CN002 Syndromes lymphoprolifératifs Pr. Pierre FEUGIER Hématologue CHRU Nancy Dr. Cyrille Hulin Pôle Hématologie CHU Nancy

CN002

Syndromes lymphoprolifératifs

Pr. Pierre FEUGIERHématologueCHRU Nancy

Dr. Cyrille HulinPôle Hématologie

CHU Nancy

CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Hémato-Onco-Gériatrie

• À propos de trois pathologies :– Lymphome Malin Non Hodgkinien

• LMNH B Diffus à grandes cellules

– Myélome Multiple– Leucémie Lymphoïde Chronique

• Recherche clinique développée– Taux d’inclusion important (souvent >

15%)• Gold standard basé sur EBM


Mais…

• Patients inclus dans les essais :– Moyenne d’âge inférieure à celle

de la pathologie concernée– Peu ou pas de co-morbidités

• Extrapolation difficile chez les sujets âgés qui sont pourtant la population la plus importante en onco-hématologie


LNH B diffus à grandes cellules

• Le plus fréquent des LNH• 30% des patients ont plus de 70 ans• Maladie curable >50%

• Gold standard : immunochimiothérapie :

– CHOP+ Rituximab (Ac Mono anti CD20)– Montré il y a 10 ans chez « les sujets

âgés » : 60 à 80 ans et PS à 0,1 ou 2


LNH 98-5


LNH et Sujets Âgés > 80 ans

• Expérience monocentrique (tous les LNH)– Lyon Sud (C Thiéblemont- Ann Oncol 2008 )

• 205 patients (1989-2004) :– Diffus à grandes cellules dans 38% des cas (n=81)– Médiane d’âge : 83 ans– PS>2 au diagnostic : 41%

• Gravité des co-morbidités

• Polychimiothérapie avec anthracyclines : 42 (52%)– RC 20%


Série monocentrique de tous les LNH référés(C Thiéblemont Ann Oncol 2008)


Causes de décès


LNH et Sujets Âgés

• Ne pas sous traiter les sujets âgés pour une pathologie qui est curable!

– Bilan d’extension incomplet– Sous dosage de la chimiothérapie (effet

dose++)• Mais ne pas «surtraiter» les patients trop

fragiles• Comment les distinguer ?

– Première approche « grossière » …mais efficace :

• Le Performans Status !


Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse largeB-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial :

150 patients (80-95) PS au diagnostic à 0,1 ou 2Frédéric Peyrade,…Serge Bologna, …Hervé Tilly, Lancet Oncology 2011


En 2012, essai première ligne français

• Phase II• Evaluation de la tolérance et efficacité

de l’ofatumumab associé au mini-CHOP • Population cible:

– > 80 ans– DLBCL CD20+– PS0-4 MAIS PREPHASE pour faire la part

entre l’altération de l’état général lié au LMNH et les comorbidités


Schéma de l’étude


Prise en charge du sujet et très âgés

atteint de Myélome Multiple

• Cyrille Hulin• CHU Nancy France• Intergroupe

Francophone du Myélome (IFM)


Etude sur l’incidence du MM à Malmö


Allongement de la survie globale chez les patients atteints de Myélome Multiple

• Confirmation de l’impact sur la survie globale de la prescription des nouvelles molécules : SEER PROGRAM

• entre les périodes 1998-2003 et 2003-07– Les patients de plus de 70 ans

bénéficient eux aussi pour la première fois de cet allongement significatif de survie globale



CYTOGENETIQUE et SUJETS AGES et TRES AGES

• IFM en cours d’exploitation, 1890 patients : • Pr Avet-Loiseau, Abstract ASH 2011

– Patients 66-74 ans : 1239 MO, 75-94 ans : 651 MO

• En comparaison avec patients < 65 ans : incidence t 4;14 significativement moindre chez patients âgés et très âgés,

