est cependant plac enannexe.


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Tableau 1. Etudes pidmiologiques prises en compte dans les revues et les rapports

A - Etudes sur le cancer

Morris Koivusalo EPA* IPCS Health Canada Design

(1992) (1997) (2001) (2002) (2000) de ltude

Alvanja 1978 [10] + + + Cas-tmoins

Brenniman 1980 [11] + + + Cas-tmoins

Wilkins 1981 [12] + + + + CohorteYoung 1981 [13] + + + Cas-tmoins

Gottlieb 1982 [14] + + + + Mortalit

Kanarek 1982 [15] + Cas-tmoins

Lawrence 1984 [16] + + + Cas-tmoins

Cragle 1985 [17] + + + Cas-tmoins

Shy 1985 [17] + Cas-tmoins

Zierler 1986 [18] + + + + Cas-tmoins

Cantor 1987 [19] + + + + + Cas-tmoins

Young 1987 [20] + + + + Cas-tmoins

Zierler 1988 [21] + + + Cas-tmoins

Lynch 1989 [22] + + Cas-tmoins

Morris 1992 [3] + + + Meta-analyseMc Geehin 1993 [23] + + + + Cas-tmoins

Cantor 1995 [24] + Cas-tmoins

Marrett 1995 [25] + + Cas-tmoins

King 1996 [26] + + + + Cas-tmoins

Freedman 1997 [27] + + + Cas-tmoins

Cantor 1998 [28] + + Cas-tmoins

Koivusalo 1997 [29] + Cohorte

Koivusalo 1998 [30] + Cas-tmoins

Hildesheim 1998 [31] + + + Cas-tmoins

Yang 1998 [32] + cologique

Cantor 1999 [33] + Cas-tmoins

Infante-Rivard 2001 [34] + Cas-tmoins

B - Etudes sur la reprotoxicit (reproduction et dveloppement embryo-ftal)

HealthReif Nieuwenhuijsen Graves EPA* IPCS

CanadaDesign de

(1996) (2000) (2001) (2001) (2002)(2000)

ltude

Aschengrau 1989 [35] + + Cas-tmoins

Bove 1992 [36] + Revue

Kramer 1992 [37] + + + + Cas-tmoins

Aschengrau 1993 [35] + + + + + Cas-tmoins

Bove 1995 [36] + + + + Revue

Savitz 1995 [38] + + + + + + Cas-tmoinsKanitz 1996 [39] + + + + + Etude transversale

Gallagher 1998 [40] + + + Cohorte

Klotz 1998 [41] + + Cas-tmoins

Waller 1998 [42] + + Cohorte

Dodds 1999 [43] + + + Cohorte

Magnus 1999 [44] + + + Cohortertrospective

Yang 2000 [45] + + Cohortertrospective

Kallen 2000 [46] + Cohorte

King 2000 [47] + + Cohorte

Nieuwenhuijsen 2000 [4] + Revue

Reif 2000 [48] + Revue

* dans la limite des informations disponibles sur Internet


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Tableau2.De

scriptionqualitativedesrevuess

urlesSPC

Rfrence

Typesd'tudes

Priseencompte

Analysebiais

Forcesetfaiblesses

qualitdestude

s

depublication

Morrisetal.(1992)(K)*

Etudespidmiologiques:

oui

oui

Trsbonnequalitmthodologique

1cohorteet9ca

stmoins

Koivusaloetal.

(1997)(K)

26tudestoxicologiques,

incomplet

non

Nombreusestudes,quasi-exhaustivem

aispasdelecture

14tudespidm

iologiques

critiquenideprcisionsmthodologique

s

Boormanetal.(1999)(KetR)**

7tudestoxicolo

giques

non

non

Bonnediscussiondeslimitesdestudesmaismanquede

prcisionmthodologique

Nieuwenhuijsen

etal.(2000)(R)


oui

non

Bonnedescriptiondestudesmaisman

que

10tudespidm

iologiques

d'informationsmthodologiques

Gravesetal.(20

01)(R)


oui

oui

Synthseexhaustive,rcente,etcritique

maismanque

13pidmiologiq

ues

d'informationsmthodologique

Reifetal.(1996)(R)

4tudespidmiologiques

oui

non

Peud'tudesetpasdeprcisionmthodologique

maisbonnedescriptiondeslimitesdestudes

EPA(2001)

Difficilechiffrer,

incomplet

non

Exhaustif,informations+++++

aumoins25pid

miologiques

IPCS(2002)

28pidmiologiq

ues,

incomplet

non

Exhaustif,informations+++++

trsnombreuses

toxicologiques

HealthCanada(

2000)

19toxicologiques

non

non

Bonnedescriptiondestudes,

21pidmiologiq

ues

maismanquedinformationsmthodologiques

*effetcancrogne

**effetrprotoxique


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II. Substances gnres par la chloration de leau

1. La chloration

La chloration peut avoir lieu au niveau du captage, du refoulement ou de la distribution, avec de l'eau de

javel ou du chlore gazeux. Par raction avec la matire organique et les bromures contenus dans leaubrute, le chlore conduit la formation de sous-produits dont les principaux sont les trihalomthaneschlors et broms (essentiellement le chloroforme, le bromoforme, le dichlorobromomthane et ledibromochloromthane) ainsi que des halognoactates, des halognoactonitriles et deshaloaldhydes. Les concentrations de SPC mesurs dans leau sont lies lintensit des ractionsphysico-chimiques conditionnes notamment par la dose de chlore ajoute, le pH, le temps de contactet la temprature.

2. Inventaire des SPC

En cumulant les substances analyses par les tudes synthtises dans les six revues et les troisrapports slectionns et celles mentionnes dans un rapport datelier canadien de la Direction gnralede la sant publique [48], il est possible de dresser une liste des substances dintrt. Le tableau 3prsente cette liste et permet par ailleurs de visualiser les diffrentes substances tudies au sein dechacune des revues de la littrature.

On notera que :

- dans les tudes pidmiologiques, le vecteur dexposition est le plus souvent leau chlore, seuls lesTHM sont parfois individualiss et une seule tude individualise le chloroforme parmi les THM ;

- dans les tudes toxicologiques, les substances les plus tudies sont les THM avec le chloroforme,le bromodichloromthane, le dibromochloromthane, le bromoforme et les acides haloactiques(HAA) avec essentiellement lacide dichloroactique et lacide trichloroactique.


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Tableau3.Le

ssubstancestudiesdanslesrevuesetlesrapports

Substance

Morris

Koivusalo

Reif

Nieu

wenhuijsen

Graves

Boorman

EPA

IPCS

HealthCanada

(1992)(K

)

(1997)(K)

(1996)(R)

(2000)(R)

(2001)(R)

(1

999)

(2001)

(2002)

(2000)

Trihalomthane

s

Chloroforme(trichloromthane)

X

X

X

X

X

X

X

Bromodichlorom

thane

X

X

X

X

X

X

X

Dibromochlorom

thane(chlorodibromomthane)

X

X

X

X

X

X

X

Bromoforme(tribromomthane)

X

X

X

X

X

X

X

Acideshaloac

tiques

Acidedichloroac

tique

X

X

X

X

X

X

X

Acidetrichloroactique

X

X

X

X

X

X

X

Acidebromodichloroactique

X

X

Acidemonobrom

oactique

X

X

X

Acidebromochloroactique

X

X

X

Acidemonochlo

roactique

X

X

Acidedibromoactique

X

X

X

X

X

Acidetribromoactique

X

X

Haloactonitrile

s

Dichloroactonit

rile

X

X

X

X

Bromochloroac

tonitrile(dibromoactonitrile)

X

X

X

X

X

Trichloroactonitrile

X

X

X

Bromodichloroactonitrile

X

X

X

Bromoactonitrile

X

X

X

Dibromoactonitrile

X

X

X

Tribromoactonitrile

X

X

Haloaldehydes

X

Haloctones

1,1dichloroprop

anone

X

X

1,1,1trichloropropanone

1,3dichloropropanone

X

Autres

3chloro4dichloro

methyl5hydroxy2(5H)furanone(MX)

X

X

X

X

Chlorate

Chloropicrine

Chloralhydrate

X

X

Chlorophenols

X

X

K:effetcancrogne;R:effetreprotoxique


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III. Effets cancrognes des SPC

Les rsultats sont issus dtudes exprimentales et en population humaine. Les tableaux 4 et 5 rassemblentles principales connaissances. Des dtails et explications sont fournis dans les paragraphes qui suivent.

