COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 4 MARS …...traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/28 Avis définitif

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS

4 MARS 2020

guselkumab

TREMFYA 100 mg, solution injectable

Réévaluation

L’essentiel

Maintien de l’avis favorable au remboursement dans une indication restreinte au traitement des formes chroniques sévères du psoriasis en plaques de l’adulte, définies par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial.

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations cliniques.

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique par rapport à COSENTYX (sécukinumab) dans le traitement du psoriasis.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Les traitements actuels du psoriasis n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.


Dans les formes les plus sévères, on aura recours aux traitements systémiques : le méthotrexate-MTX (traitement de référence), la ciclosporine en alternative au MTX, les rétinoïdes (acitrétine) dans certaines formes cliniques ou en association à la photothérapie. En cas d’échec ou d’intolérance à ces traitements systémiques de première ligne, les traitements systémiques biologiques sont recommandés : anti-TNFα (adalimumab, étanercept), anti-interleukines anti-IL12 et 23 (ustekinumab), anti-IL17 (secukinumab, ixekizumab), anti-récepteur de l’IL17 (brodalumab) et anti-IL23 (rizankizumab, guselkumab). L’adalimumab (anti-TNFα) et l’ustekinumab (anti-IL12 et 23) sont les traitements systémiques biologiques de première intention. La place de l’aprémilast (inhibiteur de phosphodiestérase 4) reste mal définie avec des résultats très inférieurs à ceux des traitements biologiques. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée). Place du médicament Comme les autres traitements systémiques biologiques, TREMFYA (guselkumab), anti-IL23, est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Recommandations particulières

Compte tenu du risque de réaction d’hypersensibilité avec le guselkumab administré par voie sous-cutanée (voir paragraphe 4.4 du RCP), la Commission de la transparence conseille que la 1ère injection sous-cutanée de ce médicament soit réalisée dans une structure de soins adaptée.


Motif de l’examen Réévaluation de l’ASMR à la demande du laboratoire

Indication concernée

« TREMFYA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique. »

SMR

Important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques, chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au

moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie,

- et une forme étendue et/ou caractérisée par un retentissement psychosocial important.

Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.

ASMR

Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de bonne qualité méthodologique de la

supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab, comparateur cliniquement pertinent,

- d’un gain absolu cliniquement pertinent en faveur du guselkumab de 12,4 %, p < 0 ,001) en termes de réponse PASI 90 à S48 chez des patients nécessitant un traitement systémique,

- du profil de tolérance du guselkumab comparable dans l’étude à celui du secukinumab avec toutefois des incertitudes sur sa tolérance à long terme,

- d’un rythme d’administration allégé par rapport à celui du secukinumab (injection toutes les 8 semaines versus toutes les 4 semaines),

TREMFYA 100 mg (guselkumab), solution injectable, apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à COSENTYX (sécukinumab) dans le traitement du psoriasis en plaques, chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au

moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie,

- et une forme étendue et/ou caractérisée par un retentissement psychosocial important.

ISP TREMFYA 100 mg (guselkumab) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

TREMFYA (guselkumab, anti-IL23, est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au

moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.


01 CONTEXTE

Il s’agit d’une demande de réévaluation à l’initiative du laboratoire de l’amélioration du service médical rendu (ASMR) de TREMFYA (guselkumab, anti-IL 23) dans le traitement du psoriasis. Cette demande s’appuie sur les résultats d’une nouvelle étude clinique de phase IIIb (ECLIPSE) ayant évalué la non-infériorité puis la supériorité du guselkumab au secukinumab (COSENTYX, anti-IL17). Cette étude était en cours lors de l’examen initial de TREMFYA (guselkumab) le 3 octobre 2018. Le dossier de demande d’inscription reposait sur des données versus adalimumab, anti-TNF (études (VOYAGE 1 et 2) et ustekinumab, anti-IL12 et 23 (NAVIGATE). Du fait de la concomitance des développements, aucune étude n’avait comparé le guselkumab aux anti-interleukines plus récents alors disponibles, à savoir les anti-IL-17 [secukinumab (COSENTYX) et ixekizumab (TALTZ)] et l’anti-récepteur de l’IL17 [brodalumab (KYNTHEUM)] Sur la base des données disponibles, la Commission avait considéré que le service médical rendu (SMR) par TREMFYA (guselkumab) était important uniquement dans l’indication remboursable validée dans le psoriasis de l’adulte pour les autres biothérapies : traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. La Commission avait considéré que dans cette population, TREMFYA (guselkumab) n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres inhibiteurs d’interleukines, compte tenu : - d’une quantité d’effet importante versus placebo en termes de disparition complète ou presque

complète des lésions (IGA = 0 ou 1) et d’amélioration des symptômes (réponse PASI 90) après 16 semaines (co-critères de jugement principaux),

- de la démonstration d’une supériorité par rapport à l’adalimumab (HUMIRA) après 16 semaines sur ces mêmes critères de jugement,

- du maintien de la supériorité du guselkumab par rapport au placebo et l’adalimumab jusqu’à la semaine 48,

- de l’absence de démonstration méthodologiquement recevable d’une supériorité du guselkumab par rapport à l’ustekinumab (STELARA),

- de l’absence de comparaison directe avec le secukinumab (COSENTYX), l’ixekizumab (TALTZ) et le brodalumab (KYNTHEUM),

La Commission recommande que les anti-TNFα, les anti-interleukines et l’anti-récepteur de l’IL-17, soient réservés aux formes chroniques sévères de psoriasis en plaques de l’adulte, définies par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

02 INDICATIONS THERAPEUTIQUES



03 POSOLOGIE

« TREMFYA est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis en plaques.

Posologie

La dose recommandée de TREMFYA est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose d’entretien toutes les 8 semaines.

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse au bout de 16 semaines de traitement.

Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.21). Les données chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées.

Insuffisance rénale et hépatique TREMFYA n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Pour toute information complémentaire concernant l’élimination de guselkumab, voir rubrique 5.21.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de TREMFYA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. »

04 BESOIN MEDICAL

Le psoriasis en plaques est une affection cutanée chronique fréquente qui touche environ 2 % de la population générale en France. Le psoriasis en plaques est la conséquence d'un renouvellement accéléré des cellules de l'épiderme, accompagné d'une réaction inflammatoire. Il se traduit par l’apparition de plaques rouges souvent irritantes, et d’une accumulation de squames qui peuvent se situer sur tout le corps (le plus souvent les bras, le torse, les genoux, la plante des pieds, la paume des mains, les ongles, le visage, le cuir chevelu). Les facteurs d’environnement peuvent jouer le rôle de facteurs déclenchants ou aggravants, mais ne sont pas responsables du psoriasis (ex : stress, traumatismes cutanés, saisons froides, certains médicaments …). L’évolution se fait par poussées qui durent de quelques semaines à plusieurs mois. La fréquence de ces poussées est très variable d’un patient à l’autre mais aussi parfois chez un même patient tout au long de sa vie. Les poussées de psoriasis ne sont pas toujours prévisibles. Du fait des symptômes occasionnés, notamment démangeaisons et douleurs, des complications et de son aspect inesthétique, le psoriasis retentit sur la qualité de vie des malades. Les principales complications sont cutanées (érythrodermies, psoriasis pustuleux) et articulaires (atteinte périphérique ou axiale). L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux (dermocorticoïdes, analogues de la vitamine D3, rétinoïdes) pour le traitement des formes légères et des traitements systémiques s’adressant aux formes modérées à sévères : photothérapie, rétinoïdes, méthotrexate, ciclosporine et, en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à ces traitements, l’aprémilast, les anti-TNFα et les inhibiteurs d’interleukines (anti-IL12/IL23, anti-IL17, anti-récepteur de l’IL17 et anti-IL23). Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Par conséquent, malgré l’arsenal thérapeutique disponible, le besoin thérapeutique reste partiellement couvert. Le guselkumab, inhibiteur de l’IL-23, contribue à la couverture du besoin au même titre que les autres médicaments biologiques dans la prise en charge du psoriasis en plaques sévère.

1 du RCP.


05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

Les comparateurs cliniquement pertinents de TREMFYA (guselkumab) sont les autres traitements systémiques biologiques ayant une indication dans le psoriasis en plaques.

05.1 Médicaments

Spécialité DCI

Laboratoire Indication Date avis CT SMR ASMR (Libellé)

Prise en charge

Immunosuppresseurs anti-TNFα

ENBREL Etanercept Pfizer Et Biosimilaires

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

02/10/2013

(renouvellement de l’inscription)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant.

Sans objet Oui

HUMIRA Adalimumab Abbvie Et biosimilaires

Traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA thérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés

22/06/2016

(révision de l’avis de

renouvellement d’inscription du

16/06/2016)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie


Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu reste insuffisant.

Sans objet Oui

REMICADE Infliximab

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de

26/04/2006

(inscription)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-

Partage de l’ASMR III d’ENBREL dans la stratégie thérapeutique.

Oui


Spécialité DCI


Prise en charge

MSD Et biosimilaires

contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

indication ou intolérants) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant.

Immunosuppresseurs inhibiteurs d’interleukines

STELARA Ustekinumab (anti IL12/IL23) Janssen-Cilag

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA).

16/03/2016

(renouvellement d’inscription)

SMR important, chez l’adulte, dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :




Sans objet Oui

COSENTYX Secukinumab (anti-IL17) Novartis Pharma

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

05/10/2016

(nouvel examen)

SMR Important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-

indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie


et aux posologies de l’AMM. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant.

ASMR IV par rapport à STELARA dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-



Oui

TALTZ Ixekizumab (anti-IL17) Lilly France


05/10/2016

(Inscription)

SMR important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-

indication ou intolérance) à au moins deux

ASMR V par rapport à COSENTYX dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :

Oui


Spécialité DCI


Prise en charge

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie


Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant.



KYNTHEUM Brodalumab (anti-IL17) Léo Pharma


04/04/2018

(inscription)





ASMR V par rapport à COSENTYX et TALTZ chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-


- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial.

Oui

SKYRIZI Rizankizumab (anti-IL23) Abbvie


06/11/2019

(inscription)





ASMR V par rapport à COSENTYX chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-



Oui


05.2 Comparateurs non médicamenteux

Photochimiothérapie UVA (en association avec des agents photosensibilisants). Photothérapie UVB. Conclusion Au regard de la stratégie thérapeutique actuellement validée, les anti-TNFα (ENBREL et biosimilaires, HUMIRA et biosimilaires, REMICADE, et biosimilaires), et les inhibiteurs d’interleukines (STELARA, COSENTYX, TALTZ, KYNTHEUM et SKYRIZI) sont les comparateurs cliniquement pertinents.

06 INFORMATIONS SUR L’INDICATION EVALUEE AU NIVEAU

INTERNATIONAL

Pays

Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulières

Royaume-Uni Oui (juin 2018)

Traitement du psoriasis en plaques sévère chez les patients n’ayant pas répondu aux traitements systémiques (ciclosporine, méthotrexate, PUVA) ou chez qui ces traitements sont contrindiqués.

Allemagne Oui (novembre 2017) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Italie Oui (octobre 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte en échec aux DMARDs

Espagne Oui (février 2019)

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte ayant eu une réponse inadéquate, une contrindication ou une intolérance aux traitements systémiques ou PUVA et qui ont déjà été traité par un anti-TNF

Pays-Bas Oui (janvier 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Belgique Oui (juillet 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Suède Oui (janvier 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte déjà traité par anti-TNF ou quand ceux-ci ne sont pas appropriés

Canada Oui (novembre 2017)


Etats-Unis Oui (juillet 2017) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Japon Oui (mai 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.


07 RAPPEL DE LA PRECEDENTE EVALUATION

Indication TREMFYA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré

à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Date de l’avis (motif de la demande)

3 octobre 2018 (première inscription)

SMR (libellé)

Important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins

deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.

ASMR (libellé)

Compte tenu : - d’une quantité d’effet importante versus placebo en termes de disparition

complète ou presque complète des lésions (IGA = 0 ou 1) et d’amélioration des symptômes (réponse PASI 90) après 16 semaines (co-critères de jugement principaux),





TREMFYA 100 mg, solution injectable n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres inhibiteurs d’interleukines chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins

deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie



08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

La demande de réévaluation de l’ASMR de TREMFYA (guselkumab) repose sur une nouvelle étude clinique de phase IIIb (ECLIPSE), versus secukinumab (COSENTYX), randomisée, en double-aveugle réalisée chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à un traitement systémique ou la photothérapie. Le laboratoire a également fourni les données d’efficacité et de tolérance de la phase d’extension à 3 ans (156 semaines) issues des études déjà examinées par la Commission (VOYAGE 1 et VOYAGE 2). Seuls les résultats de l’étude VOYAGE 1 seront présentés en raison de la complexité du schéma de l’étude VOYAGE 2, multipliant les sous-groupes entre les semaines 28 et 76 du fait de la re-randomisation des patients pour recevoir le guselkumab ou le placebo. Les données de tolérance de VOYAGE 2 sont toutefois prises en compte.

08.1 Rappel des données précédemment évaluées (avis du 03/10/2018)

« Le guselkumab a été évalué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère dans trois études cliniques randomisées en double aveugle dont deux études versus placebo et adalimumab chez des patients candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie (études VOYAGE 1 de 48 semaines et VOYAGE 2 de 24 semaines) et une étude versus ustekinumab chez des patients ayant eu une réponse insuffisante à un traitement de 16 semaines par ustekinumab (étude NAVIGATE). Les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive ou un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, y compris les formes médicalement contrôlées, n’ont pas été inclus dans les études VOYAGE 1 et 2 car il s’agit de contre-indications aux anti-TNF, dont l’adalimumab, comparateur actif de ces deux études. Etudes VOYAGE 1 et 2 Dans l’étude VOYAGE 1, 837 patients ont été randomisés dont 329 dans le groupe guselkumab, 174 dans le groupe placebo et 334 dans le groupe adalimumab. Dans l’étude VOYAGE 2, 992 patients ont été randomisés dont 496 dans le groupe guselkumab, 248 dans le groupe placebo et 248 dans le groupe adalimumab. La posologie du guselkumab était d’une dose de 100 mg par voie sous-cutanée (SC) aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose toutes les 8 semaines et celle de l’adalimumab d’une dose de 80 mg à la semaine 0, suivie d’une dose de 40 mg à la semaine 1, puis toutes les 2 semaines. Afin de maintenir l’aveugle, les patients de chaque groupe recevait un placebo de l’autre traitement étudié. Dans ces deux études, l’analyse principale a porté sur la comparaison versus placebo sur deux co-critères de jugement principaux qui étaient la réponse IGA 0 ou 1 et la réponse PASI 90 après 16 semaines de traitement (fin de la période d’induction). Les résultats ont été homogènes entre les deux études et ont montré la supériorité du guselkumab par rapport au placebo sur les deux co-critères de jugement principaux (p < 0,001) avec des pourcentages de répondeurs IGA 0 ou 1 de 85,1 % et 84,1 % dans le groupe guselkumab respectivement dans les études VOYAGE 1 et 2 versus 6,9 % et 8,5 % dans le groupe placebo et des pourcentages de répondeurs PASI 90 de 73,3 % et 70,0 % dans le groupe guselkumab versus 2,9 % et 2,4 % dans le groupe placebo. L’analyse des critères de jugement secondaires analysés de façon hiérarchique a montré la supériorité du guselkumab par rapport au placebo ou à l’adalimumab sur l’ensemble des critères étudiés dans les deux études. Dans les études VOYAGE 1 et 2, le guselkumab a été supérieur à l’adalimumab après 16 semaines notamment en termes de : - pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 : 85,1 % et 84,1 % respectivement versus 65,9 % et

67,7 % dans le groupe adalimumab (p < 0,001) - pourcentage de répondeurs PASI 90 : 73,3 % et 70,0 % respectivement versus 49,7 % et 46,8 %

dans le groupe adallimumab (p < 0,001) - pourcentage de répondeurs PASI 75 : 91,2 % et 86,3 % respectivement versus 73,1 % et 68,5 %

dans le groupe adalimumab (p < 0,001)


Ces différences significatives en faveur du guselkumab versus adalimumab et placebo se sont maintenues jusqu’à la semaine 24 dans l’étude VOYAGE 2 et la semaine 48 dans l’étude VOYAGE 1 (76,3 % versus 47,9 % pour la réponse PASI 90, 80,5 % versus 55,4 % pour la réponse IGA 0 ou 1 et 50,5 % versus 25,7 % en termes de réponse complète IGA = 0). De plus, dans les deux études, le guselkumab a été supérieur au placebo (p < 0,001 dans VOYAGE 1 et p < 0,001 dans VOYAGE 2) en termes de qualité de vie avec une amélioration moyenne du score DLQI mesuré à la 16ème semaine, de l’ordre de 9 points, ce peut être considéré comme cliniquement pertinent. Etude NAVIGATE Dans l’étude NAVIGATE, 871 patients ont été sélectionnés pour recevoir l’ustekinumab (45 ou 90 mg en SC en fonction du poids aux semaines 0 et 4) pendant 16 semaines à l’issue desquelles 268 patients ont été en échec du traitement et ont été randomisés afin de débuter un traitement par guselkumab (une dose de 100 mg à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 8 semaines) ou poursuivre leur traitement par ustekinumab (injection SC à la semaine 16 puis toutes les 12 semaines). Parmi les patients randomisés ayant eu une réponse initiale insuffisante (score IGA ≥ 2) à l’ustekinumab à la semaine 16, le nombre moyen de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points du score entre les semaines 28 et 40 (soit 4 visites au maximum) par rapport au score à la semaine 16 (critère de jugement principal) a été plus important dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement, soit une différence absolue de 0,83 (IC95% = [0,49 ; 1,18] ; p < 0,001). Par ailleurs, le guselkumab a été supérieur à l’ustekinumab (p < 0,001) sur les trois critères de jugement secondaires analysés de façon hiérarchique : - nombre de visites avec une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40 : 2,2 dans le groupe

guselkumab versus 1,1 dans le groupe ustekinumab - nombre de visites avec une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40 : 0,9 versus 0,4 - pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 avec une amélioration d’au moins 2 points à la semaine

