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33e journée annuelle de pharmacothérapie 16 mars 2018
____________________________________________
Comment personnaliser les traitements antiplaquettaires
Marie Lordkipanidzé Pharmacienne
2018-03-12
1
Comment personnaliser lestraitements antiplaquettaires
16 mars 2018
Marie LordkipanidzéProfesseure adjointe,
Faculté de pharmacie, Université de Montréal
Journée annuelle de pharmacothérapie
Plan d’aujourd’hui
• Choisir le bon traitement antiplaquettaire selon la présentation du patient
• Évaluer la durée et l’intensité du traitement antiplaquettaire
• Connaître les modalités de passage entre les traitements antiplaquettaires
2018-03-12
2
Maladies coronariennes
• Maladies touchant les vaisseaux qui irriguent le cœur dues à l’athérosclérose
– ↑ risque d’occlusion par la formation de thrombus
• Angine instable
• Infarctus du myocarde
Artère
Caillot sanguin
Artère coronaire
Plaque
Muscle sain Nécrose du muscle
Options de traitement
Intervention coronarienne percutanée
Pontage coronarien
Traitement médical optimal
2018-03-12
3
Aspirine, pierre angulaire
Patrono C et al. NEJM 2005; 353: 2372-83
Inhibiteurs du récepteurs P2Y12
Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30: 1964-1977Simon T et al. NEJM 2009; 360: 363-75
2018-03-12
4
Polymorphismes CYP2C19
Mega JL et al. Circulation 2009; 119: 2553-60
Interactions médicamenteuses
Ferri N et al. Drugs 2013; 73: 1681-709
2018-03-12
5
Inhibiteurs du récepteurs P2Y12
Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30: 1964-1977Simon T et al. NEJM 2009; 360: 363-75
Brandt JT et al. Am Heart J 2007; 153: e9-66.e16
Polymorphismes CYP2C19
Mega JL et al. Circulation 2009; 119: 2553-60
2018-03-12
6
• ↓ risque d’infarctus dumyocarde et du décès = 20%
CURE study. NEJM 2001; 345: 494-502
Efficacité clinique
• ↓ risque d’infarctus du myocarde et du décès = 20%
TRITON TIMI 38 study. NEJM 2007; 357: 2001-15
Considérations prasugrel
Bénéfice net positif
(dose de 10 mg)80%
Risque augmenté(dose 5 mg)
16%
À éviter4%
Âge > 75 ansPoids < 60 kg
Antécédent d’AVC / ICT
2018-03-12
7
Inhibiteurs du récepteurs P2Y12
Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30: 1964-1977Simon T et al. NEJM 2009; 360: 363-75
Gurbel PA et al. Circulation 2010;121:1188-1199
• ↓ risque d’infarctus du myocarde et du décès = 20%
CURE study. NEJM 2001; 345: 494-502
Efficacité clinique
• ↓ risque d’infarctus du myocarde et du décès = 20%
PLATO study. NEJM 2009; 361: 1045-57
2018-03-12
9
Durée de traitement antiplaquettaire combiné
Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48
Méta‐analyse de 6 RCT (11 473 patients) traités par stents médicamenteux
Palmerini T et al. Eur Heart 2017; 38: 1034-1043
MI o
r S
TM
ajor
ble
ed
2018-03-12
10
Équilibre risque‐bénéfice
Facteurs de risque thrombotiques
• Antécédent de syndrome coronarien aigu
• Insuffisance rénale chronique• Antécédent de thrombose de
stent• Stents multiples (≥ 3 stents,
≥ 3 lésions)• Lésions longues, complexes ou
tortueuses• Maladie du tronc commun• Maladies des 3 vaisseaux• Diabète *
Facteurs de risque hémorragique• Besoin d’anticoagulation en plus
de la thérapie antiplaquettaire• Âge avancé (≥ 75 ans)• « Frailty »• Insuffisance rénale chronique• Anémie (Hb 110 g/dL)• Faible poids corporel (<60 kg)• Antécédent de saignements /
hospitalisation• Antécédent de saignement
intracrânien ou AVC• Prise régulières d’AINS ou de
prednisone
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
Résumé: durée de traitement (1)
2018-03-12
11
Résumé: durée de traitement (2)
Résumé: durée de traitement (3)
Levine GN et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1082–1108 Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48
2018-03-12
12
Cas‐patient #1
• Femme, 63 ans• Diabétique• Fume ½ paquet / jour• A subi un infarctus du
myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) antérieur
• Revascularisée avec succès – 2 stents médicamenteux sur
l’IVA proximale et en bifurcation sur la D1
• A complété sans incident 12 mois de thérapie antiplaquettaire combinée à l’aide de:– Aspirine EC 80 mg die– Ticagrelor 90 mg bid
• Médicaments à son dossier:– Aspirine EC 80 mg die– Ticagrelor 90 mg bid– Aténolol 100 mg die – Périndopril/ amlodipine 3.5
mg/ 2.5 mg die – Gliclazide MR 80 mg die– Metformine 500 mg tid– Atorvastatine 40 mg die – NTG S/L prn– Lansoprazole 30 mg die – Ca/vit.D 500 mg / 400 UI bid
Quelle combinaison / durée de thérapie antiplaquettaire recommanderiez‐vous?
A. Aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die ad 3 ans
B. Aspirine 80 mg die + ticagrelor 60 mg bidad 3 ans
C. Aspirine 80 mg die + prasugrel 10 mg die ad 3 ans
D. Cesser inhibiteur P2Y12 et continuer Aspirine 80 mg die indéfiniment
2018-03-12
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Durée de traitement antiplaquettaire combiné
Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48
Thiénopyridines > 12 mois
Inclusion: FDA‐approved DES or BMS, candidates for thienopyridine
Excluded: Oral anticoagulant therapy; life expectancy < 3y
Randomized: Free from MI, stroke, repeat revascularization, moderate/severe bleeding, and adherent with therapy at 12 months
Mauri et al. Am Heart J 2010; 160: 1035-41
2018-03-12
14
DAPT prolongée ↓ les événements ischémiques mais ↑ le risque de saignement
Mauri L et al. NEJM 2014; 371: 2155-2166Chin CT et al. Eurointervention 2015; 11: 364-5
Ticagrelor > 12 mois
Bonaca MP et al. Am Heart J 2014; 167:437-444.e5
2018-03-12
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DAPT prolongée ↓ les événements ischémiques mais ↑ le risque de saignement
Bonaca MP et al. NEJM 2015; 372:1791-1800
29-32% des sujets ont arrêté le ticagrelor prématurément à cause d’effets indésirablescontre 21% du groupe placébo
Bénéfice exclusivement chez les patients sans discontinuation de tx
Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133–1142
Tx anti-P2Y12:94% clopidogrel5% prasugrel<1% ticagrelor<1% ticlopidine
2018-03-12
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Résumé: durée de traitement (1)
Risque / bénéfice à discuter
Bittl JA et al. Circulation 2016; 134: e156–e178
2018-03-12
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Résumé: durée de traitement (3)
Levine GN et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1082–1108 Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48
Comment choisir la durée pour un patient donné?
• Outils d’aide à la décision (Risk scores)– Un outil qui quantifie le risque et sert de plateforme pour évaluer les bénéfices et les risques associés aux des différentes thérapies
• Idéalement intuitif, facile à calculer, facilement disponible
• Ne devrait pas se substituer au jugement clinique
– L’utilisation judicieuse de ces outils pourrait permettre de• Fournir des estimations empiriques et quantitatives du risque
• Maximiser les avantages de la thérapie et en minimiser les risques– identifier le « bon traitement » pour le «bon patient»
• Une allocation plus efficace des ressources limitées en matière de soins de santé
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18
Le score DAPT
Yeh et al. JAMA 2016; 315: 1735-1749
http://www.acc.org/tools-and-practice-support/mobile-resources/features/dapt-risk-calculator
2.7% vs. 5.7%P<0.001
Continued ThienopyridinePlacebo
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e of
S
T/M
I
12 15 18 21 24 27 30
Months After Enrollment
4.9% vs. 7.6%P<0.001
Continued ThienopyridinePlacebo
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e of
M
AC
CE
12 15 18 21 24 27 30
Months After Enrollment
1.8% vs. 1.4%P=0.26
Continued ThienopyridinePlacebo
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e of
G
US
TO
Mod
erat
e/S
eve
re B
lee
d
12 15 18 21 24 27 30Months After Enrollment
Myocardial Infarction or Stent Thrombosis Death, MI or Stroke (MACCE)
GUSTO Moderate/Severe Bleeding
Poursuite de Thiénopyridine vs. Placebo chez les sujets avec score DAPT ≥ 2 ; N=5917
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19
Le DAPT score
Yeh et al. JAMA 2016; 315: 1735-1749
Score de 3
Aide à la décision électronique
Aucun patient sur ticagrelor n’a été inclus
dans cette étude
2018-03-12
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Quelle combinaison / durée de thérapie antiplaquettaire combinée
recommanderiez‐vous?
A. Aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die ad 3 ans
B. Aspirine 80 mg die + ticagrelor 60 mg bidad 3 ans
C. Aspirine 80 mg die + prasugrel 10 mg die ad 3 ans
D. Cesser inhibiteur P2Y12 et continuer Aspirine 80 mg die indéfiniment
Cas‐patient #2• Homme, 56 ans
• Souffre d’angine sévère, réfractaire au traitement médical
• Il y a 6 mois, a subi une intervention percutanée• Stent médicamenteux placé dans la coronaire droite
• Excellent soulagement des symptômes angineux
• Reçoit aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die• En plus de ramipril 5 mg die et atorvastatine 10 mg die
• Excellente adhésion au traitement
Se présente aujourd’hui avec une douleur rétrosternaleimportante
• À l’ECG: élévations du segment ST dans plusieurs dérivations
• A pris son aspirine et son clopidogrel ce matin, il y a environ 4 heures
• Décision de l’équipe médicale: Angiographie en vue d’une pose de tuteur
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À l’urgence, avant le transfert à la salle d’hémodynamie, vous recommandez:
A. Clopidogrel 300‐600 mg STAT, puis 75 mg die
B. Clopidogrel 75 mg STAT, puis 75 mg die
C. Ticagrelor 180 mg STAT, puis 90 mg bid
D. Ticagrelor 90 mg STAT, puis 90 mg bid
E. Prasugrel 60 mg STAT, puis 10 mg die
F. Prasugrel 10 mg STAT, puis 10 mg die
Scénarios cliniques communs menant à un changement de traitement antiplaquettaire
Intensification de clopidogrel vers prasugrel
ou ticagrelor
Passage de prasugrel au ticagrelor et vice versa
Réduction de l’intensité de prasugrel ou ticagrelor vers
clopidogrelChez les patients:
‐ Avec un SCA, qui ont été traités initialement par clopidogrel
‐ Admis suite à un événement thrombotique malgré un traitement au clopidogrel
‐ Connus en tant que métabolisateurslents (e.g. mutation CYP2C19)
Chez les patients:
‐ Avec une intolérance ou des effets indésirables, mais chez qui une thérapie combinée intensifiée à plus long terme est requise en raison de facteurs de risque thrombotiques
‐ Admis suite à un événement thrombotique malgré un traitement avec l’un ou l’autre de ces agents
‐ Ayant des interactions entre le ticagrelor et les inducteurs puissants du CYP3A
Chez les patients:
‐ Avec une complication hémorragique, résolue, mais qui ont besoin d’une thérapie combinée à plus long terme en raison de facteurs de risque thrombotiques
‐ Avec des saignement mineurs mais qui interfèrent avec la qualité de vie du patient ou sa volonté à poursuivre le prasugrel ou le ticagrelor
‐ Avec une intolérance ou des effets indésirables, dont le profil de risque permet un traitement moins intensif
‐ Avec une nouvelle indication pour un traitement anticoagulant oral5 – 50%
10%Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
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Stratégies d’intensification
Ticagrelor
Clopidogrel
Prasugrel
Loading dose: 180 mg Maintenance dose: 90 mg twice dailyTiming: regardless of the timing of the last clopidogrel dose
Loading dose: 60 mgMaintenance dose: 10 mg dailyTiming: regardless of the timing of the last clopidogrel dose
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
À l’urgence, avant le transfert à la salle d’hémodynamie, vous recommandez:
A. Clopidogrel 300‐600 mg STAT, puis 75 mg die
B. Clopidogrel 75 mg STAT, puis 75 mg die
C. Ticagrelor 180 mg STAT, puis 90 mg bid
D. Ticagrelor 90 mg STAT, puis 90 mg bid
E. Prasugrel 60 mg STAT, puis 10 mg die
F. Prasugrel 10 mg STAT, puis 10 mg die
2018-03-12
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Cas clinique #3
• Homme de 56 ans, d’origine sud‐asiatique
• Antécédent d’hypertension, dyslipidémie, pré‐diabète
• Syndrome coronarien aigu à haut risque il y a 1 mois
• A reçu 2 stents médicamenteux dans l’IVA proximale– Maladie résiduelle modérée, avec une fonction du ventricule gauche normale
• A reçu son congé sur aspirine 80 mg die, ticagrelor 90 mg bid, bisoprolol 5 mg die, ramipril 5 mg die, atorvastatine 80 mg die
Rapporte de la dyspnée modérée et des saignements mineurs depuis 1 mois
• MD de famille a fait examen physique ‐ normal
• Voudrait changer de ticagrelor à un autre agent, re: effets indésirables et vous demande conseil
Vous suggérez:A. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,
après une dose de charge de 60 mgB. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,
sans dose de chargeC. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
après une dose de charge de 600 mg D. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