1. Indicateurs dexposition globauxLa plupart des tudes sont de type cas-tmoins et portent sur la population gnrale ; il ny a pas desous-groupes particuliers de population tudis. Les cancers les plus frquemment associs uneexposition aux SPC sont ceux localiss au niveau de la vessie, du rectum et du colon. La force desassociations est faible, les risques relatifs (RR) ou les odds ratios (OR) restant gnralement infrieurs 2 (tableau 4).

Qualitativement ou quantitativement, dans les tudes pidmiologiques, lexposition des populations estsouvent estime de manire globale pour lensemble des SPC (les auteurs parlent deau chlore) ou pourune famille en particulier, la plus souvent retenue tant celle des trihalomthanes (THM). Ainsi, il nest paspossible dindividualiser linfluence de lune ou lautre des substances dans la survenue des pathologies.

Trs souvent, la dose dexposition est calcule partir de la quantit deau ingre ; linhalation et le

passage cutan sont dcrits comme pouvant contribuer la dose totale dexposition sans que leurcontribution relative soit chiffre. De plus, il est ncessaire dvaluer cette exposition de faonrtrospective, les cancers suspects pouvant survenir aprs 30 40 ans dexposition.

Selon lIPCS, les donnes pidmiologiques sont insuffisantes pour parler dune relation causale entrecancer et consommation prolonge deau traite par le chlore ; les relations dose-rponse restentparses et non valides.

1.1. Cancer de la vessie

- La relation entre cancer de la vessie et exposition aux SPC a t analyse par 2 tudes de cohorteet 11 tudes cas-tmoins ;

- un risque relatif (RR) de 1,21 (IC95 % : 1,09-1,34) a t estim travers la mta-analyse de Morris [3].Ce risque variait de 0,98 3,1 selon les tudes. Cette association a t dmontre pour une duredexposition suprieure 30 ans. Quelles que soient les comparaisons testes (fumeurs/nonfumeurs et hommes/femmes), les rsultats sont incohrents dune tude lautre ;

- les principaux marqueurs dune exposition aux SPC sont eau chlore et concentrations en THM.Plusieurs indicateurs quantifient lexposition : les THM, lactivit mutagnique, un index dexpositioncroisant la dure de rsidence avec le lieu de rsidence et les donnes de concentrations dansleau ; dautres indicateurs restent qualitatifs : (i) eau chlore versus eau chloramine , (ii) eau desurface versus eau souterraine construits partir du lieu de rsidence signal sur les certificats dedcs ;

- peu dtudes ont analys une relation dose-rponse et on ne peut dgager de cohrence entre les tudes,car les concentrations seuils ou les intervalles de concentrations tests par les auteurs taient trs divers.

On notera qu' dfaut d'une relation dose-rponse, une relation avec la dure dexposition a pu tremise en vidence ;

- les facteurs de confusion pris en compte taient lge, le sexe, le tabac, le niveau dducation ou laprofession et le lieu de rsidence ;

- aucune interprtation causale na t envisage dans ces tudes. Toutefois en 1998, lEPA a estimun risque attribuable de cancer de la vessie de 2 17 %, soit 1 100 9 300 cas annuels sur les54 500 nouveaux cas de cancers de la vessie attendus par le National Cancer Institute. Cetteestimation comportait cependant, une grande incertitude (prvalence du cancer de la vessie,prvalence de lexposition).


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Tableau4.Eff

etscancrognesdesSPCchez

lhomme

Rfrences

Indicateur

Vessie

Colon

Rectum

Autr

es

Morris(1992)[3]

1,21(1,09-1,34)

1,11(0,91-1,37)

1,38(1,01-1,87)

sophage:1,90(1,02-3,52)

Koivusalo(1997)

[6]

eausurfacechlore

1,38(1,03-1,85)

sein:1,11(1

,01-1,22)

gastro-intestinal;urinaire

Koivusalo(1998)

[30]

activitmutagnique

chezlafemme:1,48(1,01

-2,18)

Lynch(1989)*[22]

eauchlore

p=0,038

Freedman(1997)[27]

eaudesurfacechlore

+fumeurs

Gottlieb(1982)[1

4]

eausurface/souterraine

+

poumon

Yang(1998)[32]

chlorationrseaumunicip

al

+

+

rein

Zierler(1986)[18

]

eauchlore

1,7(1,3-2,2)

Cantor(1987)[19]

THMniveauindividuel

1,43(1,23-1,67)

McGeehim(1993

)*[23]

THM

+

King(1996)*[26]

THM>50g/L

1,63(1,08-2,46),FAR14-1

6%

Cantor(1998)*[2

8]

THM

+hommesfumeurs

Cantor(1987)[19]

THMniveauindividuel

1,43(1,23-1,67)

Hildesheim(1998)*[31]

THM

-

2,4(1,5-4)

Young(1987)*[20]

THM(modlisation)

-

Kanarek(1982)[15]

THM

2,81

King(2000)*[47]

THM

1,53(1,13-2,09)

sein:2,27(1,16-4,89)

Wilkins(1981)[12]

chloroforme

+chezhomme

foiechezlafemme

foieetvoiesurinaires

Lawrence(1984)

[16]

chloroforme

-

*relationavecla

duredexposition;+associationpositiv

e;-pasdassociation;()intervalledec

onfiance95%;

FAR:Fractionattribuabledurisque


14/44


upotable



14

Tableau5.EffetscancrognesdesSPCchez

lanimal

Substance

Voied'expositio

n

Dosesexprimentales

Effets

Rfrences

THM

Chloroforme(trichloromthane)

orale

K

foie,rein(rongeurs)

Bull(1995)

Bromodichlorom

thane

Kreinetintestin(ratmaleet

femelle),

Krein(sourismale)etfoie(sourisfemelle)

Kcolon(souris)

NTP(1987)

orale

Kcolon(rat)

Dunnick(1987)

Dibromochlorom

thane

orale

Kfoie(sourisfemelle)

NTP(1987),Dunnick(1985),

Bromoforme

orale

Kcolon(ratfemelle)

Dunnick(1993),NTP(1989)

HAA

Acidedichloroac

tique

Kfoie(rat,souris)

Daniel(1992),Herren(19

87),DeAngelo(1999)

(1991)

168mg/kg/j

Kfoie

Deangelo(1999)

Acidetrichloroactique

Kfoie(souris)

Bull(1990),Peirera(1993

)

Acidebromodichloroactique

Acidebromoac

tique

mutagne(salmonella)

Giller(1997)

Acidebromochloroactique

mutagne(salmonella)

Morita(1997)

Kfoie(souris)

Parrish(1993)

Haloactonitrile

s

Dichloroactonit

rile

mutagne(salmonella)

Bull(1985)

effetsurADNlymphoblastes

Daniel(1986)

Bromochloroac

tonitrile

(dibromoactonitrile)

pasd'effet(rat)

Bull(1985)

mutagne(salmonella)

Mortelmans(1985)


15/44

1.2. Cancer colorectal

- La relation entre cancer colorectal et exposition aux SPC a t analyse par 14 tudes cas-tmoins ;

- les rsultats sont plus concluants pour le cancer du rectum que pour le cancer du colon (5 tudesstatistiquement significatives pour le cancer du rectum et 3 pour le cancer du colon).La mta-analyse de Morris [3] calcule un RR de 1,38 pour le cancer du rectum et de 1,11 (IC95 % :0,91-1,37) pour le cancer du colon. La validit de cette relation est controverse ;

- lexposition aux SPC est en gnral qualifie par le type de ressource (eau de surface ou souterraine)et lutilisation ou non de la chloration. Plus rcemment, des expositions historiques ont tmodlises sur la teneur en THM ou en composants mutagniques ;

- certains auteurs ont tabli une relation dose-rponse pour le cancer du rectum et/ou du colon.Dautres, en revanche, nont pu mettre en vidence ce type de relation. Les donnes chiffres nesont en gnral pas disponibles sauf dans ltude publie par Marrett [25]. Le risque de cancer ducolon augmente avec la dose : il est de 1,68 pour des concentrations suprieures 50 g/L et de2,10 pour des concentrations de 75 g/L ;

- les facteurs de confusion pris en compte taient lge, le sexe, le tabac, le niveau dducation, lelieu de rsidence, la densit de la population [16] ou encore la nutrition ;

- la causalit na pas t analyse ; seule ltude de King fournissait quelques lments (relation dose-

rponse, dure dexposition, robustesse des conclusions par sous-groupe).