28 par rapport à la semaine 16 : 31,1 % versus 19 %. Les effets indésirables les plus fréquents avec le guselkumab sont : infections des voies respiratoires supérieures, gastro-entérites, infections à Herpès simplex, dermatophytoses, céphalée, diarrhée, urticaire, arthralgie et érythème au site d’injection. Il existe un risque de réactions d’hypersensibilité graves nécessitant l’arrêt immédiat de l’administration de Tremfya et l’instauration d’un traitement approprié. Dans l’étude NAVIGATE versus ustekinumab, les EI les plus fréquents (incidence > 5 % dans au moins un groupe) ont été : rhinopharyngite (13,3 % avec le guselkumab et 9,8 % avec l’ustekinumab) et infection des voies respiratoires supérieures (7,4 % et 3,8 %, respectivement). Un plan de gestion des risques a été mis en place pour évaluer notamment les risques potentiels d’infections graves, de cancer, de réactions allergiques (réactions d’hypersensibilité graves incluant le choc anaphylactique) et d’événements cardiovasculaires majeurs. Discussion : Les études cliniques fournies ont montré une efficacité importante du guselkumab par rapport au placebo chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère candidats à un traitement systémique ou la photothérapie, en termes de réponse IGA 0 ou 1 et PASI 90 évalués à 16 semaines (fin de la période d’induction) et modérée par rapport à l’adalimumab sur ces mêmes critères. Un impact en termes de qualité de vie a été démontré versus placebo sur la variation moyenne du score DLQI à 16 semaines. On ne dispose pas de données de qualité de vie versus traitement actif pour le DLQI parmi les critères hiérarchisés. La démonstration de la supériorité du guselkumab par rapport à l’ustekinumab chez des patients déjà en échec à l’ustekinumab n’est pas pertinente dans la mesure où la prise en charge des patients du groupe comparateur n’est pas conforme à la stratégie thérapeutique. En effet, dans le groupe comparateur, après échec de l’ustekinumab, un autre traitement biologique aurait dû être mis en place, par anti-TNFα ou un autre inhibiteur d’interleukine, selon la stratégie thérapeutique actuelle. Par conséquent, cette étude ne permet pas d’évaluer l’efficacité du guselkumab comparativement à l’ustekinumab chez les patients en échec des traitements topiques et aucune donnée clinique ne permet, à ce jour, de comparer le guselkumab aux autres inhibiteurs d’interleukines. Il convient de


noter, toutefois, qu’au moment de l’étude, les anti-IL17, qui ont démontré leur supériorité par rapport à l’ustekinumab chez des patients en échec aux traitements topiques, n’étaient pas encore disponibles. Une étude randomisée en double aveugle comparant le guselkumab au secukinumab chez des patients éligibles à un traitement systémique est actuellement en cours (étude ECLIPSE). Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance, il est attendu un impact de TREMFYA sur la morbidité et de qualité de vie qui peut être qualifié d’important. En raison de l’effet suspensif des traitements du psoriasis en plaques et de la chronicité de cette maladie, TREMFYA est susceptible d’être administré au long cours, par conséquent, des données d’efficacité et de tolérance à long terme sont nécessaires pour vérifier le maintien de l’efficacité à long terme et confirmer le bon profil de tolérance observé à court terme. En conséquence, TREMFYA apporte une réponse au besoin de santé médical identifié incomplètement couvert du fait des échecs aux traitements disponibles et des phénomènes d’échappement. »

08.2 Nouvelles données d’efficacité

8.2.1 Etude ECLIPSE versus secukinumab

Référence Etude ECLIPSE

Versus secukinumab

Objectif principal de l’étude

Démontrer la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie

Type de l’étude

Etude de phase IIIb comparative versus secukinumab, randomisée, en double-aveugle, multicentrique. 141 sites investigateurs dans 9 pays : Australie, Canada, France (6 centres, 57 patients), Allemagne, Hongrie, Pologne, Etats-Unis, Espagne, République Tchèque.

Date et durée de l’étude

Durée de l’étude : 48 semaines avec une période de suivi jusqu’à la semaine 56. Les résultats présentés correspondent aux données disponibles au gel de base (cut-off) 20 septembre 2018 (dernier patient ayant participé à la visite à la semaine 56).

Principaux critères d’inclusion

▪ Age > 18 ans, ▪ Psoriasis en plaques (avec ou sans rhumatisme psoriasique) depuis au moins 6

mois, ▪ Psoriasis d’intensité modérée à sévère définie par un score PASI ≥ 12, score IGA

≥ 3 et une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % au screening et à l’inclusion, ▪ Patients candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.

Principaux critères de non-inclusion

Parmi les antécédents médicaux selon les précisions du protocole : ▪ Un antécédent ou une présence de signes ou de symptômes d’une maladie

rénale, cardiaque, vasculaire, pulmonaire, gastrointestinale, endocrine, neurologique, hématologique, rhumatologiques, psychiatrique, métabolique, sévère, progressive ou non contrôlée,

▪ Une maladie cardiovasculaire instable, ▪ Des pensées ou un comportement suicidaire, patient confirmé d’être à risque par

l’investigateur basé sur l’évaluation d’un professionnel de santé en psychiatrie. ▪ Une greffe d’organe (avec l’exception d’une greffe cornéenne > 3 mois avant la

première administration d’un traitement de l’étude) ▪ Un antécédent d’infection de prothèse articulaire, ou ayant reçu des antibiotiques

pour une infection suspectée de prothèse articulaire, si cette prothèse n’a pas été retirée ou remplacée.

▪ Femme enceinte ou allaitante ou prévoyant une grossesse ou homme ayant l’intention d’avoir un enfant pendant la période d’étude ou dans les 12 semaines après la dernière dose du traitement d’étude.

▪ Un autre type de psoriasis (par exemple, psoriasis pustuleux, psoriasis érythrodermique ou en goutte),

▪ Un psoriasis possiblement induit par un traitement médicamenteux, ▪ Ayant eu des problèmes d’abus (drogues, alcool) dans les 12 derniers mois, ▪ Ayant une allergie ou une sensibilité connue au latex.


Parmi les traitements antérieurs ou concomitants selon les précisions du protocole : ▪ Antécédent de traitement par guselkumab ou secukinumab, anti-TNFα, agent

ciblant directement l’IL-12, l’IL-17 ou l’IL-23 ▪ Contre-indication à l’utilisation de guselkumab ou secukinumab conformément à

la réglementation locale, ▪ Non candidat au secukinumab pour raison d’antécédents de maladie

inflammatoire chronique intestinale, ▪ Un antécédent de traitement par un anti-TNF dans les 3 mois avant

l’administration du traitement d’étude, ▪ Antécédent de traitement par natalizumab, belimumab, ou tout agent modulant

les lymphocytes B ou T, ▪ Antécédent de traitement immunosuppresseur systémique, ▪ Antécédent de photothérapie et de tout médicament/traitement systémique ou

tout traitement topique pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA,

▪ Traitement par lithium, anti malarique ou de l’or intramusculaire (IM), ou ayant reçu du lithium, un anti-malarique ou de l’or IM dans les 4 semaines avant la première administration du traitement de l’étude,

▪ Ayant reçu un anticorps expérimental ou un traitement biologique ▪ Ayant reçu, ou devant recevoir un virus ou un vaccin bactérien dans les 3 derniers

mois précédant la première administration du traitement de l’étude. ▪ Ayant été vacciné contre la tuberculose (BCG) dans les 12 mois précédent le

screening. ▪ Ayant une intolérance ou une hypersensibilité connue à un traitement biologique,

des allergies connues, ou une réaction clinique significative aux protéines humaines, chimériques, murines, aux anticorps monoclonaux ou aux fragments d’anticorps,

▪ Ayant une hypersensibilité, des allergies, ou une intolérance connue au guselkumab ou le secukinumab ou leurs excipients

Autres critères de non-inclusion : les infections, risques infectieux, malignité ou risque potentiel de malignité selon les précisions du protocole.

Schéma de l’étude

Figure 1 : Essai ECLIPSE - Schéma de l’étude

L’étude comprenait deux périodes (Figure 1) : ▪ Une période en double-aveugle : de la randomisation (semaine 0) à la semaine

48. Les patients sélectionnés étaient randomisés, selon un ratio 1 :1, dans l’un des deux groupes de traitement étudiés, guselkumab (+ placebo) ou sécukinumab

▪ Une période de suivi : de la semaine 48 jusqu’à la semaine 56. Une levée de l’aveugle pour les investigateurs et les patients était prévue après la semaine 56, à la date de la visite du dernier patient à la semaine 56.

Traitements étudiés

Les patients sélectionnés étaient randomisés, selon un ratio 1 :1, dans l’un des deux groupes de traitement suivants : ▪ Guselkumab : une dose de 100 mg par voie sous-cutanée (SC) aux semaines 0

et 4, suivie d’une dose toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 44.


Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également un placebo pour le secukinumab à la semaine 1, 2, 3, 8 puis toutes les 8 semaines (2 injections de 150 mg à chaque fois) jusqu’à la semaine 40.

▪ Secukinumab : une dose de 300 mg (2 injections de 150 mg) à la semaine 0, 1, 2, 3, 4 puis toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 44.

Critère de jugement principal

Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la semaine 48.

Critères de jugement secondaires

Principaux critères de jugement secondaires testés selon un ordre

hiérarchique prédéfini :

1. Pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à la semaine 12 et 48 2. Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la semaine 12 3. Pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à la semaine 12 4. Pourcentage de patients répondeurs PASI 100 à la semaine 48 5. Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 à la semaine 48 6. Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 ou 1 à la semaine 48

Taille de l’échantillon

En tenant compte des hypothèses suivantes, basées sur les résultats des études VOYAGE 1 et 2 pour le guselkumab et des étude ERSURE et FIXTURE pour le secukinumab :

Guselkumab Secukinumab

Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la semaine 48

70 à 80 % 60 à 70 %

Pourcentage de patients répondeurs PASI 100 à la semaine 48

44 à 51 % 35 à 40 %

Un risque alpha de 5 %, une puissance d’étude de 99 %, il a été estimé nécessaire d’inclure environ 1040 patients pour pouvoir démontrer la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab avec un seuil de non-infériorité de -10 % sur le critère de jugement principal (PASI 90 à la semaine 48) et sur le critère de jugement secondaire (PASI 100 à la semaine 48).

Méthode d’analyse des résultats

Analyse statistique :

L’hypothèse principale est la démonstration de la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab sur le pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la semaine 48 avec un seuil de non-infériorité de -10 %, et une fois la non-infériorité démontrée, la supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab sur ce critère de jugement principal.

Les hypothèses secondaires majeures sont la démonstration de la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab sur chacun des critères de jugement secondaires hiérarchisés avec un seuil de non-infériorité de -10 %.

Afin de contrôler l’inflation du risque alpha due à la répétition des tests, le critère principal et les principaux critères secondaires de jugement ont été évalués selon une procédure hiérarchique de tests (voir la hiérarchie des tests ci-dessus).

Analyse des données et traitement des données manquantes :

Les patients ayant arrêté le traitement pour cause de manque d’efficacité, une aggravation du psoriasis, ou ayant pris un traitement non-autorisé au protocole étaient considérés comme en échec au traitement (« treatment failure rules », TFR). La valeur à l’inclusion est appliquée pour les variables continues. La valeur de 0 est appliquée pour l’amélioration et le pourcentage d’amélioration et le statut de « non-répondeur » est appliqué aux variables binaires.

Après application des règles d’échec au traitement, les données manquantes restantes étaient analysées de la façon suivante :

Pour les variables binaires, les données manquantes ont été traitées en « Non-Responder Imputation » (NRI). Les variables continues n’ont pas été imputées et les valeurs sont restées manquantes.

Populations d’analyse :

- Population randomisée : Ensemble des patients randomisés à la semaine 0. Les patients de cette population étaient analysés selon le traitement pour lequel


ils ont été randomisés. Cette population était utilisée pour l’analyse des données d’efficacité et des caractéristiques des patients à l’inclusion.

- Population de tolérance : Ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude. Les patients de cette population étaient analysés selon le traitement qu’ils ont effectivement reçu. Cette population était utilisée pour l’analyse des données de tolérance.

Note : l’analyse dans la population per protocole étant plus pertinente pour la démonstration d’une non-infériorité, les résultats dans cette population seront également présentés.

Résultats : Effectifs Au total, 1048 patients ont été randomisés dans l’étude dont 534 dans le groupe guselkumab et 514 dans le groupe secukinumab. Le pourcentage de patients ayant arrêté l’étude prématurément a été de 5,1 % dans le groupe guselkumab et de 9,3 % dans le groupe secukinumab, principalement pour un événement indésirable (1,7 % et 2,1 % respectivement) et une aggravation du psoriasis (1,5 % et 1,9 % respectivement). Principales caractéristiques des patients à l’inclusion (voir Tableau 1)

Guselkumab Secukinumab Total

N = 534 N = 514 N = 1048

Caractéristiques démographiques

Age (années)

Moyenne (ET) 46,3 (13,67) 45,3 (13,57) 45,8 (13,63)

Sexe, n (%)

Homme 365 (68,4) 342 (66,5) 707 (67,5)

Femme 169 (31,6) 172 (33,5) 341 (32,5)

Poids (kg)

Moyenne (ET) 89,3 (22,9) 89,1 (20,2) 89,2 (21,6)

Caractéristiques de la maladie

Ancienneté du psoriasis (années)

Moyenne (ET) 18,5 (12,2) 18,3 (12,7) 18,4 (12,4)

Age au diagnostic (années)

Moyenne (ET) 27,9 (14,7) 27,1 (15,1) 27,5 (14,9)

Surface corporelle (%)

Moyenne (ET) 23,7 (12,9) 24,5 (14,6) 24,1 (13,7)

≥ 20%, n (%) 285 (53,4) 274 (53,3) 559 (53,3)

< 20%, n (%) 249 (46,6) 240 (46,7) 489 (46,7)

Score PASI

Moyenne (ET) 20,0 (7,4) 20,1 (7,6) 20,0 (7,5)

≥ 20, n (%) 190 (35,6) 188 (36,6) 378 (36,1)

< 20, n (%) 344 (64,4) 326 (63,4) 670 (63,9)

Score IGA, n (%)

Léger (2) 0 1 (0,2) 1 (0,1)

Modéré (3) 407 (76,2) 391 (76,1) 798 (76,1)

Sévère (4) 127 (23,8) 122 (23,7) 249 (23,8)

Traitements antérieurs, n (%)

Antécédent de traitement par :

Agents topiques* 509 (95,9) 480 (93,4) 989 (94,6)

Photothérapie (PUVA ou UVB) 281 (52,6) 261 (50,9) 542 (51,8)

≥ 1 traitement systémique non biologiquea

276 (51,7) 287 (55,8) 263 (53,7)

≥ 2 traitements systémiques non biologiquesa 126 (23,6) 132 (25,7) 258 (24,6)

Traitement biologiqueb : 156 (29,2) 149 (29,0) 305 (29,1)

Anti-TNFαc 82 (15,4) 85 (16,5) 167 (15,9)

Inhibiteurs d’IL-12/23d 45 (8,4) 44 (8,6) 89 (8,5)

Inhibiteurs d’IL-17e 69 (12,9) 69 (13,4) 138 (13,2)

Traitements concomitants, n (%)


Patients utilisant un traitement hydratant à l’inclusion

36 (6,7) 40 (7,8) 76 (7,3)

a incluant : PUVA, méthotrexate, cyclosporine, acitrétine, apremilast ou tofacitinib. b incluant : etanercept, infliximab, aléfacept, efalizumab, ustekinumab, briakinumab, adalimumab, ixekizumab, tildrakizumab, risankizumab ou brodalumab. c incluant : etanercept, infliximab, adalimumab. d incluant : ustekinumab, briakinumab, tildrakizumab, risankizumab. e incluant : ixekizumab, brodalumab. *N = 531 (G), 514 (S), 1045 (Total). **N = 534 (G), 513 (S), 1047 (Total).

Critères de jugement principal Dans la population per protocole, le pourcentage de répondeurs PASI 90 à la semaine 48 a été de 88,4 % dans le groupe guselkumab et de 75,8 % dans le groupe secukinumab, soit une différence de 12,4% (IC95% = [7,6 ; 17,3]). La borne inférieure de l’IC95% de la différence entre les traitements étant supérieure au seuil de non-infériorité (-10 %), la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab a été démontrée. Ces résultats ont été confirmés par l’analyse en intention de traiter (ITT) dans la population des patients randomisés : le pourcentage de répondeurs PAS 90 à la semaine 48 a été de 84,5 % dans le groupe guselkumab et de 70,0 % dans le groupe secukinumab, soit une différence de 14,2 % avec un IC95% = [9,6 ; 18,8] dont la borne inférieure est supérieure au seuil de non-infériorité (-10 %). La non-infériorité ayant été démontrée, il a été procédé à l’analyse de supériorité. Celle-ci a démontré la supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab (p < 0,001, analyse en ITT). Critères de jugement secondaires hiérarchisés (voir Tableau 2)

Tableau 2 : Résultats critères de jugement secondaires hiérarchisés (population per protocole) - Etude ECLIPSE

Guselkumab N = 499 (S48) N = 524 (S12)

Secukinumab N = 455 (S48) N = 496 (S12)

Différence de traitement [IC95%]

Critères de jugement secondaires hiérarchisés

Réponse PASI 75 à S12 et S48 499 (88,8) 412 (86,6)

non-infériorité

2,3 [-1,9 ; 6,6]

Arrêt de la séquence hiérarchique de test

Réponse PASI 90 à S12 365 (69,7) 385 (77,6) -7,9

[-13,2 ; -2,6]

Réponse PASI 75 à S12 472 (90,1) 463 (93,3) -

Réponse PASI 100 à S48 307 (61,5) 241 (53) -

Réponse IGA 0 à S48 326 (65,3) 251 (55,2) -

Réponse IGA 0 ou 1 à S48 444 (89,0) 370 (81,3) -

La non-infériorité a été démontrée dans la population per protocole pour le premier critère de jugement secondaire analysée selon l’ordre hiérarchique prédéfini (pourcentage de répondeurs PASI 75 aux semaines 12 et 48). La non-infériorité n’a pas été démontrée sur le 2ème critère de jugement secondaire de la hiérarchie, par conséquent, les critères de jugements secondaires suivants doivent être considérés à titre exploratoire.