après une dose de charge de 300 mg E. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
sans dose de chargeF. Cesser ticagrelor et poursuivre avec
monothérapie d’aspirine
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Considérations théoriques
• Le passage à un autre inhibiteur puissant du récepteur P2Y12 plutôt que vers le clopidogrel serait préférable chez les patients jugés à risque plus élevé d'événements ischémiques
– Permettrait de compléter la durée prescrite de leur thérapie antiplaquettaire combinée
• Les considération hémorragiques peuvent peser plus lourd que les considérations thrombotiques chez certains patients, requérant une évaluation personnalisée du risque
– Chez certains patients, ces considérations peuvent nécessiter l'arrêt du traitement par P2Y12
– Dans d'autres cas, il faudrait envisager d’initier un inhibiteur de P2Y12de plus faible intensité pour permettre de compléter la durée prescrite de leur thérapie antiplaquettaire combinée
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
Passage du prasugrel au ticagrelor et vice versa
† Extending to the following morning (i.e. 24h post last ticagrelor dose) may also be reasonable
Ticagrelor Prasugrel
Loading dose: NoneMaintenance dose: 90 mg twice dailyTiming: At next scheduled dose
Loading dose: 60 mgMaintenance dose: 10 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
2018-03-12
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Stratégies pour le passage vers le clopidogrel
Ticagrelor
Clopidogrel
Prasugrel
Loading dose: Optional loading 300-600 mg * Maintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †
Loading dose: NoneMaintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled dose
* Short-term (48h) PD advantage, might be relevant in the early post-ACS/PCI period, if no bleeding risk† Extending to 24h post last ticagrelor dose may also be reasonable
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
Possibilité de monothérapie à l’aspirine
Ticagrelor
Clopidogrel
Prasugrel
Loading dose: Optional loading 300-600 mg * Maintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †
Loading dose: NoneMaintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled dose
* Short-term (48h) PD advantage, might be relevant in the early post-ACS/PCI period, if no bleeding risk† Extending to 24h post last ticagrelor dose may also be reasonable
** Consider monotherapy with ASA if switch because of bleeding
ASA 80 mg daily**
Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33
2018-03-12
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Vous suggérez:A. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,
après une dose de charge de 60 mgB. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,
sans dose de chargeC. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
après une dose de charge de 600 mg D. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
après une dose de charge de 300 mg E. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,
sans dose de chargeF. Cesser ticagrelor et poursuivre avec
monothérapie d’aspirine
En résumé
En syndrome coronarien aigu:
• le ticagrelor et le prasugrel sont recommandés en 1ère ligne, peu importe l’option de traitement choisie (ICP, pontage, tx médical)– le clopidogrel est réservé aux
patients avec contre‐indications ou effets indésirables aux agents de 1ère ligne
• la durée de traitement standard de double thérapie antiplaquettaire est de 12 mois– Peut être raccourcie à 6 mois si
risque hémorragique élevé– Peut être allongée au‐delà de 12
mois si patient stable sans événements hémorragiques ou ischémiques
En maladie coronarienne stable avec pose de tuteur (stent):
• le clopidogrel est considéré le 1er
choix de traitement• la durée standard de traitement
est de 6 mois – 1 mois pour des stents métalliques– Peut être allongée de 6 mois si
patient à haut risque thrombotique et faible risque hémorragique
2018-03-12
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En résumé (2)
• La durée de traitement doit être personnalisée à chaque patient, selon son profil de risque thrombotique vs hémorragique
– DAPT score > 2 peut suggérer un bénéfice à traiter plus longtemps
• Il est préférable de ne pas changer d’agent antiplaquettaire, à moins d’une indication clinique pertinente
– Aucune stratégie n’a été éprouvée en clinique, mais des données pharmacodynamiques soutiennent certaines approches
Je vous invite à consulter les dernières lignes directrices canadiennes