1.3. Autres cancers

- Les autres cancers tudis sont les cancers du rein, du pancras, du foie, de lappareil urinaire, dusein, de lsophage et les lymphomes ;

- la meta-analyse de Morris na pas mis en vidence de relation statistiquement significative sur cesautres types de cancer. Les tudes finlandaises ont suggr une relation avec le cancer du rein, dupancras et les lymphomes. Ltude de Wilkins [12] a montr un rsultat significatif avec le cancerdu sein (OR = 2,27 [IC : 1,16-4,89]), mais pas avec le cancer du foie, de lappareil urinaire ou du rein ;

- selon les tudes, lexposition est essentiellement apprcie par les consommations de leau de

surface chlore versus leau souterraine, leau non chlore ou leau chloramine. Une tude rcentefinlandaise montre une relation dose-rponse pour les cancers de lsophage et du sein ;

- les tudes ne permettent pas de conclure une relation causale car, soit il sagissait dtudescologiques, soit leurs rsultats taient contradictoires selon le sexe.

2. Substances prises individuellement

Ce chapitre rapporte pour chacune des substances identifies prcdemment, les connaissancesacquises sur leur cancrognicit. Les informations prsentes sont : la classification par lIARC etlUS EPA, la nature des tudes ayant gnr les connaissances disponibles (animales ou humaines), leslocalisations cancreuses, la ou les voies dexposition conduisant la survenue de cancers et lemcanisme daction de la substance.

2.1. THM

2.1.1. Chloroforme

- Cest la substance la plus tudie. Classe cancrogne possible (2B) selon lIARC et cancrogneprobable (B2) par lUS EPA ; des degrs diffrents, ces deux organismes considrent que lespreuves sont insuffisantes chez lhomme ce jour, mais probantes chez lanimal ;

- les voies dexposition conduisant la survenue de tumeurs cancreuses sont lingestion etlinhalation. Aucune description na t publie sur limplication de la voie cutane ;

- chez lanimal, les cancers les plus frquemment dcrits sont ceux du foie et du rein aprs uneexposition chronique par gavage des animaux ;


upotable



15


16/44

- chez lhomme, seul ltude de Lawrence [16] ne tient compte que de lexposition au chloroforme (etpas aux autres SPC) ; elle na pas pu mettre en vidence de lien avec le cancer colorectal. Une tudede Linde et Mesnick (1979) sur les causes de dcs des anesthsistes exposs au chloroforme(sans quantification de lexposition) se basait sur les certificats de dcs des personnes exposesentre 1880 et 1890 et dcdes entre 1930 et 1946. La comparaison des certificats de dcs entrele groupe prsum expos et plusieurs groupes tmoins ne permet pas dexclure une possibleassociation entre cancer et exposition au chloroforme ;

- il agirait, soit par un mcanisme gnotoxique seulement aprs une exposition massive, soit aprsune altration cellulaire qui conduirait une prolifration cellulaire. Des controverses subsistent.

2.1.2. Bromodichloromthane

- Classification 2B de lIARC et B2 pour lUS EPA fonde sur des donnes suffisantes chez lanimalmais pas chez lhomme ;

- les voies dexposition tudies sont la voie orale (gavage par huile de mas chez les rats et ingestiondeau potable) et la voie intrapritonale ;

- chez lanimal, les cancers rapports sont ceux : du colon chez la souris et le rat aprs gavage, durein et du foie chez la souris. Lorsque le vecteur de contamination est leau, aucune augmentation

des tumeurs hpatiques nest observe ;- chez lhomme, aucune tude pidmiologique nest disponible ;

- le mcanisme daction nest pas encore lucid.

2.1.3. Dibromochloromthane

- Classification 3 (inclassable) de lIARC et C pour lUS EPA (cancrogne possible pour lhomme) ;

- la voie dexposition tudie chez lanimal est lingestion parfois par gavage ;

- chez lanimal, ce compos ne semble pas tre associ la survenue de cancers chez le rat ;il provoque des cancers du foie chez la souris femelle dans des tudes de gavage ;

- chez lhomme, il ny a pas de donnes pidmiologiques spcifiques ce compos ;

- le mcanisme daction nest pas encore bien connu.

2.1.4. Bromoforme

- Classification 3 (inclassable) de lIARC et B2 pour lUS EPA (cancrogne probable pour lhomme),fonde sur des donnes inadquates pour lhomme mais probantes chez lanimal ;

- les voies dexposition tudies sont la voie orale et pritonale ;

- chez lanimal, il cause le cancer du colon chez les rats femelles ;

- chez lhomme, il nexiste pas de donnes pidmiologiques spcifiques concernant le bromoforme ;- le mcanisme daction nest pas encore bien connu.

2.2. Acides haloactiques

2.2.1. Dichloroactate

- Classification 3 (inclassable) de lIARC et B2 pour lUS EPA (cancrogne probable) ;

- la voie dexposition tudie chez lanimal est la voie orale (gavage et ingestion deau) ;

- chez lanimal, il induit des tumeurs du foie chez le rat et la souris. Une tude rcente a montr un

nombre accru dhpatocarcinomes chez les souris avec de leau contenant du dichloroactatependant 90 100 semaines des doses de 168 mg/kg/j ;


- le mode daction cancrogne serait une modification des voies de signalisation intracellulaires.


upotable



16


17/44

2.2.2. Trichloroactate

- Classification 3 (inclassable) de lIARC et C pour lUS EPA (cancrogne possible) ;

- la voie dexposition tudie chez lanimal est la voie orale (gavage et par ingestion deau deboisson) ;

- chez lanimal, il provoque le cancer du foie chez la souris mais pas chez le rat ;


- la cancrognicit pourrait tre due une prolifration des peroxysomes hpatiques.

2.2.3. Bromochloroactate

- Ni lIARC, ni lEPA ne lont class ;

- la voie dexposition tudie chez lanimal est la voie orale (ingestion deau de boisson) ;

- chez lanimal, les localisations cancreuses se situent au niveau du foie et du rein ;

- il ny a pas de donnes en population humaine ;

- ce compos est mutagnique pour Salmonella Typhimurium et induit des dgts oxydatifs sur lADNdans le foie des souris ayant ingr de leau traite.

2.2.4. Dibromoactate

- Ni lIARC, ni lEPA ne lont class ;

- la voie dexposition tudie chez lanimal est la voie orale (ingestion deau de boisson) ;

- chez lanimal, il peut induire le cancer du colon chez le rat ;

- il ny a pas de donnes pidmiologiques spcifiques ;

- cette substance est responsable de mutagnicit sur Salmonella Typhimurium et entrane desdgts sur lADN mais aucun effet clastognique sur les tests micronucleus.

2.2.5. Bromodichloroactate

Aucune donne toxicologique nest disponible pour ce compos dans les bases de donnes consultes.

2.3. Haloactonitriles

2.3.1. Dichloroactonitrile

- Classification 3 (inclassable) de lIARC (1991,1999) et C (cancrogne possible) pour lUS EPA ;

- chez lanimal, pas dtudes de cancrogense. Seuls des tests dmontrant une mutagnicit ont tmens ;

- il ny a pas dtudes en population humaine ;

- il peut tre mutagne et induire des changes de chromatides surs dans les cellules desmammifres selon lIARC.