8.2.2 Résultats de la phase d’extension à 3 ans de l’étude VOYAGE 1

Les résultats à 3 ans (semaine 156) ont suggéré le maintien de la réponse clinique sous guselkumab jusqu’à ce terme dans les deux études VOYAGE 1 et 2.


Dans le groupe comprenant à la fois les patients traités dès la semaine 0 par guselkumab et les patients initialement traités par placebo puis par guselkumab, 79,7 % (373/468) des patients étaient en réponse PASI 90 à la semaine 52. Ce taux était de 82,8 % (357/431) à 3 ans (semaine 156). Le nombre de patients perdus de vue étaient très faible entre la semaine 52 et la semaine 156 (37 patients en deux ans). Dans le groupe de patients traités par adalimumab jusqu’à la semaine 52 puis par gusellkumab, le taux de réponse était comparable au groupe guselkumab à partir de la semaine 68 (soit 16 semaines après le un changement vers un traitement par guselkumab). Le taux de répondeurs PASI 90 a été de 50,5 % (141/279) à la semaine 52, 81,7 % (227/278) à la semaine 68 et 84,4 % (227/269) à la semaine 156.

08.3 Qualité de vie

La qualité de vie n’a pas été évaluée dans l’étude ECLIPSE.

08.4 Tolérance

8.4.1 Données issues des études

Etude ECLIPSE Jusqu’à la semaine 56, le pourcentage de patients ayant au moins un événement indésirable (EI) a été de 77,9 % dans le groupe guselkumab et 81,6 % dans le groupe secukinumab. Les EI les plus fréquemment rapportés au cours de cette période ont été des infections (58,1 % dans le groupe guselkumab et 63,4 % dans le groupe secukinumab), avec majoritairement des rhinopharyngites et des infections des voies respiratoires supérieures (voir Tableau 3). A la semaine 56, le pourcentage de patients ayant eu au moins un EI grave a été de 6,2 % et 7,2 % dans le groupe guselkumab et secukinumab respectivement. Parmi les infections fongiques rapportées à une fréquence supérieure à 2 % : - 6 patients (1,1 %) ont eu une dermatomycose des pieds (pieds d’athlète, tinea pedis) dans le

groupe guselkumab contre 16 (3,1 %) dans le groupe secukinumab. - 5 patients (0,9 %) ont eu une candidose buccale dans le groupe guselkumab contre 11 (2,2 %)

dans le groupe secukinumab. - 5 patients (0,9 %) ont eu une candidose vulvovaginale dans le groupe guselkumab contre 13

(2,5 %) dans le groupe secukinumab. Parmi les 58 patients traités pour une tuberculose latente concomitante, aucun d’entre eux n’a développé une tuberculose active. Aucun cas de tuberculose ou d’infection opportuniste n’a été rapporté pendant l’étude.


Tableau 3 : Evénements indésirables jusqu’à la semaine 56 – Etude ECLIPSE

Guselkumab 100 mg Secukinumab 300 mg

Patients traités (population d’analyse), n 534 511

Durée moyenne de suivi, semaines 54,9 53,7

Exposition moyenne au traitement, nombre de doses

14,7 14,4

Patients ayant arrêté le traitement après au moins un EI, n (%)

10 (1,9) 12 (2,3)

Evénements indésirables, n (%)

Patients avec au moins un EI 416 (77,9) 417 (81,6)

Infections 313 (58,6) 331 (64,8)

Rhinopharyngite 118 (22,1) 125 (24,5)

Infections des voies respiratoires supérieures 83 (15,5) 92 (18,0)

Céphalées 49 (9,2) 48 (9,4)

Arthralgie 30 (5,6) 25 (4,9)

Patients avec au moins un EIG 33 (6,2) 37 (7,2)

Infection nécessitant un traitement 118 (22,1) 147 (28,8)

Infection grave 6 (1,1) 5 (1,0)

Tumeurs 7 (1,3) 4 (0,8)

Carcinomes cutanés (non-mélanome) 6 (1,1) 2 (0,4)

Autres tumeurs 1 (0,2) 2 (0,4)

MICI 0 3 (0,6)

Evènements cardiovasculaires majeurs (MACE) 0 1 (0,2)

Pensées et comportements suicidaires 8 (1,5) 8 (1,6)

Erythèmes au site d’injection 13 (2,4) 20 (3,9)

Parmi les patients pour lesquels une tumeur a été diagnostiquée au cours de l’étude : - un patient dans le groupe guselkumab a été diagnostiqué d’un carcinome papillaire invasif du

sein, - un patient du groupe secukinumab a été diagnostiqué d’un cancer du poumon non à petites

cellules (patient consommant du tabac depuis plus de 30 ans), - 8 patients ont été diagnostiqués d’un cancer cutané non-mélanome : 5 patients (3 dans le groupe

guselkumab, 2 dans le groupe secukinumab) ont eu un diagnostic de carcinome basocellulaire et trois patients dans le groupe guselkumab ont eu un carcinome épidermoïde.

L’imputabilité de ces tumeurs aux traitements étudiés n’a pas été analysée. Un cas d’accident cardiovasculaire majeur (MACE), un accident vasculaire cérébral, a été rapporté chez un patient du groupe secukinumab. Ce patient avait des antécédents d’hyperlipidémie. Aucun cas d’accident cardiovasculaire majeur n’a été reporté dans le groupe guselkumab. Le pourcentage de patients ayant eu des idées et comportements suicidaires pendant l’étude a été de 1,5 % dans le groupe guselkumab et de 1,6 % dans le groupe secukinumab. Dans le groupe guselkumab, une tentative de suicide avortée et une tentative de suicide interrompue ont été rapportées. Deux tentatives de suicide ont été rapportées dans le groupe secukinumab Trois patients dans le groupe secukinumab ont développé une maladie de Crohn. Aucun cas n’a été observé dans le groupe guselkumab. Aucun décès n’a été rapporté au cours de l’étude. Etude VOYAGE 1 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un EI jusqu’à la semaine 156 a été de 86,2 % dans le groupe guselkumab et 71,8 % dans le groupe adalimumab → guselkumab. Les EI les plus fréquents ont été les rhinopharyngites (34,4 % et 23,6 % respectivement) et les infections des voies respiratoires supérieures (22,5 % et 16,8 % respectivement).


Le pourcentage de patients ayant eu au moins 1 EIG a été de 13,4 % dans le groupe guselkumab et 7,1 % dans le groupe adalimumab → guselkumab. Les EIG les plus fréquents ont été les infections ou infestations (2,2 % dans le groupe guselkumab et 1,1 % dans le groupe adalimumab → guselkumab) et les tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées, y compris kystes et polypes, (2,2 % dans le groupe guselkumab et 1,1 % dans le groupe adalimumab → guselkumab). Dans le groupe guselkumab, 21 patients ont eu au moins un EI donnant lieu à un arrêt de traitement (2,1 %) et 6 (2,1 %) dans le groupe adalimumab → guselkumab. Entre la semaine 48 et la semaine 156, 4 décès ont été rapportés dans le groupe guselkumab : un patient s’est suicidé, un patient est décédé des suites d’un cancer du larynx (épiglotte), un patient est décédé des suites d’une insuffisance hépatique et un patient est décédé des suites d’un astrocytome. Ce dernier avait reçu sa première dose le 16 avril 2015. Il s’agissait d’un homme de 65 ans (opéré en septembre 2015 pour une hernie ombilicale, antérieure à l’inclusion du patient) qui a été hospitalisé pour un astrocytome en octobre 2016, confirmé par imagerie avec une désorientation temporelle et des vertiges rapportés. Le 7 novembre 2016, le patient est décédé de la tumeur cérébrale, après avoir reçu des soins palliatifs (possiblement lié au guselkumab selon l’investigateur). Les trois autres décès n’ont pas été considérés comme liés au traitement par guselkumab. VOYAGE 2 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un EI jusqu’à la semaine 156 était de 80,2 % dans le groupe guselkumab et 75,9 % dans le groupe adalimumab → guselkumab. Les EI les plus fréquents ont été les rhinopharyngites (28,2 % et 29,5 % respectivement) et les infections des voies respiratoires supérieures (18,3 % et 19,5 % respectivement). Le pourcentage de patients ayant eu au moins 1 EIG a été de 13,4 % dans le groupe guselkumab et 7,1% dans le groupe adalimumab → guselkumab. Les EIG les plus fréquents ont été les infections ou infestations (2,2 % dans le groupe guselkumab et 1,1 % dans le groupe adalimumab → guselkumab) et les tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées, y compris kystes et polypes, (2,2 % dans le groupe guselkumab et 1,1 % dans le groupe adalimumab → guselkumab). Trois patients sont décédés entre la semaine 48 et la semaine 156 : un patient randomisé dans le groupe placebo puis traité par guselkumab à partir de la semaine 16 et deux patients randomisés dans le groupe adalimumab puis traités par guselkumab à partir de la semaine 28. Le premier est décédé d’un coma diabétique. Ses antécédents comprenaient un diabète, de l’hypertension et la consommation de cigarettes. La causalité entre le coma diabétique et le traitement par guselkumab a été qualifiée de douteuse par l’investigateur. Chez les deux autres patients, aucune lien de causalité entre le traitement par guselkumab et ces deux décès n’a été établie par les investigateurs.

8.4.1 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le plan de gestion des risques à établi la liste des risques importants identifiés et potentiels ainsi que des informations manquantes :

Risques importants identifiés

Aucun

Risques importants potentiels

Infections graves Tumeurs malignes Anaphylaxie et maladie sérique Événements cardiovasculaires majeurs (MACE)

Informations manquantes

Exposition pendant la grossesse Exposition pendant la lactation


Utilisation chez les patients ≥ 65 ans Tolérance à long terme chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère

8.4.2 Données issues des PSUR

Depuis sa date d’AMM, TREMFYA (guselkumab) a fait l’objet de trois PSUR qui ont été évalués par le « Pharmacovigilance Risk Assesment Committee » (PRAC) : PSUR 1 : juillet 2017 - mars 2018 Un signal " éruption d’origine médicamenteuse et événements d'hypersensibilité " a été confirmé, concluant que les "réactions d'hypersensibilité graves" constituent un risque nouvellement identifié, qui doit figurer dans l’information produit. PSUR 2 : mars 2018 - juillet 2018 Un signal prurit sévère » est en cours d’évaluation. Les cas sont issus de notifications spontanées. PSUR 3 : juillet 2018 – janvier 2019 Aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié. Le signal de « prurit de sévère » discuté lors du précédent PSUR n’a pas été confirmé. Concernant les infections graves, les tumeurs malignes et les événements cardiovasculaires majeurs, les données recueillies après la mise en marché, bien qu’elles soient limitées, n'ont révélé aucun nouveau signal de sécurité. Les observations recueillies suggèrent que les infections graves, les tumeurs malignes et les événements cardiovasculaires majeurs ne sont pas associés à l'utilisation à long terme du guselkumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié en ce qui concerne les réactions cutanées graves, et les cas de suicide et d’idées suicidaires.

8.4.3 Données issues du RCP

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1/10) sont les infections des voies respiratoires supérieures. Les autres effets indésirables fréquents (≥ 1/100 et < 1/10) sont la gastro-entérite, les infections à Herpès simplex, les dermatophytoses, les céphalées, la diarrhée, l’urticaire, une arthralgie et un érythème au site d’injection. Immunogénicité : D’après les analyses des études poolées de phase II et de phase III, moins de 6 % des sujets traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament sur une durée de traitement allant jusqu’à 52 semaines. Parmi les sujets ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 7 % présentaient des anticorps catégorisés comme neutralisants, soit 0,4 % de l’ensemble des sujets traités par TREMFYA. Dans les analyses poolées de phase III, environ 9 % des patients traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament sur une durée de traitement allant jusqu’à 156 semaines. La présence d’anticorps anti-médicament n’a pas été associée à une réduction de l’efficacité ou à la survenue de réactions au site d’injection. L’hypersensibilité, le rash et la douleur au site d’injection ont été ajoutés en tant qu’effet indésirable peu fréquent. Dans le paragraphe « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », il a été précisé que des réactions d’hypersensibilité graves sont survenues plusieurs jours après le traitement par guselkumab, notamment des cas d’urticaire et de dyspnée. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité grave, l’administration de TREMFYA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

08.5 Résumé & discussion

Efficacité


La demande de réévaluation de l’ASMR du guselkumab (TREMFYA), anti-IL23 dans le traitement du psoriasis repose principalement sur les résultats d’une étude de phase IIIb de non-infériorité versus secukinumab. Cette étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 1048 adultes ayant, depuis au moins 6 mois, un psoriasis en plaques, modéré à sévère (PASI ≥ 12, score IGA ≥ 3 et une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 %) nécessitant un traitement systémique. La supériorité pouvait être testée si la non-infériorité était démontrée selon le protocole de l’étude. Les résultats à la semaine 48 dans la population per protocole ont montré la non-infériorité du guselkumab par rapport au secukinumab (anti-IL17) en termes de pourcentage de répondeurs PASI 90 (critère de jugement principal) avec un seuil de non-infériorité prédéfini de -10 % : 88,4 % dans le groupe guselkumab versus 75,8 % dans le groupe secukinumab, soit une différence de 12,4 % (IC95% = [7,6 ; 17,3]). Ces résultats ont été confirmés dans la population en ITT des patients randomisés. Par ailleurs, la supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab sur ce critère de jugement a été démontrée (p < 0,001, analyse en ITT). Des critères de jugement secondaires ont été analysés selon une procédure hiérarchique. La non-infériorité a été démontrée sur le premier critère testé, le pourcentage de patients ayant une réponse PASI 75 aux semaines 12 et 48 : 88,8 % versus 86,6 %, soit une différence de 2,3 % avec un IC95%

= [-1,9 ; 6,6] (seuil de non-infériorité de -10 %). Ces résultats obtenus dans la population per protocole ont été confirmés dans la population en ITT. La non-infériorité n’ayant pas été démontrée sur le critère de jugement suivant (pourcentage de répondeurs PASI 90 à la semaine 12), les autres critères de la séquence hiérarchique ne peuvent être analysés. La qualité de vie n’a pas été évaluée dans cette étude. Les résultats à 3 ans de la phase d’extension de l’étude VOYAGE 1, précédemment évaluée, au cours de laquelle les patients des 3 groupes (guselkumab, placebo et adalimumab) ont reçu le guselkumab, ont suggéré le maintien à long terme de l’efficacité du guselkumab. Tolérance Dans l’étude ECLIPSE, le profil de tolérance du guselkumab a été similaire à celui du secukinumab, les principaux effets indésirables observés étant des infections (58,6 % avec le guselkumab versus 64,8 % avec le secukinumab), en particulier la rhinopharyngite (22,1 % versus 24,5 % respectivement). Depuis l’examen initial, les réactions d’hypersensibilité pouvant être graves ont été ajoutées comme effet indésirable peu fréquent. Discussion En complément des études déjà évaluées par la Commission en 2018 ayant comparé le guselkumab au placebo, à l’adalimumab (anti-TNF) et à l’ustékinumab (anti-IL 12 et 23), l’étude fournie permet de disposer de données comparatives versus un anti-IL 17, le sécukinumab. En effet, l’étude ECLIPSE a montré la supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab après 48 semaines de traitement sur le pourcentage de répondeurs PASI 90 à la semaine 48 chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à un traitement systémique. La réponse PASI 90 est un critère de jugement qui permet de mettre en évidence un gain cliniquement pertinent ; il a été utilisé comme critère de jugement principal dans les études ayant évalué les biothérapies les plus récentes. Le gain observé (différence de 12,4 %) sur le PASI 90 entre le guselkumab et le secukinumab est substantiel d’autant que le secukinumab avait apporté lui-même un gain important en termes d’efficacité par rapport à l’ustekinumab. Toutefois, les autres anti-interleukines plus récents (ixekizumab, brodalumab et rizankizumab) ont aussi montré des niveaux d’efficacité importants et les résultats des études de comparaisons indirectes ont suggéré leur supériorité par rapport au secukinumab2. La période analysée dans l’étude ECLIPSE (48 semaines) est pertinente dans le cadre de l’évaluation d’un traitement chronique, elle est plus longue que celle des études qui ont évalué les autres anti-interleukines (12 ou 16 semaines). Elle a été possible car il n’y avait pas de groupe

2 Avis de la commission de la Transparence du 23/10/2019 pour SKYRIZI (rizankizumab), du 04/04/2018 pour KYNTHEUM (brodalumab) et du 04/04/2018 pour TALTZ (ixekizumab).


placebo. En effet, pour des raisons éthiques, il n’est pas possible de laisser les patients sans traitement actif sur une longue période. On regrette que la séquence hiérarchique choisie n’ait pas permis d’obtenir de résultats exploitables en termes de pourcentage de réponses complètes (PASI 100 et IGA = 0) ou presque complète (IGA = 0 ou 1). De plus, on regrette l’absence d’évaluation de la qualité de vie à 48 semaines, donnée pertinente pour cette maladie chronique responsable d’une altération importante de la qualité de vie. Ce critère est d’ailleurs utilisé pour caractériser la sévérité du psoriasis en plaques par la Société française de dermatologie (2019). Les patients inclus dans l’étude avaient un psoriasis modéré à sévère caractérisé par un PASI ≥ 12, un score IGA ≥ 3 et une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 %, chez les patients nécessitant un traitement systémique. Cette définition diffère de celle retenue actuellement par la Société française de dermatologie3 et de celle de la population pour laquelle la Commission a estimé que le service médical rendu des traitements biologiques était important : psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. De plus, les critères de non-inclusion de l’étude étaient très nombreux. Par conséquent, la transposabilité à la pratique réelle de ces résultats de supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab n’est pas assurée. Les résultats de l’étude à long terme (3 ans) de l’étude VOYAGE 1 ont suggéré un maintien de l’efficacité du guselkumab, toutefois ces données, non comparatives doivent considérées à titre exploratoire. Le profil de tolérance du guselkumab a été comparable à celui du secukinumab et des autres anti-interleukines. Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance, il est attendu un impact supplémentaire de TREMFYA (guselkumab) sur la morbidité par rapport au secukinumab mais aucun impact supplémentaire n’est attendu par rapport aux autres anti-interleukines anti-IL17 et anti-IL23, faute de comparaison. En termes de qualité de vie, aucun impact supplémentaire de TREMFYA n’est attendu en l’absence de données par rapport au secukinumab et aux autres anti-IL17 et anti-IL23. En conséquence, TREMFYA apporte une réponse partielle au besoin de santé médical identifié incomplètement couvert du fait des échecs aux traitements disponibles et des phénomènes d’échappement.