• pas de différence pour del 17 et del 13• Impact négatif de t 4;14 et del 17 confirmé tant en survie

sans progression qu’en survie globale


Traitement de première ligne du SA


IFM 01/01 Schéma de l’étude Patients > 75 ans avec MM de novo


MP vs MPT pts > 75 ans Survie Globale


Tolérance et Imids

• MP Thalidomide:– Au-delà de 200 mg non acceptable– 100mg équivalent à 200mg en efficacité – Et si 50 mg ???– Réduction de posologie chez sujet très âgé :

réussite IFM 01/01, Échec Nordique• MP Lenalidomide:

– Mauvaise tolérance avec perte d’intensité dose et perte d’efficacité notamment chez sujet très âgé

– Intérêt majeur potentiel en entretien


Tolérance et Bortezomib

• MP Bortezomib (MPV) :– Schéma Hebdomadaire consacré en

efficacité comparativement au schéma de référence VISTA par 2 études Espagnole et Italienne

– Tolérance meilleure notamment Neurologique ++++

– Meilleure compliance au long cours et place pour éventuel traitement continu…

– Posologie minimale pour patients fragiles ?– Intérêt en hebdomadaire de la forme SC ?


Protocole IFM pour SA>80 ans

• Protocole IFM, phase II, MM de novo, patients de 80 ans et plus ou d’âge inférieur mais « fragiles » avec score Oncodage < 14/17

• Objectif primaire: Amélioration PFS• Bilan initial avec analyse cytogénétique et génomique• Suivi selon échelle CIRS-G, IADL, évolution

nutritionnelle• Schéma thérapeutique:

– 6 cycles d’induction toutes les 6 semaines:• Velcade SC 1.3 mg/m2 J1 J8 J15 J22• Cyclophosphamide per os 200 mg J1 J8 J15 J22• Prednisone 60 mg per os J1 J8 J15 J22

– Entretien : Velcade SC 1.3 mg/m2 1 fois /mois x 12


Conclusions, Certitudes

• Les nouveaux agents ont bouleversé le traitement du sujet âgé atteint de MM

• MP-T et MP-V sont supérieurs au MP• MP-T et MP-V sont gérables chez le

sujet âgé• MPV hebdomadaire validé (efficacité

tolérance) • Schéma MP seul à réserver à des

situations de comorbidités sévères


Conclusions, Questions

• L’avenir est-il à un traitement de première ligne sans alkylant ?? Réponse avec protocole FIRST

• Avenir : traitement de 1ère ligne continu ?– Début de réponse actuelle (MPV-VT, MPR-R) et réponse

en attente du protocole FIRST• Comment adapter les choix de traitement à la situation

clinique et au MM lui même ??– Début de réponse avec cytogénétique et évaluation

“gériatrique à développer”• Impact sur la survie pour les plus fragiles d’une prise

en charge conjointe Hématologique et Gériatrique ?• Association de traitements d’emblée ou déclinaison

des lignes une à une ?


LLC et Sujets Agés

• Âge médian au diagnostic : 72 ans– 70% des patients ont > 65 ans et 30% > 75

ans• Incidence de la LLC :

– Population globale 3.9 /100000– Sujets de plus de 65 ans : 22.3/100000

• Essais principaux de première ligne :– Moyenne d’âge entre 58 et 66 ans !– Sélection de patients sans comorbidités

• Evolution plus lente que les LNH B diffus– Prendre le temps de l’évaluation plus fine ?



Co-morbidités

• Rarement pris en compte dans les essais :– Critères habituels :

• PS/ECOG (état général, autonomie)• Espérance de vie > 6 mois• Bilans hépatique et rénal

– Plus récemment : CIRS• Extermann M, Balducci L JCO 1998• inclus dans les essais allemands

– Évaluation oncogériatrique : jamais



Jeune/vieux ou mieux « fit/unfit »

• La question devient :– Le SA fit peut il recevoir FCR ?

• et si oui comment ?

– FCR (Fludarabine Cyclophosphamide Rituximab) est il faisable ?

– À doses/schéma adaptés :


Les sujets âgés peuvent ils recevoir FCR?