2.3.2. Bromochloroactonitrile

- Classification 3 (inclassable) de lIARC et non renseign par lUS EPA ;

- chez lanimal, pas dtudes de cancrogense. Seuls, des tests dmontrant une faible mutagnicit

sur salmonelles ont t mens ;- il ny a pas dtudes en population humaine ;

- il peut tre mutagne et induire des changes de chromatides surs dans les cellules desmammifres selon lIARC.


upotable



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2.4. Halohydroxyfuranones

Le seul compos de cette famille sur lequel des donnes sont disponibles est le 3-chloro-4-dichloromethyl-5-hydroxy-2-(5H)-furanone ou MX.

- Classification 2B (cancrogne possible) par lIARC, non renseign pour lUS EPA ;

- pas dtudes animales de cancrogense ; une activit mutagne a t dmontre ; ce compos

serait responsable dune grande partie de la mutagnicit de leau de boisson ;- il ny a pas de donnes humaines disponibles ;

- ce compos peut induire des changes de chromatides surs.

2.5. Haloctones et Haloaldhydes

Aucune donne toxicologique nest retrouve dans les bases de donnes consultes, concernant cesdeux familles de composs.

3. Les VTR

La population peut tre expose aux SPC, plus ou moins intensment, par toutes les voies dexpositionclassiques. La recherche des VTR, dans les bases de donnes dcrites en introduction, sappliquera recenser et analyser toutes celles qui ont t construites pour les voies orale, respiratoire et cutane. Onnotera que seules les substances pour lesquelles des VTR ont t rpertories sont cites. Labsencedune substance dans la liste signifie quaucune VTR na t retrouve dans les bases de donnesconsultes la date du 1er septembre 2003. Le tableau 6 rcapitule les VTR disponibles.

3.1. VTR pour la voie orale

3.1.1. Chloroforme

LUS-EPA a fix une RfD 0,01 mg/kg/j. Leffet critique retenu est llvation dune enzyme hpatique(SGPT) et lapparition de cellules graisseuses. Cette institution considre que cet effet critique est un effetprcurseur datteintes plus svres telles que la prolifration hyperplasique. Ainsi, lUS EPA reconnat quecette VTR peut galement protger la survenue du cancer.

Plusieurs approches ont conduit cette VTR :

- en 1987, partir de ltude de Heywood (1979) avec un LOAEL de 15 mg/kg/j pour des effetshpatotoxiques chez le chien et un facteur dincertitude de 1 000 (10 pour le LOAEL, 10 pour lefacteur intra espce, et 10 pour le facteur inter espce) ;

- en 2001, partir de la mme tude de Heywood (1979) avec une BMD (benchmark dose) de1 mg/kg/j et un facteur dincertitude de 100 (10 pour le facteur inter espce et 10 pour le facteurintra espce) ;

- lUS-EPA a construit un LED10 de 23 mg/kg/j partir de ltude de Jorgenson [49] sur les tumeursrnales chez le rat expos par leau de boisson, et a compar ce LED10 la RfD construite pour leseffets non cancrignes lis une exposition chronique par voie orale. Une marge dexposition de 2000 a t considre comme suffisante [75].

LIPCS (OMS) propose en 1998 une TDI de 0,01 mg/kg/j construite pour les tumeurs du foie chez lasouris, sur la base dun mcanisme seuil (Larson 1994). Un NOAEL de 10 mg/kg/j pour la cytoltalitet les prolifrations cellulaires chez la souris a t dtermin et divis par un facteur dincertitude de1 000 (10 pour la variabilit humaine, 10 pour la transposition inter espce et 10 pour la gravit de leffetet la dure de ltude subchronique chronique).

Comme lUS-EPA, lATSDR propose en 1997 une MRL de 0,01 mg/kg/j pour des effets hpatotoxiqueschez le chien partir de ltude de Heywood [76]. La construction de cette valeur est identique celleprcise par lUS-EPA.


upotable



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LATSDR indique que de nombreuses tudes ont examin les diffrents effets toxiques du chloroforme (ycompris les effets cancrignes) et prcise que ces effets surviennent pour des concentrationssuprieures la MRL orale retenue. Ceci rejoint largumentation de lUS-EPA sur leffet protecteur de lavaleur de la RfD ci-dessus. LATSDR ne rpond pas explicitement sur une ventuelle protection des effetscancrignes par le respect de la MRL.

LOEHHA en 1990 met disposition un ERU de 0,031 (mg/kg.j)-1 [77]. Cette valeur a t tablie partirdes rsultats dtudes visant estimer le potentiel cancrigne du chloroforme chez lanimal. Il a t

calcul partir des rsultats de quatre tudes et en intgrant une modlisation PBPK (PhysiologicallyBased PharmacoKinetic).

3.1.2. Bromodichloromthane

LUS-EPA a retenu un ERU de 6,2 10-2 (mg/kg/j)-1 fond sur une mthode de construction sans seuil.Il reprsente la pente de la droite la plus sensible parmi celles estimes selon la nature du cancer. Ltudesupport est celle mene par le National Toxicologic Program [78] sur les tumeurs rnales et de lintestinchez le rat ou la souris expos par gavage.

3.1.3. Dibromochloromthane

LUS-EPA propose en 1992 un ERU de 8,4 10-2 (mg/kg/j)-1 fond sur une mthode de construction sansseuil partir de ltude du National Toxicologic Program [79] sur les tumeurs du foie chez la sourisexpose par gavage.

3.1.4. Bromoforme

LUS-EPA propose en 1991, un ERU de 7,9 10-3 (mg/kg/j)-1 fond sur une mthode de construction sansseuil partir de ltude du National Toxicologic Program [80] sur les tumeurs du foie chez la sourisexpose par gavage.

3.2. VTR pour la voie respiratoire

3.2.1. Chloroforme

LUS-EPA propose un ERU de 2,3 10-5 (g/m3)-1 en sappuyant sur le modle multistage linearized .Le cancer considr est un carcinome hpatique observ chez la souris [81]. Une rvaluation de cettedonne par lUS-EPA est en cours.

LOEHHA (2002) propose un ERU de 5,3 10-6 (g/m3)-1. Cette valeur est issue des tudes ayant servi llaboration de lERU oral dfini par lOEHHA. Il ne sagit pas dune drivation stricte voie voie du faitde la prise en compte par les modles pharmacocintiques, des phnomnes dabsorption et demtabolisme inhrents chacune des voies dexposition considres.

On notera que lATSDR propose, depuis 1997, une VTR de 0,02 ppm (soit 0,098 mg/m3) construite surla survenue dhpatite toxique (hpatomgalie et augmentation denzymes hpatiques). Elle rsulte duLOAEL de 2 ppm divis par un facteur de scurit de 100 (10 pour lutilisation du LOAEL et 10 pour lavariabilit humaine) partir de ltude de Bomski [82]. Rien ne stipule la protection par cette MRL de lasurvenue deffets cancrognes.

3.2.2. Bromoforme

LUS-EPA propose en 1991 un ERU de 1,1 10-6 (g/m3)-1 calcul partir de celui de la voie orale deltude du NTP (1988) sur les tumeurs du foie chez la souris partir dun modle sans seuil.