3 Amatore F, Vilani AP, Tauber M et al. French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019 Feb 22. Disponible en ligne : http://www.sfdermato.org/media/pdf/recommandation/psoreco-72474f007184bd36c0e70cb2d89e5fd2.pdf

http://www.sfdermato.org/media/pdf/recommandation/psoreco-72474f007184bd36c0e70cb2d89e5fd2.pdf


08.7 Programme d’études

Nom de l’étude Schéma de l’étude Disponibilité des

données

Rhumatisme psoriasique

DISCOVER

Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, évaluant l’efficacité et la tolérance du guselkumab chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique et naïfs de traitement biologique et en échec des traitements conventionnels

2019

COSMOS

Etude de phase IIIb, randomisée, multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, évaluant l’efficacité et la tolérance du guselkumab chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique et en échec d’un traitement par anti-TNF

2021

Maladie de Crohn

GALAXI

Etude de phase II/III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo et traitement actif, évaluant l’efficacité et la tolérance de guselkumab chez des patients atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère

2025

Rectocolite hémorragique

VEGA

Etude de phase II, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée, évaluant l’efficacité et la tolérance de guselkumab en association au golimumab chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère

2022

Hidrosadénite suppurée (Maladie de Verneuil)

NOVA Etude de phase II, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée, évaluant l’efficacité et la tolérance de guselkumab chez des patients atteints d’hidrosadénite suppurative

2021

Psoriasis palmoplantaire

G-PLUS Etude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée, évaluant l’efficacité et la tolérance de guselkumab chez des patients adultes atteints de psoriasis palmoplantaire

2023

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Les traitements actuels du psoriasis n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux. L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité. Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l’anthraline et les kératolytiques. Dans les formes les plus sévères, on aura recours aux traitements systémiques. Selon les dernières recommandations de la Société française de dermatologie (2019)4 le méthotrexate est le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis. L’alternative est la ciclosporine dont la durée de traitement est souvent limitée par la toxicité rénale et le risque d’hypertension artérielle. Les rétinoïdes (acitrétine) ont un intérêt dans certaines formes cliniques, notamment les formes diffuses, ou en association à la photothérapie. En cas d’échec ou d’intolérance à ces traitements systémiques de première ligne, les traitements biologiques sont proposés. La Société française de dermatologie recommande d’utiliser en premier lieu l’adalimumab (anti-TNFα) ou l’ustekinumab (anti-IL-12/23). Les autres anti-TNFα (étanercept, infliximab) ou les anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab) peuvent être ensuite proposés. Ces recommandations ne prennent pas en considération les anti-interleukines les plus récents, le

4 Amatore F, Villani A-P, Tauber M, Viguier M, Guillot B, on behalf of the Psoriasis Research Group of the French Society of Dermatology (Groupe de Recherche sur le Psoriasis de la Société Française de Dermatologie). French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults. JEAVD. DOI: 10.1111/jdv.15340


brodalumab (anti-récepteur de l’IL-17) et les anti-IL-23 guselkumab et rizankizumab, toutefois, compte tenu des données disponibles, ils peuvent être considérés comme des alternatives au secukinumab et à l’ixekizumab. La place de l’aprémilast reste mal définie mais il montre des résultats très inférieurs à ceux des biothérapies. La Commission recommande que les traitements systémiques biologiques, soient réservés aux formes chroniques sévères de psoriasis en plaques de l’adulte, définies par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée). Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique : TREMFYA (guselkumab), anti-IL23, est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Compte tenu du risque de réaction d’hypersensibilité avec le guselkumab administré par voie sous-cutanée (voir paragraphe 4.4 du RCP), la Commission de la transparence conseille que la 1ère injection sous-cutanée de ce médicament soit réalisée dans une structure de soins adaptée.


011 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

011.1 Service Médical Rendu

Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. TREMFYA a un effet symptomatique suspensif. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Il existe des alternatives thérapeutiques. Intérêt de santé publique : Compte tenu :

- de l’atteinte sévère des patients dans les formes chroniques du psoriasis résistantes aux traitements systémiques non biologiques, associées à une altération importante de la qualité de vie,

- mais de la faible prévalence de ces formes sévères de psoriasis, - du besoin médical incomplètement couvert du fait des échecs aux traitements disponibles et

des phénomènes d’échappement, - de la qualité de la démonstration de la supériorité du guselkumab par rapport au secukinumab

et de son impact en termes de morbidité pouvant être qualifié d’important, - de l’absence de données de qualité de vie comparativement au secukinumab, - l’absence de données comparativement aux autres anti-interleukines récentes (ixekizumab,

brodalumab et rizankizumab), - des données à 3 ans suggérant le maintien de l’efficacité à long et du profil de tolérance, - du schéma posologique allégé comparativement au sécukinumab (injection toutes les 8

semaines versus toutes les 4 semaines, - de la réponse partielle au besoin identifié,

TREMFYA 100 mg (guselkumab) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par TREMFYA 100 mg, solution injectable en seringue préremplie reste important, uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu reste insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.


La Commission donne un avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important ; et aux posologies de l’AMM. Taux de remboursement proposé : 65 %

011.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Compte-tenu : - de la démonstration dans une étude de bonne qualité méthodologique de la supériorité du

guselkumab par rapport au sécukinumab, comparateur cliniquement pertinent, - d’un gain absolu cliniquement pertinent en faveur du guselkumab de 12,4 %, p < 0 ,001) en

termes de réponse PASI 90 à S48 chez des patients nécessitant un traitement systémique, - du profil de tolérance du guselkumab comparable dans l’étude à celui du secukinumab

avec toutefois des incertitudes sur sa tolérance à long terme, - d’un rythme d’administration allégé par rapport à celui du secukinumab (injection toutes

les 8 semaines versus toutes les 4 semaines), TREMFYA100 mg (guselkumab), solution injectable, apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à COSENTYX (secukinumab) dans le traitement du psoriasis en plaques, chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie, - et une forme étendue et/ou caractérisée par un retentissement psychosocial important.

011.3 Population cible

Les nouvelles données d’efficacité et de tolérance fournies n’ayant pas conduit à modifier le périmètre de remboursement défini par la Commission en 2018, la population cible précédemment estimée n’est pas modifiée.

012 AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Conditionnements Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Médicament d’exception.


013 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrier d’évaluation

Date d’examen : 19 février 2020 Date d’adoption : 4 mars 2020

Parties prenantes / expertise externe

Non

Présentations concernées

TREMFYA 100 mg, solution injectable B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 301 227 5 4) TREMFYA 100 mg, solution injectable B/1 stylo prérempli (CIP : 34009 301 607 5 6)

Demandeur JANSSEN-CILAG

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

AMM Date initiale (procédure centralisée) : 10/11/2017

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservé aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne. Médicament d'exception

Code ATC L04AC16

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/3 Avis 1


AMM Date initiale (procédure centralisée) : 22/08/2018


Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservé aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.

02 CONTEXTE

Il s’agit de la mise à disposition d’une nouvelle présentation de la spécialité TREMFYA 100 mg, solution injectable en boîte de 1 stylo prérempli en complément de la boîte de 1 seringue préremplie. Cette nouvelle présentation permet de faciliter l’administration du traitement.


Considérant l’ensemble de ces données et informations et après débat et vote, la Commission estime :


Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. TREMFYA a un effet symptomatique suspensif. Le rapport efficacité/effets indésirables est important, toutefois des données complémentaires sont nécessaires sur l’efficacité et la tolérance à long terme. Du fait de l’existence d’alternatives thérapeutiques en cas d’échec des traitements topiques et des incertitudes sur la tolérance à long terme du guselkumab, cette spécialité est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :

‐ un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

‐ et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Il existe des alternatives thérapeutiques.

En l’absence de nouvelles données pertinentes, l’appréciation précédente de l’ISP n’est pas modifiée : TREMFYA 100 mg n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

La Commission considère que le service médical rendu par TREMFYA 100 mg, solution injectable en stylo pré-rempli est important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.


Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale1. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important et aux posologies de l’AMM. Taux de remboursement proposé : 65 %


Cette présentation est un complément de gamme qui n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la présentation déjà inscrite.

04 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Il s’agit d’un médicament d’exception.

1 Cf. Avis du 11/07/2018 TREMFYA 100mg, solution injectable, B/1 seringue préremplie


COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

3 octobre 2018

L’avis de la Commission adopté le 11 juillet 2018 a fait l’objet d’observations examinées le 3 octobre 2018

guselkumab

TREMFYA 100 mg, solution injectable B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 301 227 5 4)

Laboratoire JANSSEN

Code ATC L04AC16 (immunosuppresseur anti-interleukine)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications concernées


Avis favorable à la prise en charge dans un périmètre restreint


SMR

Important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au


- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.

ASMR

Compte tenu : - d’une quantité d’effet importante versus placebo en termes de disparition

complète ou presque complète des lésions (IGA = 0 ou 1) et d’amélioration des symptômes (réponse PASI 90) après 16 semaines (co-critères de jugement principaux),





- , TREMFYA 100 mg, solution injectable n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres inhibiteurs d’interleukines chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au



ISP TREMFYA n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

TREMFYA est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au



Recommandation Médicament d’exception

Demande d’étude

La Commission souhaite la mise en place d’une cohorte représentative de

patients traités en France afin de préciser :

- le profil exact des populations auxquelles sera prescrit le traitement :

histoire de la maladie, traitements antérieurs, motivations et objectifs des

prescriptions, éléments pratiques pris en considération pour définir (1) un

psoriasis chronique sévère (2) l’échec thérapeutique en situation

observationnelle.

- l’évaluation temporelle du bénéfice : un suivi de la cohorte au moins cinq

ans doit permettre de mieux appréhender le parcours du patient et

l’intérêt des traitements dans la « vraie vie » sur les quatre éléments

suivants :

le maintien du bénéfice après plusieurs cures et la survenue d’un

effet rebond

la stratégie thérapeutique

la toxicité à long terme (notamment carcinologique,

cardiovasculaire, cutanée, et risques infectieux)

l’évolution de la qualité de vie perçue par le sujet au moyen


d’indicateurs multidimensionnels (les conséquences du traitement

pouvant affecter différemment les domaines de la qualité de vie des

patients ce que ne pourrait traduire un index synthétique).

Au cas où les études prévues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan de Gestion de Risque européen, ne pourraient répondre à l’ensemble des questions posées par la commission de la Transparence, une étude spécifique devra être réalisée.

La Commission souhaite :

- que cette étude soit réalisée conjointement pour les a médicaments anti-

TNFα et les anti-interleukines ayant l’AMM dans le psoriasis en plaques

selon une méthodologie et un protocole similaires ; - pouvoir disposer des premiers résultats à un an de suivi puis

annuellement.



AMM 10/11/2017 (procédure centralisée) Plan de gestion des risques


Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservé aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.

Classification ATC

L L04 L04A L04AC L04AC16

Antinéoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs Inhibiteurs d’interleukines guselkumab

02 CONTEXTE

Le laboratoire demande l’inscription de TREMFYA 100 mg (guselkumab), solution injectable sur les listes des médicaments remboursables aux assurés sociaux et agréés aux collectivités. Le guselkumab est un anticorps monoclonal qui inhibe spécifiquement l’interleukine IL-23 et de ce fait, l’activation et la cascade de production des cytokines (IL-22, IL-17A, IL-17F) qui participent à la prolifération des kératinocytes à l’origine du psoriasis.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE


04 POSOLOGIE

TREMFYA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. Posologie La dose recommandée de TREMFYA est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose d’entretien toutes les 8 semaines. En l'absence de réponse au bout de 16 semaines, un arrêt du traitement doit être envisagé. Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’est requise (voir rubrique 5.21). Insuffisance rénale et hépatique TREMFYA n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Pour toute information complémentaire concernant l’élimination de guselkumab, voir rubrique 5.21.

1 du RCP.


Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de TREMFYA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

05 BESOIN MEDICAL

Le psoriasis en plaques est une affection cutanée chronique fréquente qui touche environ 2 % de la population générale en France. Le psoriasis en plaques est la conséquence d'un renouvellement accéléré des cellules de l'épiderme, accompagné d'une réaction inflammatoire. Il se traduit par l’apparition de plaques rouges souvent irritantes, et une accumulation de squames qui peuvent se situer sur tout le corps (le plus souvent les bras, le torse, les genoux, la plante des pieds, la paume des mains, les ongles, le visage, le cuir chevelu). Les facteurs d’environnement peuvent jouer le rôle de facteurs déclenchants ou aggravants, mais ne sont pas responsables du psoriasis (ex : stress, traumatismes cutanés, saisons froides, certains médicaments …). L’évolution se fait par poussées qui durent de quelques semaines à plusieurs mois. La fréquence de ces poussées est très variable d’un patient à l’autre mais aussi parfois chez un même patient tout au long de sa vie. Les poussées de psoriasis ne sont pas toujours prévisibles. Du fait des symptômes occasionnés, notamment démangeaisons et douleurs, des complications et de son aspect inesthétique, le psoriasis retentit sur la qualité de vie des malades. Les principales complications sont cutanées (érythrodermies, psoriasis pustuleux) et articulaires (atteinte périphérique ou axiale). L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux (dermocorticoïdes, analogues de la vitamine D3, rétinoïdes) pour le traitement des formes légères et des traitements systémiques s’adressant aux formes modérées à sévères : photothérapie, rétinoïdes, méthotrexate, ciclosporine et, en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à ces traitements, l’aprémilast, les anti-TNFα et les inhibiteurs d’interleukines : ustekinumab (inhibiteur des IL-12/IL-23) et secukinumab, ixekizumab (inhibiteurs de l’IL-17) et brodalumab (inhibiteur du récepteur de l’IL-17). Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Par conséquent, malgré l’arsenal thérapeutique disponible, le besoin thérapeutique reste partiellement couvert. Le guselkumab, inhibiteur de la voie de l’interleukine IL-23, contribue à la couverture du besoin au même titre que les autres traitements systémiques biologiques.


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

Selon la place de TREMFYA dans la stratégie thérapeutique, les comparateurs de TREMFYA sont les autres traitements biologiques ayant une indication dans le psoriasis en plaques.

Spécialité Spécialité

Laboratoire Indication

Date avis CT

SMR ASMR (Libellé) Prise en charge

Immunosuppresseurs anti-TNFα

ENBREL

Etanercept Pfizer

Psoriasis en plaques de l’adulte

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

02/10/2013

(renouvellement de

l’inscription)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant.

Sans objet Oui


BENEPALI

Etanercept Biogen

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le MTX ou la puvathérapie

02/03/2016 (Inscription) SMR important chez les patients adultes ayant

un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (c'est-à-dire patients non

répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques (MTX, ciclosporine et acitrétine) et la photothérapie et ;

- une surface corporelle atteinte étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Il est insuffisant pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement.

En tant que médicament biosimilaire, BENEPALI n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, ENBREL (ASMR V).

Oui

ERELZI

Etanercept Sandoz

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le MTX ou la puvathérapie

19/07/2017 (inscription) SMR important chez les patients adultes ayant

un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (c’est-à-dire patients non

répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques (MTX, ciclosporine et acitrétine) et la photothérapie et ;

- une surface corporelle atteinte étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Il est insuffisant pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement.

En tant que médicament biosimilaire, ERELZI n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, ENBREL (ASMR V).

Oui


HUMIRA

Adalimumab Abbvie

Traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA thérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés

22/06/2016

(révision)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :



Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu reste insuffisant.

Sans objet Oui

REMICADE

Infliximab MSD

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

26/04/2006

(inscription)

SMR important chez les patients ayant un psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.


Partage de l’ASMR III d’ENBREL dans la stratégie thérapeutique.

Oui

INFLECTRA

Inlfiximab Hospira

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie).

