Comment prendre en charge les patients atteints d’hépatite B avec les

médicaments disponibles dans mon pays?

Dr M. Benazzouz Médecine C

Hôpital IBN SINA Rabat Maroc

3rd Paris Hepatitis Conference PARIS 20 Janvier 2009

objectifs

• Données épidémiologiques et profil du patient porteur du virus B au Maroc

• Présentation d’un cas clinique pour répondre aux questions suivantes :

• Quels sont les patients à traiter?• Comment surveiller les patients non traités ?• Quels médicaments et chez quels malades ? • Quels sont les résultats du traitement antiviral ?• Comment surveiller les malades traités ? * comment adapter le traitement en fonction de la réponse? * comment diagnostiquer et gérer une résistance ?

Prévalence L’ Ag HBS au MarocDonnées centre national de transfusion

Année %1995 3.2 1996 2.82002 2.42004 1.52005 1.3

HEPATOPATHIES CHRONIQUES

PROFIL SEROLOGIQUE GENERAL (609)

HVC……………………345 (56,6 %)

HVB……………………140 (23 %)

B +C……………………121 (19,9 %)

B + C + D……………… 1 (0,16 %)

HVB………….262 (43%)

Médecine C ( Pr Essaid ) hôpital Ibn Sina Rabat Maroc

Profil du patient marocain porteur de L’Ag HBs

• cohorte de 342 porteurs d’AgHBS • 96.13% étaient AgHBe négatif• transaminases normales chez 90.58%• 12.58% avaient une charge virale sup à 2000 UI / ml• 28 patients ont eu une PBF : 75 % avaient des lésions

modérées à sévères• 7.60% devraient relever d’un traitement antiviral• 4.67% avaient été effectivement traités (problème de

prise en charge)

A.Essaid, A Afifi ; JFPD ,Paris 2008

En 4 ans

5 centres hospitalo-universitaires

801 Malades traités :

786 HCV dont 23 avec coinfection B : 2.87 / %

15 HVB ( mono-infectés) : 1.87 / %

Total patients HVB traités : 4.74%

ETUDE NATIONALE( SMMAD)une minorité de patients marocains HVB sont

traités

A; Ibrahimi ,présentation orale; congres national ;SMMAD 2006

observation• Mr E.M , 46 ans,Marocain, commerçant• HVB découverte en 2002• Ag Hbe négatif , Anti Hbe positif• Anti HVD négatif• Anti HCV négatif• Anti HIV négatif• Transaminases : normales• NFS et plaquettes normaux• Gamma GT,Albumine,TP,AFP: normaux• ADN virus B : 6520 copies /ml. • Echographie hépatobiliare normale

Que faire ?

A- Biopsie du foie

B- Surveillance

C- Traitement antiviral par interféron

D- Traitement antiviral par analogues

ImmuneEscape

HBeAg+ HBeAg–

ALT

HBV-DNA

Inactive-carrier state

HBeAg – chronic HBV

HBeAg +chronic Hepatitis B

Immune Tolerance

109–1010 cp/mL107–108 cp/mL

<104 cp/mL>104 cp/mL

ImmuneControl

Treatment ??Min/Mild CAH

BeobachtenTreatment

Mod/sev CAHCIRR

Immune Activation

Hepatite chronique B: Histoire naturelle

?Treatment

Mod/sev CAHCIRR

Ag HBS +

HVB : indication du traitementrecommandations EASL 2009

• ADN VHB > 2000 UI / ml

• Et /ou transaminases élevées

• Et activité ou fibrose modérée à sévère

• Si cirrhose : traitement si ADN + ; même si transaminases normales

European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in press

Au Marocconditions de remboursement

• Etude dossier patient par médecins conseils

• Généralement :

• ADN virus B > 2000 UI / ml

• transaminases élevées

• Avec fibrose et activité modérée à sévère

• Taux de remboursement CNOPS : 100 %

• Taux de remboursement CNSS : 97 %

NB : référentiel prise en charge hépatite B en cours de validation par SMMAD

Suite observation

• Surveillance :

- Clinique

- Biologique : Transaminases , ADN /3-6 mois

- Echographie hépatobiliaire /12 mois

Suite observation

En juin 2004

• Transaminases : 2.2 fois la normale

• Gamma GT : normale

• Albumine normale

• TP normal

• ADN VHB : 357 000 UI /ml

• Echo hépatobiliaire : normale

Que faire ?

A- Biopsie du foie

B- Surveillance

C- Traitement antiviral par interféron

D- Traitement antiviral par analogues

Suite observation

Biopsie du foie : F 3 A1

Que faire ?