3.3. VTR pour la voie cutane

Aucune VTR, quel que soit le compos, na t construite par les organismes qualifis.


upotable



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upotable



20

Tableau6.Va

leurstoxicologiquesderfrence

cancrognesdesSPC

Substance

Source

Voie

VTR

Date

Etude

Espce

Dure

Organecible

Modle

Dose

Facteur

d'exposition

derfrence

dexposition

eteffetcritique

dextrapolation

crit

ique

dincertitude

ATSDR

foie

Chloroforme

(MRL)

orale

0,01mg/k

g/j

1997

[76]

chien

7,5ans

-ÎTGP

LO

AEL

1000

-formationg

raisseuse

15m

g/kg/j

hpatocytes

US-EPA

foie

(RfD)

orale

0,01mg/k

g/j

1987

[76]

chien

7,5ans

-ÎTGP

LO

AEL

1000

-formationg

raisseuse

15m

g/kg/j

hpatocytes

foie

orale

0,01mg/k

g/j

2001

[76]

chien

7,5ans

-ÎTGP

BM

DL10

100

-formationg

raisseuse

1m

g/kg/j

hpatocytes

US-EPA

souris

foie

(ERU)

inhalation

2,310-5g

/m3

2001

[81]

(gavag

e)

2ans

Carcinomeh

patocellulaire

LMS

OMS

orale

0,01mg/k

g/j

1998

[83]

souris

3semaines

foie

NO

AEL

1000

10m

g/kg/j

Variableselon

OEHHA

orale

0,031(mg/k

g/j)-1

1990

[77]1

souris

tudes(de78

foie,rein

LMS+PBPK

rat

180semaines)

Variableselon

inhalation

5,310-6(g/m3)-1

1990

[77]1

souris

tudes(de78

foie,rein

LMS+PBPK

rat

180semaines)

Bromodichloro

US-EPA

orale

6,2x10-2(mg/

kg/j)-11993

[78]

souris

2ans

rein

LMS

mthane

(ERU)

rat

Dibromochloro

US-EPA

orale

8,4x10-2(mg/

kg/j)-11992

[79]

souris

2ans

foie

mthane

(ERU)

rat

LMS

Bromoforme

US-EPA

orale

7,9x10-3(mg/

kg/j)-11991

[80]

rat

2ans

colon

LMS

(ERU)

US-EPA

inhalation

1,1x10-6(g/m3)-1

1991

[80]

rat

2ans

colon

LMS

(ERU)

1Priseencompte

destudesdeJorgensonetal.(1985),NC

I(1976),Roeetal.(1979)etTumasoniset

al.(1985)selonuneprocdure

linairesansseuiletutilisationdunmodlePBPK.


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upotable



21

3.4. Conclusion

Concernant les VTR fixes pour la voie orale, lexception du bromodichloromthane, il est ncessairede sinterroger sur un ventuel choix de VTR car les sites de cancer sont diffrents chez lhomme etlanimal. Par ailleurs, on peut regretter que les tudes ayant servi de support llaboration de ces VTRse fassent par gavage dans un support huileux et non dans leau de boisson.

Pour le chloroforme, compte tenu des diffrences de raisonnement formul par les diffrentes agences,il conviendrait de conduire la quantification des risques avec les 2 types dindicateurs.

Concernant les VTR pour la voie respiratoire, elles prsentent une assise de construction transparente etsont donc utilisables lors dune ventuelle quantification du risque sanitaire. Pour le chloroforme, ilconviendra cette tape de dterminer, sil est ncessaire de choisir lune dentre elles ou bien si unencadrement de lexcs de risque individuel nest pas plus opportun pour juger la pertinence de la miseen place dun dispositif de surveillance.

4. Discussion

4.1. Bilan des donnes disponibles

Lorganisation des connaissances disponibles permet de dgager diffrentes catgories de substancesselon lexhaustivit et la qualit des informations recueillies. Ainsi, pour certaines substances, trs peunombreuses, linformation toxicologique est complte et ne sera pas un facteur limitant pour laquantification du risque sanitaire encouru par les populations concernes. Pour dautres, la majeurepartie des substances tudies, linformation est incomplte et empchera toute quantification du risquesanitaire. Ces diffrentes catgories de substances sont prsentes dans le tableau 7.

Tableau 7. Catgories des SPC en fonction des informations disponibles

Substances Effets VTR disponible

Inh Ing

Information complte

Trihalomthanes

Chloroforme X X X

Bromodichloromthane X X

Dibromochloromthane X X

Bromoforme X X X

Information partielle

Acides haloactiques

Acide dichloroactique X

Acide trichloroactique X

Haloactonitriles

Dichloroactonitrile X

Bromochloroactonitrile X

Halohydroxyfuranones

3-chloro-4-dichloromethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX) X

Pas dinformation

Acides haloactiques

Acide bromodichloroactique

Acide bromoactique

Acide bromochloroactique

Haloaldehydes

Haloctones


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Une autre information rcapitulative est importante. Il sagit de la classification des substances selon laforce et la preuve de leur cancrognicit vis--vis de lhomme. Le tableau 8 reprend les classificationsde lIARC et de lUS-EPA, deux instances majeures exerant cette nature dexpertise.

Tableau 8. Classification de la cancrognicit des substances

Substances IARC US-EPA

Trihalomthanes

Chloroforme 2B B2

Bromodichloromthane 2B B2

Dibromochloromthane 3 C

Bromoforme 3 B2

Acides haloactiques

Acide dichloroactique 3 B2

Acide trichloroactique 3 C

Haloactonitriles

Dichloroactonitrile 3 C

Bromochloroactonitrile 3 Non analys

Halohydroxyfuranones

3-chloro-4-dichloromethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX) 2B Non analys

Ces deux derniers tableaux ne font que retracer les informations disponibles mais ne donnent pas toutesles cls dans la confiance quon peut leur accorder. Pour cela, il est important danalyser la cohrencedes effets observs chez lanimal et chez lhomme afin dapprcier la transposition entre les espces.

4.2. Cohrence animal / homme

Les connaissances acquises avec les exprimentations animales sont trs parses et seuls quelquescomposs ont t largement tudis, tel le chloroforme, permettant de disposer dinformations suffisantespour tre mme de contribuer la quantification du risque. Les donnes obtenues en populationhumaine ne permettent pas dtablir des distinctions entre les diffrents composs. Lanalyse de lacohrence et donc de la transposition des donnes animales en population humaine est demble limite.

4.2.1. La cohrence des effets

Pour les THM et des haloactones, chez lanimal, le type de tumeurs observ le plus souvent est lecancer du foie chez le rat et la souris exposs ; viennent ensuite les cancers du colon et du rein. Chezlhomme, les tumeurs du foie ne sont jamais associes ces substances ; la consommation rguliredeau chlore conduit la survenue de cancers de la vessie et du rectum.

Certains cancers semblent spcifiques une espce, comme le trichloroactate qui cause le cancer dufoie chez la souris mais pas chez le rat.

Ces constats rendent difficile lextrapolation lhomme des rsultats issus des exprimentationsanimales. Cette transposition est dautant plus problmatique que les tudes pidmiologiques nisolentpas une substance mais sappuient sur un mlange de substances.

De plus, la grande diversit des mlanges de sous-produits analyss dans les tudes pidmiologiquesne permet pas de connatre lidentit des composants cancrognes impliqus. La question desmeilleurs indicateurs pour la carcinognicit de leau reste donc ouverte ce jour. Par ailleurs, on ne peutpas exclure que les effets soient lis aux variations gographiques ou dmographiques particulires.

Lincohrence dans les effets rapports chez lanimal et chez lhomme influe sur le choix des VTR,dautant plus lorsque lobjectif est denvisager la mise en place dun systme dobservation de lasurvenue des pathologies dans la population humaine expose.


upotable



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4.2.2. La cohrence des modalits dexposition

Chez lanimal, les voies dexposition sont gnralement tudies sparment. Pour les sous-produits dechloration, cest principalement la voie orale qui est prise en compte, voire linhalation pour lechloroforme.

En revanche, chez lhomme, il est difficile disoler une seule voie dexposition car en fonction delutilisation de leau, plusieurs dentre elles se combinent. Par exemple, lors de la douche ou dans unepiscine, ces composs peuvent tre inhals ou avoir un passage transcutan. La dose dexposition seraune rsultante de ces diffrentes modalits dexposition et tenir compte de la seule ingestion deau serapeut tre trop rducteur.

Les doses dexposition estimes pour les populations humaines sont gnralement bien en-de decelles administres lors des exprimentations animales.

L encore, il est difficile de conclure sur une cohrence des modalits dexposition entre lesexprimentations animales et les tudes en population humaine.

4.2.3. La cohrence biologique

Certaines exprimentations animales ont pour objet dtudier les mcanismes daction des SPC. Lesrsultats semblent indiquer quil ny a pas un mcanisme commun lensemble des substances de cettefamille. Dabord, certaines substances ont une action gnotoxique directe, pendant que dautresinduisent des dsordres oxydatifs qui conduisent ou non une altration de lADN. Ensuite, la toxicitaugmenterait avec le nombre datomes halogns sur la molcule. Enfin, les composs chlorsnagissent pas de la mme faon que les composs broms.