15/10/2014

(inscription) SMR important dans le traitement du psoriasis chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

En tant que médicament biosimilaire, INFLECTRA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, REMICADE (ASMR V, inexistante).

Oui

REMSIMA

Infliximab Celtrion

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie).

29/10/2014

(inscription) SMR important dans le traitement du psoriasis chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine

En tant que médicament biosimilaire, REMSIMA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, REMICADE (ASMR V, inexistante).

Oui


FLIXABI

Infliximab Biogen

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie

29/06/2016 (inscription)

SMR important dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (c'est-à-dire patients non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques (MTX, ciclosporine et acitrétine) et la photothérapie et ; - une surface corporelle atteinte étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Il est insuffisant pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement.

En tant que médicament biosimilaire, FLIXABI n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à son médicament biologique de référence, REMICADE.

Non

Immunosuppresseurs inhibiteurs d’interleukines

STELARA

Ustekinumab (anti IL12/IL-23) Janssen-Cilag

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA).

16/03/2016

(renouvellement

d’inscription)

SMR important, chez l’adulte, dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :




Sans objet Oui

COSENTYX

Secukinumab (anti-IL-17) Novartis Pharma


05/10/2016

(nouvel examen)

SMR Important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. et aux posologies de l’AMM. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant.

COSENTYX 150 mg apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à STELARA dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Oui


TALTZ

Ixekizumab (anti-IL17) Lilly France


05/10/2016

(Inscription)

SMR important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant.

Du fait : - d’une quantité d’effet importante similaire à celle observée avec COSENTYX, autre inhibiteur de l’IL-17, - d’une supériorité démontrée par rapport à ENBREL et STELARA, - d’une tolérance similaire à celles de STELARA et de COSENTYX, à l’exception des réactions au site d’injection, - de l’absence de comparaison directe avec COSENTYX, TALTZ 80 mg n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à COSENTYX dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Oui


KYNTHEUM

Brodalumab (anti-IL17) Léo Pharma


04/04/2018

(inscription)

SMR important dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant.

Compte tenu : - d’une quantité d’effet importante en termes

d’amélioration des symptômes (réponse PASI 75) et de disparition des lésions (sPGA = 0 ou 1) après 12 semaines (co-critères de jugement principaux) versus placebo,

- d’une supériorité démontrée par rapport à STELARA, comme les deux autres anti-IL17 COSENTYX et TALTZ,

- d’une tolérance similaire à celle de STELARA,

- de l’absence de comparaison directe avec COSENTYX ou TALTZ,

KYNTHEUM 210 mg, solution injectable en

seringue préremplie n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à COSENTYX et TALTZ chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-



En cours d’évalua-

tion

06.2 Comparateurs non médicamenteux

Photochimiothérapie UVA (en association avec des agents photosensibilisants). Photothérapie UVB. Conclusion Au regard de la stratégie thérapeutique actuellement validée, les anti-TNFα (ENBREL, HUMIRA, REMICADE, BENAPALI, REMSIMA, INFLECTRA et FLIXABI), et les inhibiteurs d’interleukines (STELARA, COSENTYX, TALTZ et KYNTHEUM) sont les comparateurs cliniquement pertinents.


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL

Pays

Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulières

Royaume-Uni Oui (13 juin 2018) Traitement du psoriasis en plaques sévère chez les patients n’ayant pas répondu aux traitements systémiques (ciclosporine, méthotrexate, PUVA) ou chez qui ces traitements sont contre-indiqués

Allemagne Oui (21 novembre 2017) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Italie Evaluation en cours -

Espagne Evaluation en cours -

Pays-Bas Oui (Janvier 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique

Belgique Oui (1er Juillet 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Suède Oui (25 janvier 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte déjà traité par anti-TNF ou quand ceux-ci ne sont pas appropriés

Canada Oui (17 janvier 2018) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Etats-Unis Oui (13 juillet 2017) Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

Japon Evaluation en cours -


09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

L’efficacité et la tolérance de TREMFYA (guselkumab) dans le psoriasis en plaques modéré à sévère ont été évaluées principalement dans trois études de phase III randomisées, en double-aveugle dont :

- deux études versus placebo et versus adalimumab chez des patients candidats à un traitement systémique ou la photothérapie : étude VOYAGE 1 de 48 semaines et étude VOYAGE 2 de 28 semaines avec une phase de suivi ouverte jusqu’à 3 ans ;

- l’étude NAVIGATE versus ustekinumab (STELARA, pendant 60 semaines, chez des patients adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ayant obtenu une réponse initiale insuffisante à l’ustekinumab après 16 semaines de traitement.

Par ailleurs, le laboratoire a fourni des données de comparaison indirecte versus différents traitements biologiques : - une méta-analyse en réseau bayésienne ayant comparé le guselkumab aux autres traitements

biologiques ; - une comparaison indirecte appariée (MAIC) ayant comparé le guselkumab au secukinumab et à

l’ixekizumab jusqu’à 48 semaines ; - une analyse de régression multivariée ayant comparé le guselkumab à l’ustekinumab jusqu’à

40 semaines, à partir des données-patients individuelles issues des études pivots.

9.1.1 Etudes cliniques

9.1.1.1 Etudes versus placebo et adalimumab : VOYAGE 1 et 2

VOYAGE 1

Versus placebo et adalimumab

Objectif principal de l’étude

Evaluation chez des patients adultes atteints d’un psoriasis en plaques modéré à sévère de l’efficacité et la tolérance de guselkumab comparativement au placebo et à l’adalimumab.

Méthode Etude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo et comparateur actif (adalimumab).

Critères d’inclusion

âge ≥ 18 ans, psoriasis en plaques (avec ou sans rhumatisme psoriasique) depuis au moins 6 mois,

d’intensité modérée à sévère défini par un score PASI2 ≥ 12, un score IGA

3 ≥ 3 et une atteinte

de la surface corporelle ≥ 10 % au screening et à l’inclusion) candidat à un traitement systémique ou à la photothérapie.

Critères de non inclusion

autre type de psoriasis (par exemple, psoriasis pustuleux, psoriasis érythrodermique ou en goutte),

psoriasis possiblement induit par un traitement médicamenteux (par exemple, un signe nouveau ou une exacerbation du psoriasis lié à la prise de bêtabloquants, d’inhibiteurs de canaux calciques ou de lithium),

antécédent de traitement par guselkumab ou adalimumab,

contre-indication à l’utilisation de guselkumab ou adalimumab conformément à la réglementation locale,

non candidats à un traitement par anti-TNFα pour les raisons suivantes : - antécédent de maladies démyélinisantes connues telles que la sclérose en plaques ou la

2 PASI (« Psoriasis Area Severity Index ») : indice composite qui évalue la gravité du psoriasis selon l’aspect des

lésions (épaisseur, rougeur, desquamation) et de la surface des lésions dans 4 régions corporelles (tête, tronc, membres inférieures et supérieurs. Cet indice varie de 0 à 72 (0 = absence de maladie, 72 = atteinte maximale). Une réponse PASI 90 traduit une diminution d’au moins 90% du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète. 3 IGA (« Investigator Gobal Assesment ») : échelle de sévérité de la maladie en 5 points (de 0 = « blanchi » ou « clair

» à 4 = « sévère ») évaluée par l’investigateur. Elle tient compte de l’induration, l’érythème et la desquamation des lésions. Plus les scores sont élevés plus le psoriasis est considéré comme sévère.


névrite optique, - présence ou suspicion d’intolérance ou d’hypersensibilité aux anti-TNFα (par exemple,

syndrome pseudo-lupique ou pseudo-maladie sérique), - antécédent ou présence d’insuffisance cardiaque congestive, y compris les formes

médicalement contrôlées,

antécédent de traitement par un anti-TNFα, à l’exception de l’adalimumab qui était interdit, dans les 3 mois ou 5 demi-vies avant l’administration du traitement d’étude, quelle que soit la durée la plus longue,

antécédent de traitement par un agent ciblant directement l’IL-12, l’IL-17 ou l’IL-23 dans les 6 mois avant l’administration du traitement d’étude (incluant mais non limité à : ustekinumab, tildrakizumab, secukinumab, ixekizumab ou brodalumab),

antécédent de traitement par natalizumab, belimumab, ou tout agent modulant les lymphocytes B ou T (par exemple, rituximab, alemtuzumab, abatacept ou visilizumab) dans les 12 mois avant la première administration du traitement d’étude,

antécédent de traitement immunosuppresseur systémique (par exemple, méthotrexate, azathioprine, cyclosporine, 6-thioguanine, mercaptopurine, mycophénolate mofétil, tacrolimus) ou anakinra dans les 4 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

antécédent de photothérapie ou tout médicament/traitement systémique pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA (incluant mais non limité à : corticoïdes oraux ou injectables, rétinoïdes, vitamine D3 et analogues, psoralène, sulfasalazine, hydroxyurée, dérivés de l’acide fumarique, traitements à base de plantes, ou médecines traditionnelles taïwanaise, coréenne ou chinoise) dans les 4 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

antécédent de médicament/traitement local pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA dans les 2 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

femmes enceintes ou allaitantes ou prévoyant une grossesse ou hommes ayant l’intention d’avoir un enfant pendant la période d’étude ou dans les 5 mois après la dernière dose du traitement d’étude.

Schéma de l’étude

Groupes de traitement

Guselkumab : une dose de 100 mg par voie sous-cutanée (SC) aux semaines 0 et 4, suivie

d’une dose toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 44. Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également un placebo pour le cross-over vers le guselkumab à la semaine 16, et un placebo pour l’adalimumab à la semaine 0 (2 injections de 0,8 ml), puis un placebo (1 injection de 0,8 ml) aux semaines 1, 3 et 5 puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 47.

Placebo : une dose de placebo par voie SC aux semaines 0, 4 et 12, suivie d’une dose de

guselkumab (cross-over) aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 44. Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également un placebo pour l’adalimumab à la semaine 0 (2 injections de 0,8 ml), puis un placebo (1 injection de 0,8 ml) aux semaines 1, 3 et 5 puis toutes les toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 47.

Adalimumab : une dose de 80 mg à la semaine 0, suivie d’une dose de 40 mg à la semaine 1

puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 47. Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également un placebo pour le guselkumab aux semaines 0, 4, 12, 16 et 20, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 44. Phase ouverte de S48 à S160 : tous les patients ont été traités par guselkumab à la dose de 100 mg SC toutes les 8 semaines

Co-critères de jugement principaux

Comparaison gulselkumab versus placebo :

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à la semaine 16.


Pourcentage de répondeurs PASI 90 à la semaine 16.

Parmi les critères de jugement secondaires

Critères de jugement secondaires testés selon un ordre hiérarchique prédéfini :

Principaux critères de jugement secondaires Comparaison Guselkumab vs. placebo

Comparaison Guselkumab

vs. adalimumab

Pourcentage de répondeurs IGA0 à S24* X

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à S24* X

Pourcentage de répondeurs PASI 90 à S24* X

Pourcentage de répondeurs IGA 0 à S48* X

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à S48* X

Pourcentage de répondeurs PASI 90 à S 48* X

Variation par rapport à l’inclusion du score DLQI à S16 X

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à S16** X

Pourcentage de répondeurs PASI 90 à la S16** X

Pourcentage de répondeurs PASI 75 à S 16** X

Pourcentage de répondeurs ss-IGA 0 ou 1 à S16*** X

Variation par rapport à l’inclusion du score PSSD sur les symptômes à lS16

X

Pourcentage de patients obtenant un score PSSD sur les symptômes de 0 à S24*

X

* test de supériorité pour le guselkumab versus l’adalimumab. **test de non-infériorité pour le guselkumab versus l’adalimumab. Pour les 3 critères de jugement la non-infériorité était d’abord évaluée selon l’ordre défini par la séquence hiérarchique, puis la supériorité était testée selon le même ordre. *** inclut uniquement les patients randomisés avec un score ss-IGA ≥ 2 à l’inclusion.

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Compte-tenu des différentes hypothèses retenues en termes d’efficacité, environ 750 patients devaient être randomisés selon un ratio 2:1:2 à la semaine 0 pour :

détecter une différence statistiquement significative entre le guselkumab et le placebo sur les co-critères principaux d’efficacité à un seuil de 0,05, avec une puissance > 99 %,

détecter une différence statistiquement significative entre le guselkumab et l’adalimumab sur le pourcentage de répondeurs IGA 0 aux semaines 24 ou 48 à un seuil de 0,05 avec une puissance > 99 %,

détecter une différence statistiquement significative entre le guselkumab et l’adalimumab sur le pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 aux semaines 24 ou 48 à un seuil de 0,05 avec une puissance ≥ 97 %,

détecter une différence d’au moins 12 points entre le guselkumab et l’adalimumab sur le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 16 à un seuil de 0,05 avec une puissance ≥ 90 %.

Analyse statistique

Afin de contrôler l’inflation du risque alpha due à la répétition des tests, le critère principal et les principaux critères secondaires de jugement ont été évalués selon une procédure hiérarchique de tests.

L’étude était considérée positive en cas de démonstration d’une différence statistiquement significative entre le guselkumab et placebo pour les deux co-critères principaux de jugement. Ces deux co-critères étaient testés à un seuil de significativité α de 5 % (test bilatéral). Dans le cas où l’une des comparaisons n’était pas significative au seuil de 5 %, les co-critères principaux étaient considérés comme étant non significatifs.

Le premier critère secondaire de la séquence était testé seulement si les deux co-critères principaux étaient positifs. Les critères secondaires suivants étaient testés uniquement si le critère secondaire précédent dans la séquence hiérarchique était positif. De plus, pour ces 3 critères préspécifiés, la supériorité était testée uniquement si la non-infériorité était établie.

L’analyse a été faite sur la population en intention de traiter (population randomisée).

Analyse des données et traitement des données manquants

Les patients ayant arrêté le traitement pour cause de manque d’efficacité, une aggravation du psoriasis, ou ayant pris un traitement non-autorisé au protocole étaient considérés comme en échec au traitement. La valeur à l’inclusion est appliquée pour les variables continues. La valeur de 0 est appliquée pour l’amélioration et le pourcentage d’amélioration et le statut de « non-répondeur » est appliqué aux variables binaires.


Pour les variables binaires, les données manquantes ont été traitées en Non-Responder Imputation (NRI) et les variables continues en Last Observation Carried Forward (LOCF), à l’exception du PSSD.


Résultats de l’étude VOYAGE 1: Effectifs des patients Un total de 837 patients a été randomisé à la S0 dont 329 dans le groupe guselkumab, 174 dans le groupe placebo et 334 dans le groupe adalimumab. A S16, 95 % des patients randomisés dans le groupe placebo ont changé de traitement pour recevoir le guselkumab (« cross over » prévu au protocole). A S48, le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément l’étude a été de 8,5 % dans le groupe guselkumab, 15,6 % dans le groupe adlimumab et de 1,8 % dans le groupe placebo/guselkumab, principalement pour événement indésirable (3,0 %, 1,8 % et 0,6 % respectivement) et dans le groupe adalimumab pour manque d’efficacité (3,6 % versus 0,9 % dans le groupe guselkumab et 0 % dans le groupe placebo/guselkumab) et retrait du consentement (4,2 % versus 1,2 % et 0,6 %) . Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient homogènes entre les trois groupes de traitement. Les patients inclus étaient âgés de 43,7 ans en moyenne et le poids moyen était de 89,6 kg, en majorité des hommes (72,6 %). L’ancienneté de la maladie était de 17,5 ans en moyenne, avec un âge moyen au diagnostic de 26,3 ans. Le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par le psoriasis était de 27,9 %. Le pourcentage de patients ayant un psoriasis modéré (score IGA = 3) était de 74,6 % et celle des patients avec un psoriasis sévère (score IGA = 4) de 25,1 %, avec un PASI moyen de 21,85. L’impact sur la qualité de vie était important avec un score DLQI4 moyen de 14,0 (±7,33). Les scores moyens PSSD5 sur les signes et sur les symptômes à l’inclusion étaient de 56,9 (±21,34) et 53,0 (±25,03) respectivement. Le pourcentage de patients ayant un psoriasis du cuir chevelu, un psoriasis unguéal (ongle) ou palmo-plantaire (main et/ou pied) était de 87,9 %, 58,7 % et 29,3 %, respectivement. Les patients avaient un rhumatisme psoriasique concomitamment au psoriasis dans 18,6 % des cas. Les patients avaient été précédemment traités dans la majorité des cas par un agent topique (91,1 %) et par la photothérapie (54,3 %) et 61,8 % avaient reçu au moins un traitement systémique (photothérapie UVA, méthotrexate, ciclosporine, acitrétine, aprémilast ou tofacitinib) et 29,6 % au moins deux traitements systémiques. Les patients avaient déjà reçu un traitement biologique dans 20,9 % des cas. Les principales raisons d’arrêt des traitements systémiques non biologiques et des anti-TNF-α étaient une réponse inadéquate, une contre-indication ou une intolérance au traitement.