A- Traitement antiviral par interféron standard

B- Traitement par INF pegylé

C- Traitement par INF pegylé + lamivudine

D- Traitement par lamivudine

N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2004:

INF standard et pegylé ,lamivudine

Résultats des traitements siAg HBe négatif: ADN HVB négative (48 s)

Un

de

tec

tab

le H

BV

DN

A

(%)

Collation of currently available data:

not from head-to-head studies

using different DNA assays undetectable HBV DNA 300–400 cp/mL

71%

90%

0

20

40

60

80

100

88%

Entecavir2 Telbivudine3 Lamivudine3 PEG-IFN-2a4

1Marcellin, AASLD 2007; 2Lai, NEJM 2006; 3Lai CL AASLD 2005; 4Marcellin, NEJM 2005; 5Hadziyannis, NEJM 2003

Tenofovir1

92%

n=325 n=224

51%

Adefovir5

n=123n=222n=250

63%

n=177

Durabilité de la réponse +++

• Type Ag HBe + Ag HBe –• INF 80-90 % 10- 20 %• INF peg na 20 %• LVD 50-80 % inf 10 %• ADF 90 % inf 5 %• ETV 69 % na • LdT 80 % na

Adapté de A. Lok, Hepatology 2007

Résultats des traitements disponibles:négativation de l’Ag HBs

Taux d’Ag HBs Négatif à 3 ans si INFpeg

• Si Ag HBe positif : 11 %

• Si Ag HBe négatif : 8 % ( 10 % à 4 ans)

Si taux d’Ag HBS est < à 10 ui/ml à 48 S

le taux de patients Ag HBs négatif à 3 ans est de 52 %

Si analogues : 0 à 5 % Buster , AASLD 2007, A 965Marcellin ,APASL, 2008Brunetto ,EASL, 2007 A487Helthcote J; EASL ; 2008;A72

Facteurs prédictifs de bonne réponse si traitement par INF pegylé

+ HBV DNA faible

+ ALAT elevé

+ Au cours du traitement : si HBVDNA est

< 20,000 IU/ml à S12 : 50% de chance de seroconversion HBe si AgHBe positive et 50% de chance de RVP si AgHBe negative

Bonino . F ;Gut ; 2007;56:699–705Fried MW, Hepatology 2008;47:428–434.

• La réponse à 4 ans et à 6 mois est sup si Ag HBs à S12 est ≤ 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL

Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 919.

6 mois aprés traitement 4 aprés traitement

Ag HBs ≤ 1500 UI/mL

HBV DNA ≤10,000

copies/mL

HBV DNA ≤400

copies/mL

disparitionAg HBs

Pat

ien

ts a

vec

rép

onse

(%)

59

39 3931

7

23

60

40

20

0

4 ans aprés traitement

Ag HBs > 1500 UI/mL

HBV DNA ≤ 10,000

copies/mL

HBV DNA ≤400

copies/mL

DisparitionAg HBs

Pat

ien

ts a

vec

rép

nse

(%

)

34

12 9 82 4

60

40

20

0

100

80

100

80

Taux d’Ag HBS est un facteurprédictif de réponse durable si traitement par

INFpeg

6 aprés traitement

Suite observation

* Après 12 mois de traitement par INF peg

• ADN VHB négative

• Transaminases normales

Suite observation

* À 6 mois de l’arrêt du traitement :

• Transaminases normales

• ADN VHB : 5780 UI / ml

Que faire ?

A- Pas de traitement et surveillance

B- Traitement antiviral par interféron standard

C- Retraitement par INF pegylé

D- Traitement par lamivudine

N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2005:

INF standard et pegylé , lamivudine

Suite Observation

• Zeffix 100mg : 1 cp / J

• Evolution :

• ADN VHB à 3 mois : 1800 UI /ml

• ADN VHB à 6 mois : 845 UI/ml

• ADN VHB à 12 mois : négative

• ADN VHB à 18 et 24 mois de traitement par zeffix : ADN VHB toujours négative

Que faire ?

A- Arrêter le traitement à 2 ans

B- Continuer pour 2 ans supplémentaires

C- Continuer le traitement à vie

D- Continuer jusqu’à négativation de l’Ag HBs

Quand arrêter le traitement ?

• Si interferon pegylé : traitement pour 48s

• Si pas de diminution de l’ ADN > 1 log /ml à S12 : arrêt ( EASL 2009)

• Si analogues :

* Patients AgHBe + : continuer 6 à 12 mois après

séroconversion Ag HBe et négativation de l’ADN

Sinon ou si cirrhose continuer

* Patients Ag HBe - : traitement au long cours

objectif : Ag HBS négatif

Suite observation

• Debut 2008 :

• Transaminases normales

• ADN VHB : négative (nov 2007)

• Entécavir et Adefovir : disponibles au Maroc

Que faire ?