4.2.4. Conclusion

Lanalyse de la cohrence des donnes toxicologiques animales et humaines est limite demble enraison de limpossibilit de distinguer les diffrentes substances lors des tudes en population humaine.Une analyse plus fine rvle dautant plus cette cohrence trs fragile.

5. Incidence des cancers dans la population franaise

Pour tudier les effets sanitaires -comme le cancer- potentiellement dus aux SPC, il est ncessaire deconnatre le niveau de base de cet vnement dans la population gnrale. Nous avons donc rechercherdes informations sur lincidence et la mortalit des cancers en France, et particulirement ceux retrouvschez lhomme, dans les tudes pidmiologiques. Cest pour cela, que compte tenu de lincohrenceentre les rsultats des exprimentations animales et des tudes pidmiologiques, les donnesdincidence concernant le foie nont pas t recherches.

Par ailleurs, dfaut de connatre le dlai de survenue de la pathologie aprs lexposition au facteur de

risque, un premier lment danalyse peut tre reprsent par lge de survenue du cancer dans lapopulation.

Ces informations sont recueillies partir dun article de synthse des donnes des registres des cancersfranais (Francim) et des donnes de lIARC collectes de 1978 2000 et modlises par un modle ge-cohorte (ce modle permet destimer limpact respectif de lge et de leffet gnration sur le tauxdincidence et de mortalit).

5.1. Cancer de la vessie

Globalement, le taux dincidence du cancer de la vessie a rgulirement augment en France cesdernires annes. Lvolution est cependant trs diffrente selon le sexe puisque chez lhomme, il estpass de 15,2 18,3 pour 100 000 personnes entre 1980 et 2000 tandis que chez la femme, il a diminude 2,7 2,3 pour 100 000 personnes au cours de la mme priode.

Quel que soit le sexe, le taux de mortalit du cancer de la vessie a diminu, passant de 6,7 6,3 pour100 000 personnes chez lhomme et de 1,3 1,1 pour 100 000 personnes chez la femme entre 1980 et 2000.


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Par ailleurs, le cancer de la vessie survient dans la population principalement entre 50 et 79 ans, avec unge moyen de 70 ans.

5.2. Cancer colo-rectal

Entre 1980 et 2000, le taux dincidence du cancer colo-rectal a rgulirement augment en France ces

dernires annes pour les hommes comme pour les femmes. Il passe de 33,1 39,1 pour 100 000personnes chez les hommes et de 21,8 24,6 pour 100 000 personnes chez les femmes.

En revanche, durant cette mme priode, le taux de mortalit du cancer colo-rectal a diminu : chez leshommes de 18,6 15,8 pour 100 000 personnes et chez les femmes de 11,4 8,9 pour 100 000personnes.

Par ailleurs, le cancer colo-rectal est diagnostiqu un ge moyen de 69,5 ans chez lhomme et de72,8 ans chez la femme. Cest un cancer trs rare avant 50 ans. La proportion des cas double chaquedcennie entre 40 et 70 ans.

5.3. Discussion

Laugmentation de lincidence de ces cancers reste encore inexplique. On note classiquement desdiffrences par sexe : les hommes souffrent plus souvent de ces cancers que les femmes.

Il est important de souligner le rle du statut tabagique dans le cancer de la vessie. Cest un facteurconfondant majeur, ds lors que lon veut surveiller une augmentation dincidence en rapport avec unfacteur de risque qui engendre une incidence beaucoup plus faible.

IV. Effets sur le dveloppement et la reproduction

Les effets reprotoxiques sont de deux types : le premier concerne latteinte de lenfant au cours de la

gestation et aprs la naissance. Il comprend notamment, les avortements spontans, la mortinatalit, lespetits poids la naissance, les malformations congnitales et les altrations du dveloppement mentalet physique, jusqu et y compris, le dveloppement pubertaire normal. Le deuxime concerne lesatteintes de la fertilit. Il comprend les effets sur la libido, la spermatogense, lovogense, la fcondationelle-mme, jusqu et y compris, limplantation [73].

De manire globale, les connaissances scientifiques sur les altrations du dveloppement embryo-ftalsont de nature pidmiologique et toxicologique ; en revanche, celles acquises jusqu aujourdhui surles troubles de la reproduction proviennent quasi-exclusivement dexprimentations menes chez lesanimaux de laboratoire.

1. Indicateurs dexposition globauxLa plupart des tudes pidmiologiques sont de type cas-tmoins. Elles ont t menes partir descertificats de naissance et des registres des malformations congnitales et dcrivent donc des effets dupremier type. Elles rvlent une association faible avec certains retards de croissance ftale et certainesmalformations congnitales, notamment celles des voies urinaires (tableau 9).

Dans ces tudes, lexposition des personnes est principalement estime travers un indicateur globalreprsentant lensemble des SPC ou une famille de ces sous-produits en particulier, la plus tudie tantcelle des THM. Ainsi, il est trs difficile, voire impossible dindividualiser linfluence de lune ou lautre dessubstances dans la survenue des pathologies. Cette exposition est estime, soit au niveau populationnel,soit au niveau individuel.

Les facteurs de confusion rapports sont lge maternel, lethnie, lducation, la catgoriesocioprofessionnelle, la parit, le statut matrimonial, le tabac, lalcool, laccs aux soins prnatals et lesexe de lenfant.

A ce jour, les connaissances acquises ne permettent pas dtablir un lien de causalit entre les pathologiessur le dveloppement et lexposition aux SPC. Les relations dose-rponse sont galement inconnues.


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Tableau 9. Effets sur le dveloppement embryonnaire des THM chez lhomme

Effets surIndicateurs

Dose ou DiffrenceRfrencele dveloppement concentration statistique

Avortement spontan Eau chlore versus chloramine (S) [35]

THMs 41-63 versus >83-169 g/L (NS) [38]

THMs 75 g/L (S)

BDCM 18 g/L (S) [42]

Mortinatalit eau chlore versus chloramine (NS) [35]

THMs 0-49 versus >100 g/L (S) [43]

THMs 80 g/L - [36]

THMs 100 g/L (S)

BDCM 20 g/L [8]

Accouchement Eau traite au dioxyde de chlore 1-3 g/L versus non traite (NS)prmatur ou hypochlorite de sodium 8-16 g/L versus non traite [39]

Municipalits avec eau chlore (S) [45]versus eau non chlore

Chloroforme 10 g/L (NS)

BDCM 10 g/L (NS) [37]

CDBM 83-169 g/L - [38]

THMs 100 g/L - [36]

THMs 61 g/L - [40]

THMs 100 g/L - [43]

Faible poids THMs 61 g/L (S) [40]

la naissance Chloroforme 10 g/L (NS)

BDCM 10 g/L - [37]

CDBM 83-169 g/L (NS) [38]

Eau traite au dioxyde de chlore 1-3 g/L versus non traite (NS)

ou hypochlorite de sodium 8-16 g/L versus non traite [39]

THMs 100 g/L - [43)

Retard de THMs 100 g/L (S) [43]

croissance THMs 100 g/L (S) [36]

Chloroforme 10 g/L (S)

BDCM 10 g/L (NS)

CDBM


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1.1. Mortinatalit, accouchement prmatur

Les risques davortement spontan, la mortinatalit et les accouchements prmaturs ont t tudisdans plusieurs tudes essentiellement de design cas-tmoins ;

les tudes ont port sur des tailles de population importantes sans permettre, toutefois, de mettre envidence des risques relatifs forts. Au contraire, les controverses sont importantes :

- le risque davortement spontan est accru mais pas significatif dans ltude cas tmoins deSavitz [38] ;

- lassociation avec la mortinatalit tait positive mais non significative dans ltude cas-tmoinshospitalire dAschengrau [35] et ngative mais non significative dans ltude de Bove [36] ;

- les accouchements prmaturs dfinis par un accouchement avant la 37me semaine de grossesseont t tudis par 7 tudes. Celles de Kramer [37] et de Kanitz [39] conduisent un RR lgrementaugment mais statistiquement non significatif ; en revanche, lassociation est statistiquementsignificative dans ltude de Yang [45] qui comparait les mres vivant dans des municipalitschlores versus celles non chlores ;

- les relations dose-rponse nont pas t tudies en tant que telles, mais on dispose dinformationssur les niveaux de THM analyss dans les tudes, qui stendent de moins de

5 g/L plus de 100 g/L ;- les facteurs de confusion pris en compte sont nombreux comme lge maternel, lhistoire de la

grossesse, lalcool, lethnicit, le niveau dducation, le statut marital, le tabac, les soins prnataux,le sexe de lenfant, la parit et les autres contaminants hydriques pour les tudes dAschengrau [35]et Bove [36]. Nous navons pas dinformation sur les facteurs qui semblent les plus influents pourles auteurs ;

- aucune revue de littrature na port sur lanalyse de la causalit des SPC chez lhomme.