4 Score DLQI (« Dermatology Life Quality Index ») : échelle d'auto-évaluation de la qualité de vie par le patient

comportant 10 questions qui évalue l'impact du psoriasis sur la qualité de vie globale ainsi que sur différents domaines de la vie quotidienne au cours de la semaine précédente tels que : ses symptômes et sentiments, ses activités quotidiennes, ses loisirs, son travail ou ses études, ses relations personnelles et son traitement. Le résultat du score DLQI se situe entre 0 et 30 points Plus le score est élevé, plus le psoriasis est considéré comme sévère. La maladie est considérée sévère pour des scores ≥ 10. 5 Score PSSD (« Psoriasis Symptom and Sign Diary ») : échelle d’auto-évaluation de la sévérité des signes et des

symptômes du psoriasis par le patient. Il existe 2 versions du PSSD : une version qui évalue les 24 dernières heures du patient et une version qui évalue les 7 derniers jours. Les deux versions comprennent des questions relatives à 11 items liés aux symptômes (démangeaisons, douleurs, piqûres, brûlures et dureté de la peau) et aux signes visibles par le patient (sécheresse cutanée, craquèlement, desquamation, perte de peau, rougeurs et saignements). Chaque item est côté de 0 à 10. Un score par dimension (symptômes et signes) allant de 0 à 100 est ensuite dérivé des deux questionnaires. Plus le score est élevé, plus le psoriasis est considéré comme sévère. Jusqu’à la semaine 48, le questionnaire sur les dernières 24 heures a été complété de façon quotidienne. Lors de la période ouverte, le questionnaire sur les 7 derniers jours a été complété par les patients aux dates prévues au protocole.


Co-critères de jugement principaux (comparaison au placebo)

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à S16 : Le pourcentage de répondeurs IGA de 0 ou 1 à S16 a été plus important dans le groupe guselkumab que dans le groupe placebo : 85,1 % versus 6,9 %, soit une différence de 78,2 % (IC95% = [72,8 ; 83,6] ; p < 0,001). Pourcentage de répondeurs PASI 90 à S16 : Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 16 était significativement supérieure dans le groupe guselkumab comparativement à celle observée dans le groupe placebo : 73,3 % versus 2,9 %, soit une différence de 70,4 % (IC95% : [65,0 ; 75,8] ; p < 0,001). Principaux critères de jugement secondaires Les critères de jugement secondaires ont été analysés selon un ordre hiérarchique préétabli. Les résultats pour l’ensemble de ces critères ont montré une différence significative en faveur du guselkumab par rapport au placebo ou à l’adalimumab en fonction des critères évalués (voir Tableau 1). Tableau 1 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires (étude VOYAGE 1)

6

Critères de jugement secondaires Placebo

Guselkumab à S16

Guselkumab Adalimumab p

Semaine 16 (vs. placebo)

ss-IGA 0 ou 1 + amélioration ≥2 points, chez des patients avec un score ≥ 2 à l’inclusion, n (%)

N = 145 21 (14,5)

N = 277 231 (83,4)

N = 286 201 (70,3)

< 0,001*

Variation par rapport à l’inclusion du score PSSD sur les symptômes, moyenne (ET)

N = 129 -3,0 (19,56)

N = 249 -41,9 (24,61)

N = 274 -35,4 (28,45)

< 0,001*

Semaine 16 (vs. adalimumab) N = 174 N = 329 N = 334

IGA 0 ou 1, n (%) 12 (6,9) 280 (85,1) 220 (65,9) < 0,001**†

PASI 90*, n (%) 5 (2,9) 241 (73,3) 166 (49,7) < 0,001**†

PASI 75*, n (%) 10 (5,7) 300 (91,2) 244 (73,1) < 0,001**†


IGA 0, n (%) 54 (32,7) 173 (52,6) 98 (29,3) < 0,001**

IGA 0 ou 1, n (%) 129 (78,2) 277 (84,2) 206 (61,7) < 0,001**

PASI 90, n (%) 76 (46,1) 264 (80,2) 177 (53,0) < 0,001**

Score PSSD sur les symptômes de 0, n (%) chez des patients avec un score > 0 à l’inclusion, n (%)

Non évalué

N=248 90 (36,3)

N=273 59 (21,6)

< 0,001**


IGA 0, n (%) 84 (50,9) 166 (50,5) 86 (25,7) < 0,001**

IGA 0 ou 1, n (%) 152 (92,1) 265 (80,5) 185 (55,4) < 0,001**

PASI 90, n (%) 135 (81,8) 251 (76,3) 160 (47,9) < 0,001**

*p pour la comparaison guselkumab vs. placebo. ** p pour les comparaisons guselkumab vs. adalimumab. †Test de supériorité.

6 Les résultats sont donnés en fonction de la durée de traitement et non selon l’ordre hiérarchique des tests.


VOYAGE 2 Versus placebo et adalmimuab

Objectifs principaux de

l’étude

Evaluation chez des patients adultes atteints d’un psoriasis en plaques modéré à sévère de l’efficacité et la tolérance de guselkumab comparativement au placebo et à l’adalimumab.

méthode Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo et comparateur actif (adalimumab).

Critères d’inclusion âge ≥ 18 ans, psoriasis en plaques (avec ou sans rhumatisme psoriasique) depuis au moins 6 mois, d’intensité

modérée à sévère défini par un score PASI ≥ 12, score IGA ≥ 3 et une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % au screening et à l’inclusion,

candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.

Critères de non

inclusion autre type de psoriasis (par exemple, psoriasis pustuleux, psoriasis érythrodermique ou en

goutte),


antécédent de traitement par guselkumab ou adalimumab,

contre-indication à l’utilisation de guselkumab ou adalimumab conformément à la réglementation locale,

patients non candidats à un traitement par anti-TNFα pour les raisons suivantes :

antécédent de maladies démyélinisantes connues telles que la sclérose en plaques ou la névrite optique,

présence ou suspicion d’intolérance ou d’hypersensibilité aux anti-TNFα (par exemple, syndrome pseudo-lupique ou pseudo-maladie sérique,

antécédent ou présence d’insuffisance cardiaque congestive, y compris les formes médicalement contrôlées.


antécédent de traitement par un agent ciblant directement l’IL-12, l’IL-17 ou l’IL-23 dans les 6 mois avant l’administration du traitement d’étude (incluant mais non limitée à : ustekinumab, tildrakizumab, secukinumab, ixekizumab ou brodalumab),



antécédent de photothérapie ou tout médicament/traitement systémique pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA (incluant mais non limité à : corticoïdes oraux ou injectables, rétinoïdes, vitamine D3 et analogues, psoralène, sulfasalazine, hydroxyurée, dérivés de l’acide fumarique, traitements à base de plantes, ou médecines traditionnelles taïwanaise, coréenne ou chinoise) dans les 4 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

antécédent de médicament/traitement local pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA dans les 2 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

femme enceinte ou allaitante ou prévoyant une grossesse ou homme ayant l’intention d’avoir un enfant pendant la période d’étude ou dans les 5 mois après la dernière dose du traitement d’étude.


Schéma de l’étude et

traitements étudiés

NR : Non Répondeurs ; RE : Répondeurs.

Traitements pendant la période randomisée, versus comparateur actif (en double-aveugle) : de la randomisation (semaine 0) à la semaine 28. Les patients sélectionnés étaient randomisés, selon un ratio 2:1:1, dans l’un des trois groupes de traitement suivants : Groupe guselkumab : une dose de 100 mg par voie sous-cutanée (SC) aux semaines 0, 4, 12 et

20.

Afin de maintenir l’aveugle, les patients recevaient également un placebo pour le « cross-over » vers le guselkumab à la semaine 16 et un placebo pour l’adalimumab : 2 injections de 0,8 ml à la semaine 0, puis 1 injection de 0,8 ml aux semaines 1, 3 et 5 puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 23.

Groupe placebo : une dose de placebo par voie SC aux semaines 0, 4 et 12, suivie d’une dose

de guselkumab (cross-over) aux semaines 16 et 20.

Afin de maintenir l’aveugle, les patients recevaient également un placebo pour l’adalimumab : 2 injections de 0,8 ml à la semaine 0, puis 1 injection de 0,8 ml aux semaines 1, 3 et 5 puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 23.

Groupe adalimumab : une dose de 80 mg à la semaine 0, suivie d’une dose de 40 mg à la

semaine 1, puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 23. Afin de maintenir l’aveugle, les patients recevaient également un placebo pour le guselkumab aux semaines 0, 4, 12, 16 et 20.

Co-critères de jugement Principaux

Comparaison guselkumab versus placebo : Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 ou 1 à S16, Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à S16.


Principaux critères de

jugements secondaires

Principaux critères de jugement secondaires testés selon un ordre hiérarchique prédéfini :

Principaux critères de jugement secondaires Comparaison Guselkumab vs. Placebo

Comparaison Guselkumab

vs. Adalimumab

Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 à S24* X

Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 ou 1 à la S24* X

Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la S24* X

Délai jusqu’à la perte de PASI 90 X

Variation par rapport à l’inclusion du score DLQI à la S16 X

Pourcentage de patients répondeurs IGA 0 ou 1 à la S16** X

Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la s16** X

Pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à la s16** X

Pourcentage de patients répondeurs ss-IGA 0 ou 1 à la S16***

X

Variation par rapport à l’inclusion du score PSSD sur les symptômes à la S16

X

Pourcentage de patients répondeurs PSSD 0 sur les symptômes à la S24*

X

* test de supériorité pour le guselkumab versus l’adalimumab. **test de non infériorité pour le guselkumab versus l’adalimumab. Pour les 3 critères de jugement la non-infériorité était d’abord évaluée selon l’ordre défini par la séquence hiérarchique, puis la supériorité était testée selon le même ordre. *** inclut uniquement les patients randomisés avec un score ss-IGA ≥ 2 à l’inclusion.

Taille de l’échantillon Compte-tenu des différentes hypothèses retenues en termes d’efficacité, environ 1000 patients devaient être randomisés selon un ratio 2 :1 :1 à la semaine 0 pour : détecter une différence statistiquement significative entre le guselkumab et le placebo sur les co-

critères principaux d’efficacité à seuil de 0,05, avec une puissance > 99% ; détecter une différence statistiquement significative entre le guselkumab et l’adalimumab sur la

pourcentage de patients répondeurs IGA 0 et IGA 0 ou 1 à semaine 24 à un seuil de 0,05 avec une puissance ≥ 98%,

détecter une différence d’au moins 15 points entre le guselkumab et l’adalimumab sur la pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à la semaine 48 à un seuil de 0,05 avec une puissance ≥ 9 0 %,

détecter une différence d’au moins 12 points entre le guselkumab et l’adalimumab sur la pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 à un seuil de 0,05 avec une puissance ≥ 90 %.

Analyse statistique Afin de contrôler l’inflation du risque alpha due à la répétition des tests, le critère principal et les principaux critères secondaires de jugement ont été évalués selon une procédure hiérarchique de tests.

L’étude était considérée positive en cas de démonstration d’une différence statistiquement significative entre le guselkumab et placebo pour les deux co-critères principaux de jugement. Ces deux co-critères étaient testés à un seuil de significativité α de 5% (test bilatéral). Dans le cas où l’une des comparaisons n’était pas significative au seuil de 5%, les co-critères principaux étaient considérés comme étant non significatifs. Le premier critère secondaire était testé seulement si les deux co-critères principaux étaient positifs. Les critères secondaires suivants étaient testés uniquement si le critère secondaire précédent dans la séquence hiérarchique était positif.

De plus, la supériorité était testée uniquement si la non-infériorité était établie.

L’analyse a été réalisée sur la population en intention de traitée (population randomisée).


Les patients ayant arrêté le traitement pour cause de manque d’efficacité, une aggravation du psoriasis, ou ayant pris un traitement non-autorisé au protocole étaient considérés comme en échec au traitement (treatment failure rules, TFR). La valeur à l’inclusion est appliquée pour les variables continues. La valeur de 0 est appliquée pour l’amélioration et le pourcentage d’amélioration et le statut de « non-répondeur » est appliqué aux variables binaires.


Pour les variables binaires, les données manquantes ont été traitées en Non-Responder Imputation (NRI) et les variables continues en Last Observation Carried Forward (LOCF), à l’exception du

PSSD.


Résultats de l’étude VOYAGE 2 : Effectifs des patients Un total de 992 patients a été randomisé à la semaine 0 dont 496 dans le groupe guselkumab, 248 dans le groupe placebo et 248 dans le groupe adalimumab. A la semaine 16, 233 (94,0 %) patients randomisés dans le groupe placebo ont changé de traitement pour recevoir le guselkumab (« cross-over » prévu au protocole). Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément l’étude a été de 8,3 %, principalement pour événement indésirable (2,6 %), perdu de vue (1,9 %) et retrait du consentement (1,3 %). Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient similaires entre les trois groupes de traitement L’âge moyen des patients était de 43,5 ans et leur poids moyen de 88,7 kg. Il s’agissait majoritairement d’hommes (69,8 %). L’ancienneté moyenne du psoriasis était de 17,8 années, avec un âge moyen au diagnostic de 25,8 ans. Chez 62,7 % des patients, l’atteinte de la surface corporelle était ≥ 20%, avec une médiane de 24,0 %. Le score PASI moyen était de 21,75. Le pourcentage de patients ayant un psoriasis modéré (score IGA de 3) et sévère (score IGA de 4) était de 77,2% et 22,7 %, respectivement. L’impact sur la qualité de vie était important avec un score DLQI moyen de 14,9 (±7,00). Les scores moyens PSSD sur les signes et sur les symptômes à l’inclusion étaient de 57,6 (±21,79) et 55,1 (±25,56) respectivement. A l’inclusion, 84,7 % des patients avaient un psoriasis du cuir chevelu, 58,7 % un psoriasis unguéal, 29,3 % un psoriasis palmo-plantaire et 18,6 % des patients avaient un rhumatisme psoriasique en plus de l’atteinte cutanée. Les patients avaient été traités précédemment dans la majorité des cas par un agent topique (95,6 %) et par photothérapie (57,0 %) et 64,4% et 32,5% des patients avaient reçu ≥ 1 et ≥ 2 traitement(s) systémique(s) (photothérapie UVA, méthotrexate, ciclosporine, acitrétine, aprémilast ou tofacitinib) respectivement. Dans 20,6 % des cas, les patients avaient reçu un traitement biologique. Les principales raisons d’arrêt des traitements systémiques non biologiques et des anti-TNF-α étaient une réponse inadéquate, une contre-indication ou une intolérance au traitement. Co-critères de jugement principaux

Pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 à S16 : Le pourcentage de répondeurs IGA de 0 ou 1 à S16 a été plus important dans le groupe guselkumab que dans le groupe placebo : 84,1 % versus 8,5 %, soit une différence de 75,6 % (IC95% = [70,9 ; 80,3] ; p < 0,001). Pourcentage de répondeurs PASI 90 à S16 : Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 16 était significativement supérieure dans le groupe guselkumab comparativement à celle observée dans le groupe placebo : 70,0 % versus 2,4 %, soit une différence de 67,5 % (IC95% = [63,1 ; 72,0] ; p < 0,001). Principaux critères de jugement secondaires Les critères de jugement secondaires ont été analysés selon un ordre hiérarchique préétabli. Les résultats pour l’ensemble de ces critères ont montré une différence significative en faveur du guselkumab par rapport au placebo ou à l’adalimumab en fonction des critères évalués (voir Tableau 2).


Tableau 2 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires (étude VOYAGE 2)7

Placebo

Guselkumab à S16)

Guselkumab Adalimumab p

Semaine 16 (vs. Placebo)

ss-IGA 0 ou 1 + amélioration ≥2 points, chez des patients ayant un score ≥2 à l’inclusion n (%)

N = 202 22 (10,9)

N = 408 329 (80,6)

N = 194 130 (67,0)

< 0,001*

Variation par rapport à l’inclusion du score sur les symptômes PSSD, moyenne (ET)

N = 198 -8,3 (23,67)

N = 411 -40,4 (26,52)

N = 201 -32,8 (24,91)

< 0,001*

Semaine 16 (vs. Adalimumab) N = 248 N = 496 N = 248

IGA 0 ou 1, n (%) 21 (8,5) 417 (84,1) 168 (67,7) < 0,001**†

PASI 90*, n (%) 6 (2,4) 347 (70,0) 116 (46,8) < 0,001**†

PASI 75 *, n (%) 20 (8,1) 428 (86,3) 170 (68,5) < 0,001**†

Semaine 24 (vs. Adalimumab) N = 233 N = 496 N = 248

IGA 0, n (%) 55 (23,6) 257 (51,8) 78 (31,5) < 0,001**

IGA 0 ou 1, n (%) 177 (76,0) 414 (83,5) 161 (64,9) < 0,001**

PASI 90, n (%) 113 (48,5) 373 (75,2) 136 (54,8) < 0,001**

PSSD 0 sur les symptômes, n (%) chez des patients avec un score > 0 à l’inclusion

- n = 410

144 (35,1) n = 200

45 (22,5)

< 0,001**

ET : Ecart-type. *p pour la comparaison guselkumab vs. Placebo. ** p pour les comparaisons guselkumab vs. Adalimumab. †

résultats du test de supériorité.

9.1.1.2 Etude versus ustekinumab : NAVIGATE

NAVIGATE Versus ustekinumab

Objectifs principaux

de l’étude

Comparer l’efficacité et la tolérance de guselkumab à l’ustekinumab en traitement du psoriasis modéré à sévère chez des patients ayant une réponse initiale insuffisante à l’ustekinumab (score IGA ≥ 2) à la semaine 16.

Type d’étude Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, versus ustekinumab.

Critères d’inclusion Age ≥ 18 ans, psoriasis en plaques (avec ou sans rhumatisme psoriasique) depuis au moins 6 mois avant

l’administration de la première dose de traitement d’intensité modérée à sévère (score PASI ≥ 12, score IGA ≥ 3 et une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % au screening et à l’inclusion),

candidat à un traitement systémique ou à la photothérapie.