• Oui probablement si :– Très fit!

• Absence de comorbidités• Fonction rénale correcte• Prophylaxie hématotoxicité• Doses et nombre de cycles adaptés

– Mais inclure dans les essais pour le confirmer :

• En France, essai multicentrique en cours


Et les autres…la majorité

• Que faire ?– Très peu de données, hétérogénéité ++

• Risque de «surtraiter»,…ou de sous traiter• Evaluation oncogériatrique ? mais alors :

– Malades trop nombreux• Qui adresser ? Outils de sélection ?• Qu’attend-on de cette évaluation ?

– Choix du traitement????????» Dialogue oncologue/gériatre

indispensable– Soins de support ? Accompagnement tout

au long du traitement ?


Hétérogénéité de la population âgée


Prendre en compte aussi…

• Le type de pathologie– LLC : on a souvent le temps– Lymphomes agressifs, myélome….leucémie

aiguë : souvent impossible• L’évolution des thérapeutiques :

– Peu ou pas de chimiothérapies nouvelles– Mais explosions des thérapies dites ciblées

:• Moins de toxicité (mais plus coûteux….)• Utilisables chez une population plus large


Premières tentatives

– PS mais aussi…le CIRS (cf essais du groupe allemand)

• Permet de séparer la population en trois• si < 6, go go• 6 ou plus : évaluation :

– Si peuvent recevoir de la chimiothérapie, alors le faire à doses adaptées (slow go)

– Sinon soins de support (no go)

• Première étape mais :• « slow go » est la population la plus grande

– Encore très hétérogène– Évaluation gériatrique ?


EVALUATION ONCOGERIATRIQUE

• COMORBIDITES

• AUTONOMIE

• Insister particulièrement sur :– FONCTION RENALE ?

• Problèmes fréquents• Difficultés d’appréciation (Cockroft, MDRD,

…)

– ANEMIE ?• Conséquences importantes chez le sujet âgé


Impact de l’anémie chez le sujet âgé


Si on veut être complet!!!!!Evaluation Gérontologique Standardisée


En pratique, pour la LLC :

• les plus nombreux : « slow go » des allemands– Place de la collaboration oncogériatrique– Chloraminophène garde encore sa place– Essais cliniques en cours basés essentiellement

sur :• Nombre de comorbidités (CIRS)• PS• Fonction rénale

– Privilégie chimiothérapie peu toxique et thérapies ciblées

• En attendant la collaboration oncogériatrique quotidienne…


Mais on ne peut pas adresser tous les SA en gériatrie…

• Question 1 :– Existe-t-il des outils de dépistage

permettant de dire qui doit on envoyer en consultation ?

• Échelle G8 (P Soubeyran : Ann Oncol 2012) ?

– Prend en compte des paramètres de morbidité et d’autonomie

– À valider dans les différentes pathologies

• Question 2 :– Comment l’oncogériatre nous aide dans la

décision thérapeutique ?


Dans un monde idéal : Evaluer d’abord, traiter ensuite

• Groupe 1 (autonome, sans comorbidité sévère): Même traitement que patients plus jeunes

• (50% des 70 – 75-ans et 25% des 80 – 85 ans)

• Groupe 2 Vulnerable (1 comorbidité significative et/ou dépendant IADL): Intervention gériatrique puis traitement standard adapté

• Groupe 3 Fragile (polypathologie, syndrome gériatrique, perte d’autonomie …): Intervention gériatrique puis traitement adapté ou palliatif

• Groupe 3 bis: “trop malade” : le pronostic vital n’est pas dominé par la LLC


Évaluer pour proposer quoi ?

• Go/go :– Prise en charge similaire au sujet jeune– Probablement avec des précautions particulières

• Prophylaxie primaire, surveillance des toxicités, …

• Slow go :– Traitement adapté

• Diminution des doses• Thérapies ciblées moins toxiques qu’une

chimiothérapie…

– Suivi gériatrique/accompagnement• CAPADOGE ?

• No go : le problème est extra hématologique

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