1.2. Faible poids la naissance

- La survenue de cet effet a t analyse par 2 tudes cas-tmoins, 2 tudes de cohortes, 1 tudetransversale et une revue (Bove) [36] ;

- pour les 6 tudes portant sur le faible poids de naissance (dfini par un poids infrieur 2 500 g) etle trs petit poids de naissance (dfini par un poids infrieur 1 500 g), le RR est compris entre 1,3et 6,0 ; il nest statistiquement significatif que dans ltude de Gallagher [40] ;

- lexposition est estime de faon cologique par le lieu de rsidence de la mre et les donnesconcernant leau municipale (concentration de THM) ;

- les relations dose-rponse ne sont pas tudies en tant que telles, mais on dispose de niveaux deTHM allant de 1-3 g/L >100 g/L de THM ;

- les facteurs de confusion pris en compte sont nombreux comme lge maternel, lalcool, le niveaudducation, le statut marital, le tabac, les soins prnataux, le sexe de lenfant et la parit, mais on

ne dispose pas de prcision quant linfluence de ces facteurs ;- aucune revue de littrature na port sur lanalyse de la causalit des SPC chez lhomme.

1.3. Retard de croissance

- Cet effet a t tudi par 2 tudes (une de cohorte rtrospective, une cas-tmoins) ainsi quunerevue (Bove) [36] ;

- les rsultats des 3 tudes montrent une association significative avec les THM. Les RR sont delordre de 1,5 - 1,8 ;

- lexposition a t value de faon cologique par les lieux de rsidence et lanalyse de leau

municipale ;- il ny a pas dtude de relation dose-rponse en tant que telle mais certaines catgories de THM ont

t tudies, comme 0 versus 1-9 versus >10 g/L dans ltude de Kramer [37] ; des THM >100versus


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- les facteurs de confusion pris en compte concernent lge maternel, la parit, le tabac, le niveaudducation, le statut marital, les soins prnataux, lethnicit, le sexe de lenfant et les autrescontaminants ;


1.4. Malformations congnitales

- Ces effets sont tudis par 4 tudes : 2 sappuyant sur des cohortes (Magnus [44], Dodds [43]),2 de design cas-tmoins (Aschengrau, Klotz [35,41]) et une revue (Bove) [36] ;

- les rsultats de ces tudes ne sont pas concluants. Seules, les malformations urognitales montrentune association statistiquement significative avec lexposition aux SPC. Les anomalies cardiaques,respiratoires, gastro-intestinales, gnitales, cutanes et squelettiques ne sont pas associes avecune exposition aux SPC ;

- lexposition est value de faon cologique par le lieu de rsidence et lanalyse de leau municipaleavec les concentrations de THM ;

- il ny a pas dtude des relations dose-effet en tant que telle, mais ltendue des classes deconcentration de THM va de moins de 1 g/L plus de 100 g/L ;

- les facteurs de confusion pris en compte sont lge maternel, la parit, lalcool, le tabac, lethnicit,le sexe de lenfant, le niveau dducation, les soins prnataux, et les autres contaminants de leau,mais on ne dispose pas de prcision sur linfluence de ces facteurs ;


2. Substances prises individuellement

Cette partie de chapitre rapporte pour chacune des substances identifies prcdemment, lesconnaissances acquises concernant leurs effets sur le dveloppement au cours de la gestation. Les

informations sont issues des tudes animales et en population humaine, quel que soit le vecteurdexposition.

Pour chacune des substances, et respectivement, pour les effets sur le dveloppement embryo-ftal etla reproduction, sont dcrits :

- une ventuelle classification par lUnion europenne ;

- la nature des tudes ayant gnr les connaissances disponibles (animales ou humaines) ;

- les effets observs ;

- la ou les voies dexposition conduisant la survenue de ces effets ;

- le mcanisme daction de la substance.

2.1. Chloroforme

effets sur le dveloppement embryo-ftal :

- les rsultats acquis chez lanimal sont prsents dans le tableau 10 qui rassemble lescaractristiques de chacune des tudes toxicologiques identifies dans les revues et les diffrentstypes de consquences sur le dveloppement du ftus. Quelles que soient lespce animale et lavoie dexposition, latteinte plus ou moins grave du ftus est avre. La tratognicit nestcependant retrouve que dans une seule tude, bien que tous les auteurs laient tudie ;

- chez lhomme, en population gnrale, une seule tude pidmiologique tudie le chloroformespcifiquement. Il sagit de ltude cas-tmoins de Kramer [37], ajuste sur lge maternel, la parit,

les soins prnataux, le niveau dducation et le tabac. Le risque de retard de croissance intra utrintait de 1,8 [IC95 % : 1,1 - 2,9] pour des concentrations de chloroforme suprieures 10 g/L ;

- les lments disponibles pour tablir un seuil de toxicit sont trop parses et ne permettent pas, enltat actuel, de faire des propositions. Une tude largie et plus approfondie de la littrature estncessaire.


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Tableau 10. Effets sur le dveloppement embryo-ftal du chloroforme chez lanimal

Schwetz Baeder Murray Dilley Ruddick Thompson Borzelleca Burkalter(1974) (1988) (1979) (1977) (1983) (1974) (1982) (1979)[50] [84] [51] [85] [52] [53] [54] [86]

Animal Rat Rat Souris Rat Rat Rat Lapin Souris Souris

Voie d'exposition Inhalation Inhalation Ingestion Inhalation Ingestion Ingestion Ingestion Ingestion Ingestion

Dure 10j 10j 7-10j 8j 10j 10-13j 10-13j 56j 42j

Rsorption ftale +

Embryotoxicit + + + + +

Retard de + + + + + + +dveloppement

Baisse survienonatale +

Tratognicit - - + - - - - - -

Dose ou 0-100 ppm 0-20g/m3 0-50 mg/kg/j 0-31 mg/kg/j

concentration

NOAEL 50 mg/kg-j 855 mg/kg-j

LOAEL 30 ppm 30 ppm 100 mg/kg-j

effets sur la reproduction :

- cest principalement la fertilit qui est tudie, notamment les anomalies du sperme. Les rsultatsdes tudes exprimentales animales sont partags entre ceux qui concluent une association etceux qui rapportent un rsultat ngatif. La gamme de doses utilises peut tre une explication. Parexemple, ltude mene par Borzelleca en 1982 [54], qui conclue une association positive, dgageun NOAEL 855 mg/kg/j ; en revanche ltude de Gulati en 1988 [55] ne montre pas deffet sur lafertilit chez la souris, mais la plus forte dose exprimentale administre est de 41 mg/kg/j soit20 fois moins que dans ltude prcdente ! ;

- chez lhomme, aucune information nest disponible sur la toxicit du chloroforme sur les fonctionsde reproduction et de dveloppement ftal [87].