Critères de non

inclusion autre type de psoriasis (par exemple, psoriasis pustuleux, psoriasis érythrodermie ou en

goutte),


antécédent de traitement par guselkumab ou ustekinumab,

contre-indication à l’utilisation de guselkumab ou d’ustekinumab conformément à la réglementation locale,


antécédent de traitement par un agent ciblant directement l’IL-12, l’IL-17 ou l’IL-23 dans les 6 mois avant l’administration du traitement d’étude (incluant mais non limitée à : ustekinumab, tildrakizumab, secukinumab, ixekizumab ou brodalumab),

7 Les résultats sont donnés en fonction de la durée de traitement et non selon l’ordre hiérarchique des tests.




antécédent de photothérapie ou tous médicaments/traitements systémiques pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA (incluant mais non limité à : corticoïdes oraux ou injectables, rétinoïdes, vitamine D3 et analogues, psoralène, sulfasalazine, hydroxyurée, dérivés de l’acide fumarique, traitements à base de plantes, ou médecines traditionnelles taïwanaise, coréenne ou chinoise) dans les 4 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

antécédent de médicaments/traitements locaux pouvant affecter les évaluations du psoriasis ou du score IGA dans les 2 semaines avant la première administration du traitement d’étude,

femme enceinte ou allaitante ou prévoyant une grossesse ou homme ayant l’intention d’avoir un enfant pendant la période d’étude ou dans les 5 mois après la dernière dose du traitement d’étude.

Schéma de l’étude et

traitements étudiés

* Dose

d’ustekinumab de 45 mg SC pour les patients avec un poids corporel ≤ 100 kg et de 90 mg SC pour les patients avec un poids corporel > 100 kg. ** Gel de base et levée de l’aveugle pour la partie randomisée à la semaine 44.

L’étude était divisée en 3 phases : Phase de traitement par ustekinumab ouverte (de S0 à S16) :

L’ustekinumab était administré par voie sous-cutanée (SC) à une dose dépendant du poids corporel (45 mg pour les patients ≤ 100 kg et 90 mg pour les patients > 100 kg) aux semaines 0 et 4.

Phase comparative versus ustekinumab en double-aveugle (de S16 à S44) :

A la semaine 16, la réponse au traitement devait être évaluée au moyen du score IGA. Cette date a été choisie car elle correspond à l’efficacité maximale de l’ustekinumab généralement observée dans l’évaluation de la réponse initiale. Cette évaluation déterminait le traitement administré lors de la période comparative versus traitement actif dans la phase en double-aveugle :

o Les patients avec une réponse initiale insuffisante à l’ustekinumab (score IGA ≥ 2)

étaient randomisés selon un ratio 1:1 dans l’un des deux groupes de traitements suivants : - Groupe guselkumab (switch de traitement) : une dose de 100 mg par voie SC aux

semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 44. Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également des injections de placebo aux semaines 16, 28 et 40.

- Groupe ustekinumab (poursuite du traitement) : une dose SC poids-dépendante toutes

les 12 semaines (1 dose aux semaines 16, 28 et 40). Afin de maintenir le double-aveugle, les patients recevaient également des injections de placebo aux semaines 16, 20, 28, 36 et 44.

o Les patients avec une réponse adéquate à l’ustekinumab (score IGA de 0 ou 1)

poursuivaient leur traitement par ustekinumab en ouvert (1 dose poids-dépendante toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 40).


Phase de suivi ouverte (de S44 à S60) :

Les patients étaient évalués pour l’efficacité et la tolérance au cours de la phase de suivi (de la semaine 44 à la semaine 60, soit 20 semaines après la dernière administration de guselkumab à la semaine 40).

Critère de jugement

Principal

Nombre de visites auxquelles les patients obtenaient une réponse IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points du score entre les semaines 28 et 40 par rapport au score à la semaine 16, parmi les patients randomisés ayant eu une réponse initiale insuffisante (score

IGA ≥ 2) à l’ustekinumab à la semaine 16.8

La période d’évaluation entre la semaine 28 et la semaine 40 incluait 4 visites. Par conséquent, le nombre possible de visites auxquelles les patients obtenaient une réponse IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points du score IGA était compris entre 0 et 4.

Principaux critères de

jugement secondaires

Les principaux critères secondaires de jugement étaient (par ordre hiérarchique) :

le nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40,

le nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA de 0 entre les semaines 28 et 40,

le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points à la semaine 28 par rapport à la semaine 16.

Taille de l’échantillon La taille de l’échantillon a été déterminée en tenant compte des hypothèses suivantes :

environ 35 % des patients traités par ustekinumab auraient une réponse initiale insuffisante

(score IGA ≥ à la semaine 16),

parmi les patients traités par ustekinumab avec un score IGA ≥ 2 à la semaine 16, environ 10 à

15% obtiendraient un score IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins deux points (par rapport

à la semaine 16) aux semaines 28, 32, 36 et 40,

parmi les patients traités par ustekinumab avec un score IGA ≥ 2 à la semaine 16, environ 25 à

35% obtiendraient un score IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins deux points (par rapport

à la semaine 16) aux semaines 28, 32, 36 et 40 après un switch de traitement par guselkumab,

le taux d’arrêt du traitement avant la semaine 16 serait de 5%.

Au total, 800 patients devaient être traités initialement par ustekinumab en ouvert à la semaine 0

afin de randomiser, selon un ratio 1:1, 260 patients environ à la semaine 16 dans le groupe

ustekinumab et dans le groupe guselkumab.

En considérant que parmi les patients traités par ustekinumab avec un score IGA ≥ 2 à la semaine

16 :

10 %, 12 %, 12 % et 10 % obtiendraient un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins

deux points (par rapport à la semaine 16) aux semaines 28, 32, 36 et 40 respectivement, chez

les patients qui poursuivaient leur traitement par ustekinumab,

15 %, 22 %, 30 % et 30 % obtiendraient un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins

deux points (par rapport à la semaine 16) aux semaines 28, 32, 36 et 40 respectivement, chez

les patients qui débutaient un traitement par guselkumab,

un nombre de 130 patients par groupe de traitement permettrait de démontrer une différence

entre le groupe guselkumab et le groupe ustekinumab avec une puissance de 98% à un seuil de

significativité alpha de 5 % (α = 0,05).

Le recrutement de l’étude s’est poursuivi jusqu’à ce que le nombre estimé de patients randomisés

à la semaine 16 soit environ de 260.

Analyse statistique Afin de contrôler l’inflation du risque alpha (et de la maintenir constamment inférieur à 0,05), le

critère principal et les principaux critères secondaires de jugement ont été évalués selon une

procédure hiérarchique de tests.

L’étude était considérée positive en cas de démonstration statistiquement significative de la

supériorité de guselkumab versus ustekinumab pour le critère principal de jugement.

8 Le nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2

points (par rapport à la semaine 16) entre les semaines 28 et 40 a été retenu comme critère principal de l’étude. Ce critère inhabituel a été retenu afin de permettre une comparaison de l’efficacité la plus juste possible. En effet, au regard de leurs rythme d’administration respectif, il n’existait pas de date d’administration commune entre le guselkumab (1 dose toutes les 8 semaines) et l’ustekinumab (1 dose toutes les 12 semaines) après la semaine 28. De ce fait, il n’aurait pas été acceptable de comparer l’efficacité d’un traitement à la fin de son intervalle posologique à l’autre médicament au milieu de son intervalle posologique. L’utilisation d’un critère basé sur le nombre de visites avec une réponse clinique permet une comparaison basée sur des données agrégées ou « moyenne » pour chaque traitement, ce qui correspond à une comparaison plus pertinente cliniquement.


Le premier critère secondaire était testé uniquement en cas de significativité du critère principal. Les critères secondaires ultérieurs étaient testés uniquement si le critère secondaire préalable dans la séquence hiérarchique était positif. Population d’analyse : Ensemble des patients randomisés à la semaine 16 (population ITT).


Les patients ayant arrêté le traitement pour cause de manque d’efficacité, une aggravation du

psoriasis, ou ayant pris un traitement non-autorisé au protocole étaient considérés comme en

échec au traitement (treatment failure rule, TFR). La valeur à l’inclusion est appliquée pour les

variables continues. La valeur de 0 est appliquée pour l’amélioration et le pourcentage

d’amélioration et le statut de « non-répondeur » est appliqué aux variables binaires. Les règles

TFR n’étaient pas appliquées à la période en ouvert

Après application des règles d’échec au traitement, les données manquantes restantes étaient

analysées de la façon suivante :

Pour les variables binaires, les données manquantes ont été traitées en Non-Responder Imputation (NRI) et les variables continues en Last Observation Carried Forward (LOCF), à

l’exception du PSSD. Résultats de l’étude NAVIGATE : Effectifs des patients Un total de 871 patients a été sélectionné et traité par ustekinumab au cours de la phase ouverte de 16 semaines de traitement par ustékinumab à la dose de 45 ou 90 mg (dose dépendante du poids à l’inclusion). Un patient a été sélectionné mais n’a pas reçu de traitement. A S16, tous les patients ont été évalués pour le score IGA. Sur les 871 patients traités par ustekinumab : - 585 (67,2 %) avaient un score IGA de 0 ou 1. Ces patients ont poursuivi leur traitement en

ouvert par ustekinumab à la même dose toutes les 12 semaines. Dans cette partie de l’étude, 97,1 % des patients (568/585) ont poursuivi l’étude jusqu’à S40 et 2,9 % (17/585) ont arrêté prématurément leur traitement,

- 268 (30,8 %) avaient un score IGA ≥ 2. Ces patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin d’initier un traitement par guselkumab (N = 135) ou de poursuivre leur traitement par ustekinumab (N = 133).

Parmi les 268 patients randomisés à S16, 6,7 % (9/135) des patients dans le groupe guselkumab et 12,0 % (16/133) des patients dans le groupe ustekinumab ont arrêté leur traitement avant la S40. Les principales raisons d’arrêt du traitement étaient l’apparition d’un événement indésirable (n = 3 ; 2,2 %) et le manque d’efficacité (n =3 ; 2,2 %) dans le groupe guselkumab et le manque d’efficacité (n = 9 ; 6,8 %) et le retrait du consentement (n = 4, 3,0 %) dans le groupe ustekinumab. Caractéristiques des patients à l’inclusion Lors de la randomisation à S16, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes guselkumab et ustekinumab. L’âge moyen des patients randomisés était de 43,5 ans et le poids moyen de 90,8 kg. Les patients étaient majoritairement des hommes (68,3 %). L’ancienneté moyenne du psoriasis était de 16,9 années lors de l’inclusion, avec un âge moyen au diagnostic de 26,8 ans. Environ trois quarts (75,7 %) des patients avaient un psoriasis modéré (score IGA de 3) et un quart (24,3 %) avait un psoriasis sévère (score IGA de 4). L’atteinte de la surface corporelle était ≥ 20 % chez 63,8 % des patients. Le score PASI médian était de 22,7. La majorité des patients avaient été traité précédemment par un traitement topique (94,8 %) et 53,7 % par photothérapie. Un peu plus de la moitié des patients (57,1%) avaient reçu au moins un traitement systémique non biologique (photothérapie UVA, méthotrexate, cyclosporine, acitrétine, aprémilast ou tofacitinib), tandis que 21,6 % avaient reçu un traitement biologique.


Critères de jugement principal Parmi les patients randomisés ayant eu une réponse initiale insuffisante (score IGA ≥ 2) à l’ustekinumab à la semaine 16, le nombre moyen de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points du score entre les semaines 28 et 40 (par rapport au score à la semaine 16) était significativement supérieur dans le groupe guselkumab comparativement à celui observé dans le groupe ustekinumab : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement, soit une différence absolue de 0,83 (IC95% = [0,49 ; 1,18] ; p < 0,001) (voir Tableau 3). Tableau 3 : Nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points (par rapport à S16) entre S28 et 40 (étude NAVIGATE)

Guselkumab

N=135 Ustekinumab

N=133

n de patients analysés 135 133

Moyenne (ET) 1,5 (1,57) 0,7 (1,26)

Médiane (min-max) 1,0 (0 ; 4) 0,0 (0 ; 4)

Répartition des patients en fonction du nombre de visites auxquelles les patients obtenaient une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points, n (%)

0 56 (41,5) 96 (72,2)

1 21 (15,6) 11 (8,3)

2 14 (10,4) 7 (5,3)

3 20 (14,8) 10 (7,5)

4 24 (17,8) 9 (6,8)

p (test de CMH*) < 0,001

p (test de re-randomisation) < 0,001

ET : Ecart-type. *stratifié selon le poids corporel à l’inclusion (≤ 100 kg, > 100 kg).

Principaux critères de jugement secondaires Les trois critères de jugement secondaires inclus dans la séquence hiérarchique des tests de l’étude étaient statistiquement significatifs en faveur de guselkumab par rapport à l’ustekinumab (voir tableau 4). Tableau 4 : Résultats sur les principaux critères de jugements secondaires (étude NAVIGATE)

Guselkumab

N = 135 Ustekinumab

N = 133

Nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40


Moyenne (ET) 2,2 (1,69) 1,1 (1,53)

Différence absolue [IC95%] 1,11 [0,72 ; 1,50]

p < 0,001

Nombre de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA de 0 entre les semaines 28 et 40


Moyenne (ET) 0,9 (1,34) 0,4 (1,06)


p < 0,001

Patients ayant obtenu une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points à la semaine 28 par rapport à la semaine 16


Nombre (%) de patients avec une réponse IGA 0 ou 1 et une amélioration ≥ 2 points

42 (31,1) 19 (14,3)



p 0,001

ET : Ecart-type. *stratifié selon le poids corporel à l’inclusion (≤100 kg, > 100 kg).

9.1.1.3 Comparaisons indirectes Le laboratoire a fourni une méta-analyse de comparaison indirecte en réseau selon la méthode bayésienne avec ajustement par régression sur la réponse observée sous placebo. Cette étude avait pour objectif principal d’évaluer l’efficacité de guselkumab par rapport à celle des autres traitements biologiques, en traitement d’induction du psoriasis en plaques modéré à sévère (soit au cours de la période en double-aveugle versus placebo) notamment en termes de réponse PASI (PASI 50, PASI 75, PASI 90 et PASI 100). La méta-analyse en réseau a été réalisée selon un modèle Bayésien hiérarchique à effet aléatoire, avec une probabilité multinomiale (simultanée) et un lien logit développé pour les analyses simultanées des quatre scores PASI. Les articles recherchés devaient être publiés en anglais et porter uniquement sur des études cliniques randomisées et incluant des analyses en sous-groupes de patients naïfs ou précédemment traités par des traitements biologiques. Seules les études ayant inclus des patients adultes atteints de psoriasis modéré à sévère ont été retenues. Les études ont été sélectionnées après recherche systématique dans la littérature. Les traitements comparés dans la méta-analyse étaient les suivants : - guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines, - brodalumab 140 ou 210 mg toutes les 2 semaines, - ixekizumab 80 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines. - secukinumab 300 mg/mois, - étanercept 25 mg 2 fois/semaine ou 50 mg/semaine ou 50 mg 2 fois/semaine, - infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, - adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, - ustekinumab (45 mg ou 90 mg toutes les 12 semaines), - aprémilast 30 mg 2 fois/jour. Ces traitements correspondent aux traitements indiqués dans le psoriasis en plaques modéré à sévère et aux posologies de l’AMM. La durée de la période d'induction variait selon le traitement : - 10 semaines pour l’infliximab, - 12 semaines pour brodalumab, étanercept, ixekizumab, secukinumab et ustekinumab, - 16 semaines pour le guselkumab, l’adalimumab et l’aprémilast. Seuls les résultats pour les réponses PASI 90 sont présentés ci-après. Les valeurs obtenues dans les différentes études pour le groupe placebo apparaissant très variables d’une étude à l’autre, l’analyse principale a été faite après ajustement sur le risque basal du placebo. Résultats : Après sélection des publications, 44 études randomisées portant sur 26424 patients ont été retenues pour l’analyse de la réponse PASI à la fin de la phase d’induction. La probabilité d’atteindre une réponse PASI 90 a été plus importante avec le guselkumab 100 mg qu’avec les anti-TNFα (adalimumab, étanercept et infliximab), l’aprémilast et les inhibiteurs d’interleukines ustekinumab et secukinumab. Elle a été similaire lorsque le guselkumab 100 mg a été comparé au brodalumab et à l’ixekizumab (voir tableau 5).


Tableau 5 : Méta-analyse en réseau – Risk ratio de la probabilité d’atteindre une réponse PASI 90 lors de la phase d’induction (modèle ajusté sur le risque basal du placebo)

Par ailleurs, le laboratoire a fourni une comparaison indirecte appariée (MAIC9) du guselkumab au cours de la phase d’entretien versus les inhibiteurs de l’IL-17 (secukinumab et ixekizumab) et une comparaison indirecte ajustée (modèle de régression logistique multivariée) de guselkumab versus l’ustekinumab. La Commission souligne que ces comparaisons indirectes ne permettent pas une évaluation sans biais de la quantité d’effet du guselkumab par rapport aux autres traitements biologiques, même après l’utilisation d’une approche par modélisation statistique (ajustement par matching et modèles de régression) et que des études cliniques randomisées en double aveugle sont nécessaires pour opérer ces comparaisons.