A- Ajouter l’adefovir

B- Suitcher à l’adefovir

C- Suitcher à l’entecavir

D- Ne rien changer et garder le zeffix seul

Le risque de mutation est dépendant de la puissance de l’agent antiviral utilisé

Emmet B.Keeffe,AGA 2007 postgraduate course syllabus

GLOBE: le risque de resistance à S104 est fonction de l’ADN VHB à S24

Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.

*And baseline ALT ≥ 2 x ULN.Week 24 HBV DNA Level

Pat

ien

ts W

ith

Ld

T

Res

ista

nce

at

Wee

k 10

4 (%

)

> 4 log10 copies/mL

50

70

31

42

3-4 log10 copies/mL< 3 log10 copies/mL

17

29

PRC Negative

56

0

10

20

3040

5060

70

8090

100 HBeAg-positive patients*

HBeAg-negative patients

Suite observation

Fin Mars 2008 : patient toujours sous zeffix

• Transaminases normales

• Gamma GT : normale

• Albumine normale

• TP normal

• ADN VHB : 4.7 log

• Echo hépatobiliaire normale

1 log10

Rebond Virologique

Surveillance des patients traitésdiagnostic de résistance

Nadir

Time

Antiviral drug

HB

V D

NA

(lo

g1

0 I

U/m

L)

AL

T (IU

/L)

resistance génotypique

Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32 : 1078-1088.Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507–539.

4

6

5

3

21 x ULN

Rebond Biochimique

?

Incidence de la résistance chez les patients naïfs aux analogues sous monothérapie

antivirale

Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Hepsera [package insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02.

Year

Lamivudine

AdefovirEntecavir

Telbivudine, tous patientsTelbivudine,Ag HBe positive

Telbivudine, AgHBe negative

0

23

55

7165

46

1 2 3 4 5

Pat

ien

ts (

%)

80

40

60

20

100

03

1119

30

0.2 0.5 1.2 1.25

? ? 1.2? ? ? ?0

25

11

Que faire ?

A- Suitcher à l’adefovir

B- Suitcher à l’entecavir

C- Ajouter l’adefovir

D- Ajouter l’entecavir

ADV plus LAM si resistance à la lamivudine

• 145 patients avec resistance à la LAM (73% cirrhotiques, 86% AgHBe negative, 92% genotype D)

• Après un suivi de 42 mois– 80% : HBV DNA negative– 100% : pas de rebond virologique ou clinique– 9 patients ont développé une mutation à ADV

* HBV DNA a diminué au cours du taitement,

* 7/9 : négativation HBV DNA

Lampertico P, et al. Gastroenterology. 2007;133:1445-1451.

Que faire si résistance?Adapté au contexte marocain

• Si résistance à la lamivudine : addition Adéfovir

• Si résistance à l’adéfovir : addition lamivudine ou entécavir • Si résistance à entécavir : addition Adéfovir

• Si résistance à un traitement séquentiel par Lam et Adéfovir:

ajouter Entécavir

Suite observation

• CAT : zeffix + adefovir 10 mg /jour

Evolution :

• ADN VHB à 3 mois : 3. 9 log /ml

• ADN VHB à 6 mois : 3.7 log/ml

• ADN VHB à 9 mois : 3.4 log/ ml ( dec 2008)

Que faire ?

A- Continuer zeffix + adefovir

B- Suitcher à l’entecavir

C- Associer entecavir à adefovir

D- Chercher génotype de mutation aux antiviraux

Que faire si réponse partielle

.Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

Molécule avec bonne barrière génétique

Surveillance tous les 3 mois / 48 S

réponse partielleAND VHB

60 - 2000 IU/mL

Molécule avec faible barrière génétique

Ajouter une autre molécule

Si Antiviral à action non optimale

Surveillance tous les 3 moisJusqu’à 48 S

Que faire si réponse partielle ?

• Si lamivudine,adéfovir,ou télbuvidine : à 24S

* suitcher : entecavir ou tenofovir

* ou ajouter une molécule sans résistance

croisée

• Si entecavir ou tenofovir : à 48 S

associer les deux molécules ?

European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in ppress

CONCLUSIONS

+ bien poser l’indication thérapeutique ++++++ + choix du traitement doit être adapté : patient et virus

+ si analogue choisi : action rapide et puissante avec bonne barrière génétique

+ surveillance ADN et transaminases à intervalle régulier ( 3à 6 mois ) + résistance : augmentation de l’ADN d’un log / nadir + démarrer une autre molécule sans arrêter la première

+ ne pas ajouter une molécule avec résistance croisée