2.2. Bromodichloromthane

effets sur le dveloppement :

- le nombre dtudes exprimentales animales recenses dans les revues est faible (tableau 11). Desassociations positives ont t observes avec la rsorption ftale et le retard de croissance. Tousles autres effets ont des associations statistiquement non significatives ;

- on observe une certaine dispersion des NOAEL et des LOAEL sans que des explications soientapportes par les auteurs ;

Tableau 11. Effets sur le dveloppement embryo-ftal du bromodichloromthane chez lanimal

Narotsky Narotsky Bielmeier Ruddick(1997) [56] (1993) [57] (2001) [58] [1983] [52]

Animal Rat Rat Rat Rat

Voie d'exposition Ingestion Ingestion Ingestion Ingestion

Dure 10j 2-10j 5j 10j

Rsorption ftale + +

Embryotoxicit - + -

Retard de dveloppement - -

Baisse survie neonatale - -

Tratognicit -

Dose ou concentration 75 mg/kg/j 0-100 mg/kg-j 0-200 mg/kg/j

NOAEL 25 mg/kg/j 50 mg/kg-j 200 mg/kg/j

LOAEL


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- chez lhomme, le bromodichloromthane est associ aux avortements [42], la mortinatalit [8], auretard de croissance et aux malformations du systme nerveux central [37] avec des risques relatifsstendant de 1,3 [37,42] ;

- les relations dose rponse ntaient pas disponibles en tant que telles, mais on disposaitdinformations sur les niveaux de concentration : de < 1 g/L > 20 g/L.


- une seule tude a montr des anomalies du sperme de rat aprs administration de 0 39 mg/kg/jde BDCM dans leau de boisson pendant 56 semaines ; un NOAEL a t identifi 33 mg/kg-j ;

- chez lhomme, il ny a pas dtude portant sur les effets sur la reproduction.

2.3. Dichloroactate

effets sur le dveloppement :

- les rsultats des tudes chez lanimal montrent des associations statistiquement significatives avecla rsorption ftale, la tratognicit et le retard de croissance (tableau 12). Les carts entre lesdoses sont importants dune tude lautre, conduisant une grande incertitude dans

ltablissement dun NOAEL ;- chez lhomme, il ny a pas dtude portant spcifiquement sur le dichloroactate.

Tableau 12. Effets sur le dveloppement embryo-ftal du dichloroactate chez lanimal

Smith Narotsky Linder Epstein(1992) [59] (1996) [56] (1997) [88] (1992) [74]

Animal Rat Souris Rat Rat

Voie d'exposition Ingestion Ingestion Ingestion Ingestion

Dure 10j 10j 1j 3-4j

Rsorption ftale + - +

Embryotoxicit -

Retard de dveloppement + -

Baisse survie nonatale -

Tratognicit + - +

Dose ou concentration 0-2 400 mg/kg/j 0-7.4 mmol/kg/j 0-3 000 mg/kg-j 1 900 mg/kg/j

NOAEL 14 mg/kg/j 0.4 mmol/kg/j 200 mg/kg/j

LOAEL 1 500 mg/kg-j


- les deux tudes conduites chez lanimal montrent des anomalies du sperme chez le rat aprs gavage.Les doses administres vont de 0 3 000 mg/kg-j pendant 1 jour (LOAEL=1 500 mg/kg-j), de 0

1 440 mg/kg-j pendant 14 jours (LOAEL=54 mg/kg-j) et de de 0 125 mg/kg-j pendant10 semaines (LOAEL=31,1 mg/kg-j) [60,61] ;

- chez lhomme, il ny a pas eu dtude sur les effets sur la reproduction.

2.4. Autres composs

En raison de trs rares donnes disponibles pour les composs placs dans ce paragraphe, le choix at fait de rassembler les informations dans les tableaux 13 et 14.

On ajoutera cependant que, chez lhomme, le chlorodibromomthane a t associ un risque deprmaturit et de malformations, mais ces risques ntaient pas statistiquement significatifs ; enrevanche, aucune association na t trouve avec le faible poids de naissance et le retard de croissance[37]. Le bromoforme a t associ une augmentation non statistiquement significative de la prmaturitdes nouveaux-ns ; en revanche, aucune association na t tablie avec un faible poids de naissance,un retard de croissance ou des malformations [37].


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Les produits qui napparaissent pas dans ces tableaux sont ceux pour lesquels les synthses dj faitesne rapportent actuellement aucune donne toxicologique, ni chez lanimal ni chez lhomme. Il sagit deshaloaldhydes, des haloctones et des halohydroxyfuranones.


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Tableau 13. Effets sur le dveloppement embryo-ftal chez lanimal

Substances EffetDoses Dure

Rfrencesexprimentales exposition

Dibromochloromthane Absence deffet 200 mg/kg/j 10j [52]

Baisse de la survie nonatale NOAEL=855 mg/kg-j 56j [54]

Bromoforme Absence deffets 200 mg/kg/j 10 14j

Absence [52,58,62]deffets foetotoxiques 100 mg/kg-j [52]

Trichloroactate Rsorption ftale LOAEL=330 mg/kg-j 10j [63]

Anomalies cardiaques

Anomalies squelettiques

Bromochloroactate Effets embryotoxiques NOAEL=20 mg/kg-j 35j [64]

Dibromoactate Diminution de la survie postnatale NOAEL=1.8 mmol/kg-j 10j [56]

Anomalies du dveloppement

Pas deffets embryotoxiques NOAEL=250 mg/kg-j 8j [65]

Bromodichloroactate Absence de donnes

Dichloroactonitrile Rsorption ftale 0-55 mg/kg-j 15j [66]

Retard de dveloppement ftal

Diminution de la survie nonatale

Rsorption ftale NOAEL=15 mg/kg-j 13j [63]


Anomalies squelettiques

Malformations urognitales

Pas deffets tratognes NOAEL=250 mg/kg-j 1j [67]Bromochloroactonitrile Effets embryotoxiques NOAEL=25 mg/kg-j 13j [68]

Retard de dveloppement


Retard de dveloppement ftal 0-55 mg/kg-j 15j [66]

Pas deffets tratognes NOAEL=250 mg/kg-j 1j [67]

Tableau 14. Effets sur la reproduction chez lanimal

Substances Effet DoseDure

Rfrencesexposition

Dibromochloromthane Pas dtude animale et humaine

Trichloroactate Pas dtude animale et humaine

Bromochloroactate Pas dtude animale et humaine

Dibromoactate Anomalies du sperme LOAEL=10 mg/kg-j 14j [69]

NOAEL=2 10 mg/kg-j 79j

[60,70]

Pas danomalies du sperme 0-1 200 mg/kg-j [71]

Dichloroactonitrile Diminution de la fertilit 0-55 mg/kg-j 15j [66]


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3. VTR

Aucune VTR na t labore spcifiquement pour les effets sur le dveloppement embryo-ftal et lareproduction.

Cependant, la construction des VTR repose notamment sur le choix de leffet critique, cest--dire lepremier effet qui survient, ds lors quil y a exposition. Si les effets reprotoxiques ont t mis en vidence

pour des doses plus leves que leffet critique retenu, alors de fait, le respect de la VTR devrait protgerde leur apparition.

Mais certains organismes nationaux et internationaux sollicitent lintroduction de facteurs de scuritsupplmentaires, ds lors que lon souhaite rpondre spcifiquement sur la survenue de ces effetsreprotoxiques. Lapplication de ces facteurs peut alors conduire une VTR de valeur numrique infrieure celle tablie sur le premier effet critique.

Il est donc prfrable, en labsence de VTR spcifique pour les effets reprotoxiques, et en ltat actueldes modalits de construction des VTR, de sabstenir de choisir une VTR fixe sur un autre effet.

4. Discussion

4.1. Bilan des donnes disponibles

Lorganisation des connaissances disponibles a permis de rvler un rel manque de donnesconcernant les effets reprotoxiques. Le tableau 15 permet de visualiser de manire rcapitulative lesinformations toxicologiques disponibles pour chacune des substances. Aucune dentre elles nedisposent dune VTR spcifique aux effets reprotoxiques, empchant une rponse spcifique.Lutilisation de VTR fondes sur dautres effets critiques survenant pour des doses plus faibles que leseffets reprotoxiques pourrait permettre de rpondre implicitement cette question, bien que desproblmes mthodologiques puissent exister.

Lexistence de NOAEL ou de LOAEL est une premire tape vers la construction de VTR spcifiques dontles modalits restent dfinir.

Tableau 15. Classificatio

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