09.2 Qualité de vie

Dans les études VOYAGE 1 et 2, le score DLQI a été inclus dans la séquence hiérarchique d’analyse des critères de jugement secondaires. Les tests précédant le DLQI ayant été significatifs, les résultats sur la comparaison guselkumab versus placebo en termes de variation moyenne du score DLQI à S16 par rapport à l’inclusion peuvent être pris en compte. Dans les deux études, le guselkumab a été supérieur au placebo sur ce critère et les différences observées, de l’ordre de 9 points, peuvent considérées comme cliniquement pertinentes : VOYAGE 1 : variation moyenne du score DLQI à S16 de -11,2 ± 7,24 dans le groupe

guselkumab par rapport à l’inclusion versus -0,6 ± 6,36 dans le groupe placebo, soit une différence de -9,3 ± 7,8 (p < 0,001) ;

9 « Matching-Adjusted Indirect Comparison »

Traitements

Taux de réponse PASI 90

Risque relatif (IC 95%)

Ixekizumab 80 mg Q2W 1,00

[0,89 ; 1,13]

Secukinumab 300 mg 1,20

[1,04 ; 1,37]

Brodalumab 210 mg 1,04

[0,91 ; 1,17]

Ustekinumab 90 mg 1,57

[1,34 ; 1,84]

Ustekinumab 45/90 mg 1,63

[1,37 ; 1,95]

Ustekinumab 45 mg 1,65

[1,38 ; 1,97]

Infliximab 5 mg/kg 1,30

[1,09 ; 1,55]

Adalimumab 40 mg 1,48

[1,31 ; 1,67]

Etanercept 50 mg BIW 3,07

[2,62 ; 3,58]

Etanercept 50 mg QW 5,36

[3,73 ; 7,98]

Etanercept 25 mg BIW 6,01

[4,14 ; 9,03]

Placebo 42,22

[39,06 ; 46,88]


VOYAGE 2 : variation moyenne du score DLQI à S16 de -11,3 ± 6,82 dans le groupe

guselkumab par rapport à l’inclusion versus -2,6 ± 6,36 dans le groupe placebo, soit une différence de -9,7 ± 6,84 (p < 0,001).

Dans l’étude VOYAGE 2, dehors de la séquence hiérarchique des tests pour les critères de jugement secondaire, la qualité de vie a été appréciée notamment par le score HADS versus placebo à S16. Ces résultats exploratoires suggèrent la supériorité du guselkumab par rapport au placebo sur ce critère : - chez les patients ayant un score sur l’anxiété ≥ 8 à l’inclusion, le pourcentage de patients

présentant un score < 8 sur l’anxiété à S16 a été de 49,5 % (95/192) dans le groupe guselkumab versus 24,4 % (21/86) dans le groupeplacebo ;

- chez les patients ayant un score sur la dépression ≥ 8 (définition de la dépression selon le

HADS)à l’inclusion, le pourcentage de patients payant un score < 8 sur la dépression à S16 a été de 57,5 % (77/134) dans le groupe guselkumab versus 25,8 % (17/66) dans le groupe placebo).

09.3 Tolérance

9.3.1 Données issues des études cliniques

Données regroupées des études VOYAGE 1 et 2 Après 16 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable (EI) a été de 49,2 % dans le groupe guselkumab, 46,7 % dans le groupe placebo et 49,9 % dans le groupe adalimumab. Les EI les plus fréquents dans les 3 groupes ont été les rhinopharyngites (7,9 % dans le groupe guselkumab, 7,8 % dans le groupe placebo et 9,5 % dans le groupe adalimumab). Par ailleurs, les érythèmes au site d’injection ont été rapportés chez 1,9 % des patients dans le groupe guselkumab, 0,7 % des patients dans le groupe placebo et 4,3 % des patients dans le groupe adalimumab. La proportion de patients ayant eu un EI grave à la semaine 16 a été de 1,9 % dans le groupe guselkumab, 1,4 % dans le groupe placebo et de 2,1 % dans le groupe adalimumab. Trois patients (0,4 %) dans le groupe guselkumab et 4 patients (0,7 %) dans le groupe adalimumab ont eu un EIG cardiaque à la semaine 16. Aucun EI grave cardiaque n’a été rapporté dans le groupe placebo. Dans le groupe guselkumab, les douleurs thoraciques non cardiaques ont été les seuls EI graves qui étaient rapportés chez plus d’un patient (n = 2 [0,2 %]). Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant eu au moins un EI a été 67,1 % dans le groupe guselkumab et de 71,1 %, le groupe adalimumab. Les EI plus fréquents (incidence > 10 % dans au moins un groupe) ont été : rhinopharyngites (19,6 % dans le groupe guselkumab et 20,1 % dans le groupe adalimumab), infections des voies respiratoires supérieures (10,2 % dans les deux groupes), érythèmes au site d’injection (2,5 % et 5,9 %, respectivement), céphalées (5,1 % et 6,0 %, respectivement). Dans le groupe guselkumab, la quasi-totalité des EI graves ont été rapportés chez 2 patients au maximum (taux d’incidence ≤ 0,2/100 patients-années), et l’EI grave le plus fréquent était les douleurs thoraciques non cardiaques (taux d’incidence de 0,31/100 patients-années) Aucun décès n’a été rapporté chez les patients traités par guselkumab au cours de la période d’étude dans les études VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Dans l’étude VOYAGE 1, un décès est survenu dans le groupe adalimumab environ 7 mois après la dernière administration d’adalimumab, dû à une pneumonie à staphylocoques après une hospitalisation prolongée. A la semaine 48, aucun cas de tuberculose active ou d’infection opportuniste n’a été rapporté parmi les patients traités par guselkumab dans les essais VOYAGE 1 et VOYAGE 2.


Deux cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab dans l’essai VOYAGE 2. Ces deux cas, considérés comme graves, sont survenus chez des patients présentant un test de la tuberculose négatif à l’inclusion, il s’agit donc de primo-infection. A la semaine 48, le nombre d’événements cardiaques rapportés a été de 8 dans le groupe guselkumab (taux d’incidence de 0,82/100 patients-années) dont 4 cas d’événement majeur 3 cas d’infarctus du myocarde, et 1 cas d’ischémie myocardique) et de 7 dans le groupe adalimumab (taux d’incidence de 1,52/100 patients-années) dont 2 cas d’événement majeur (infarctus du myocarde). Dans le groupe guselkumab, 6 cas de cancer de la peau autre que le mélanome et 3 cas d’autres types de tumeurs ont rapportés à la semaine 48. Dans le groupe adalimumab, 1 cas de cancer de la peau autre que le mélanome a été rapporté à la semaine 48. Aucun autre cas de cancer n’a été rapporté. Le taux d’incidence des cancers de la peau hors mélanome à la semaine 48 était de 0,62/100 patients-années dans le groupe guselkumab et de 0,22/100 patients-années dans le groupe adalimumab. De plus, le taux d’incidence des tumeurs autres que les cancers de la peau à la semaine 48 était de 0,31/100 patients-années et de 0/100 patients-années, respectivement. Deux tentatives de suicide ont été rapportées dans le groupe guselkumab, dont un chez un patients ayant un antécédent de dépression. Aucun cas d’idée ou comportement suicidaire n’a été rapporté avec l’adalimumab. Après 2 ans de suivi, le profil de tolérance a été similaire à celui observé après la première année de traitement. Etude NAVIGATE Le pourcentage de patients ayant eu au moins un EI entre les semaines 16 et 40 a été 54,1 % dans le groupe guselkumab et de 46,6 % dans le groupe ustekinumab. Ces EI ont été considéré comme raisonnablement liés au traitement chez 17,0 % des patients dans le groupe guselkumab et 12,8 % dans le groupe ustekinumab. Les EI les plus fréquents (incidence > 5 % dans au moins un groupe) ont été : rhinopharyngite (13,3 % et 9,8 %, respectivement) et infection des voies respiratoires supérieures (7,4 % et 3,8 %, respectivement). Cinq patients (3,7 %) dans le groupe guselkumab et 2 (1,5 %) patients dans le groupe ustekinumab ont eu des EI graves. Tous les EI graves ont été rapportés chez un seul patient, à l’exception de l’EI grave infarctus du myocarde qui a été rapporté chez deux patients (1,5 %) dans le groupe guselkumab. Un carcinome des cellules transitionnelles de la vessie a été rapporté dans le groupe guselkumab. Il s’agissait d’un carcinome non invasif de grade faible qui a été rapporté chez une femme de 69 ans ayant un antécédent d’hématurie pendant 6 mois. Aucune tumeur n’a été rapportée dans le groupe ustekinumab. Aucun cas de pensées ou de comportements suicidaires, ni de décès n’a été rapporté lors de l’étude.

9.3.2 Données issues du RCP

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1/10) sont les infections des voies respiratoires supérieures. Les autres effets indésirables fréquents (≥ 1/100, < 1/10) mentionnés dans le RCP sont : gastro-entérite, infections à Herpes simplex, dermatophytoses, céphalée, diarrhée, urticaire, arthralgie et érythème au site d’injection.


« Description de certains effets indésirables Gastro-entérite Pendant la période contrôlée versus placebo de deux études cliniques de phase III, des gastro-entérites sont survenues plus fréquemment dans le groupe traité par Tremfya (1,1 %) que dans le groupe placebo (0,7 %). Ces gastro-entérites étaient non graves et n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement par Tremfya jusqu’à la semaine 48. Réactions au site d’injection Lors de deux études cliniques de phase III, 0,7 % des injections de Tremfya et 0,3 % des injections de placebo ont été associées à des réactions au site d’injection jusqu’à la semaine 48. Les érythèmes et douleurs au site d’injection étaient tous de sévérité légère à modérée. Aucun de ces effets indésirables n’était grave, et aucun n’a conduit à l’arrêt du traitement par Tremfya. Immunogénicité L’immunogénicité de Tremfya a été évaluée à l’aide d’une méthode sensible de dosage immunologique, tolérante au biomédicament. D’après les analyses des études poolées de phase II et de phase III, moins de 6 % des sujets traités par Tremfya ont développé des anticorps anti-médicament sur une durée de traitement allant jusqu’à 52 semaines. Parmi les sujets ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 7 % présentaient des anticorps catégorisés comme neutralisants, soit 0,4 % de l’ensemble des sujets traités par Tremfya. La présence d’anticorps anti-médicament n’a pas été associée à une réduction de l’efficacité ou à la survenue de réactions au site d’injection. » Dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi il est mentionné un risque de survenue de réactions d’hypersensibilités graves nécessitant l’arrêt immédiat de l’administration de Tremfya et l’instauration d’un traitement approprié.

9.3.3 Plan de gestion des risques

Un Plan de gestion des risques (PGR) a été mis en place dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché de TREMFYA. Il n’y a pas de risque important identifié à surveiller. Les risques potentiels importants sont :

- infections graves - cancer - réactions allergiques (réactions d’hypersensibilité graves incluant le choc anaphylactique) - événements cardiovasculaires majeurs.

Les données manquantes concernent :

- utilisation chez l’enfant - utilisation pendant la grossesse - utilisation pendant l’allaitement - utilisation chez les patients de 65 ans et plus - utilisation chez les patients insuffisants hépatiques - utilisation chez les insuffisants rénaux - tolérance à long terme.

09.4 Résumé & discussion

Le guselkumab a été évalué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère dans trois études cliniques randomisées en double aveugle dont deux études versus placebo et adalimumab chez des patients candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie (études


VOYAGE 1 de 48 semaines et VOYAGE 2 de 24 semaines) et une étude versus ustekinumab chez des patients ayant eu une réponse insuffisante à un traitement de 16 semaines par ustekinumab (étude NAVIGATE). Les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive ou un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, y compris les formes médicalement contrôlées, n’ont pas été inclus dans les études VOYAGE 1 et 2 car il s’agit de contre-indications aux anti-TNF, dont l’adalimumab, comparateur actif de ces deux études. Etudes VOYAGE 1 et 2 Dans l’étude VOYAGE 1, 837 patients ont été randomisés dont 329 dans le groupe guselkumab, 174 dans le groupe placebo et 334 dans le groupe adalimumab. Dans l’étude VOYAGE 2, 992 patients ont été randomisés dont 496 dans le groupe guselkumab, 248 dans le groupe placebo et 248 dans le groupe adalimumab. La posologie du guselkumab était d’une dose de 100 mg par voie sous-cutanée (SC) aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose toutes les 8 semaines et celle de l’adalimumab d’une dose de 80 mg à la semaine 0, suivie d’une dose de 40 mg à la semaine 1, puis toutes les 2 semaines. Afin de maintenir l’aveugle, les patients de chaque groupe recevait un placebo de l’autre traitement étudié. Dans ces deux études, l’analyse principale a porté sur la comparaison versus placebo sur deux co-critères de jugement principaux qui étaient la réponse IGA 0 ou 1 et la réponse PASI 90 après 16 semaines de traitement (fin de la période d’induction). Les résultats ont été homogènes entre les deux études et ont montré la supériorité du guselkumab par rapport au placebo sur les deux co-critères de jugement principaux (p < 0,001) avec des pourcentages de répondeurs IGA 0 ou 1 de 85,1 % et 84,1 % dans le groupe guselkumab respectivement dans les étude VOYAGE 1 et 2 versus 6,9 % et 8,5 % dans le groupe placebo et des pourcentages de répondeurs PASI 90 de 73,3 % et 70,0 % dans le groupe guselkumab versus 2,9 % et 2,4 % dans le groupe placebo. L’analyse des critères de jugement secondaires analysés de façon hiérarchique a montré la supériorité du guselkumab par rapport au placebo ou à l’adalimumab sur l’ensemble des critères étudiés dans les deux études. Dans les études VOYAGE 1 et 2, le guselkumab a été supérieur à l’adalimumab après 16 semaines notamment en termes de : - pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 : 85,1 % et 84,1 % respectivement versus 65,9 % et

67,7 % dans le groupe adalimumab (p < 0,001) - pourcentage de répondeurs PASI 90 : 73,3 % et 70,0 % respectivement versus 49,7 % et

46,8 % dans le groupe adallimumab (p < 0,001) - pourcentage de répondeurs PASI 75 : 91,2 % et 86,3 % respectivement versus 73,1 % et

68,5 % dans le groupe adalimumab (p < 0,001) Ces différences significatives en faveur du guselkumab versus adalimumab et placebo se sont maintenues jusqu’à la semaine 24 dans l’étude VOYAGE 2 et la semaine 48 dans l’étude VOYAGE 1 (76,3 % versus 47,9 % pour la réponse PASI 90, 80,5 % versus 55,4 % pour la réponse IGA 0 ou 1 et 50,5 % versus 25,7 % en terme de réponse complète IGA = 0). De plus, dans les deux études, le guselkumab a été supérieur au placebo (p < 0,001 dans VOYAGE 1 et p < 0,001 dans VOYAGE 2) en termes de qualité de vie avec une amélioration moyenne du score DLQI mesuré à la 16ème semaine, de l’ordre de 9 points, ce peut être considéré comme cliniquement pertinent. Etude NAVIGATE Dans l’étude NAVIGATE, 871 patients ont été sélectionnés pour recevoir l’ustekinumab (45 ou 90 mg en SC en fonction du poids aux semaines 0 et 4) pendant 16 semaines à l’issue desquelles 268 patients ont été en échec du traitement et ont été randomisés afin de débuter un traitement par guselkumab (une dose de 100 mg à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 8 semaines) ou poursuivre leur traitement par ustekinumab (injection SC à la semaine 16 puis toutes les 12 semaines). Parmi les patients randomisés ayant eu une réponse initiale insuffisante (score IGA ≥ 2) à l’ustekinumab à la semaine 16, le nombre moyen de visites auxquelles les patients ont obtenu une réponse IGA de 0 ou 1 et une amélioration d’au moins 2 points du score entre les semaines 28 et 40 (soit 4 visites au maximum) par rapport au score à la semaine 16 (critère de jugement principal)


a été plus important dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement, soit une différence absolue de 0,83 (IC95% = [0,49 ; 1,18] ; p < 0,001). Par ailleurs, le guselkumab a été supérieur à l’ustekinumab (p < 0,001) sur les trois critères de jugement secondaires analysés de façon hiérarchique : - nombre de visites avec une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40 : 2,2 dans le groupe

guselkumab versus 1,1 dans le groupe ustekinumab - nombre de visites avec une réponse PASI 90 entre les semaines 28 et 40 : 0,9 versus 0,4 - pourcentage de répondeurs IGA 0 ou 1 avec une amélioration d’au moins 2 points à la semaine

28 par rapport à la semaine 16 : 31,1 % versus 19 %. Les effets indésirables les plus fréquents avec le guselkumab sont : infections des voies respiratoires supérieures, gastro-entérites, infections à Herpes simplex, dermatophytoses, céphalée, diarrhée, urticaire, arthralgie et érythème au site d’injection. Il existe un risque de réactions d’hypersensibilité graves nécessitant l’arrêt immédiat de l’administration de Tremfya et l’instauration d’un traitement approprié. Dans l’étude NAVIGATE versus ustekinumab, les EI les plus fréquents (incidence > 5 % dans au moins un groupe) ont été : rhinopharyngite (13,3 % avec le guselkumab et 9,8 % avec l’ustekinumab) et infection des voies respiratoires supérieures (7,4 % et 3,8 %, respectivement). Un plan de gestion des risques a été mis en place pour évaluer notamment les risques potentiels d’infections graves, de cancer, de réactions allergiques (réactions d’hypersensibilité graves incluant le choc anaphylactique) et d’événements cardiovasculaires majeurs. Discussion : Les études cliniques fournies ont montré une efficacité importante du guselkumab par rapport au placebo chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère candidats à un traitement systémique ou la photothérapie, en termes de réponse IGA 0 ou 1 et PASI 90 évalués à 16 semaines (fin de la période d’induction) et modérée par rapport à l’adalimumab sur ces mêmes critères. Un impact en termes de qualité de vie a été démontré versus placebo sur la variation moyenne du score DLQI à 16 semaines. On ne dispose pas de données de qualité de vie versus traitement actif pour le DLQI parmi les critères hiérarchisés. La démonstration de la supériorité du guselkumab par rapport à l’ustekinumab chez des patients déjà en échec à l’ustekinumab n’est pas pertinente dans la mesure où la prise en charge des patients du groupe comparateur n’est pas conforme à la stratégie thérapeutique. En effet, dans le groupe comparateur, après échec de l’ustekinumab, un autre traitement biologique aurait dû être mis en place, par anti-TNFα ou un autre inhibiteur d’interleukine, selon la stratégie thérapeutique actuelle. Par conséquent, cette étude ne permet pas d’évaluer l’efficacité du guselkumab comparativement à l’ustekinumab chez les patients en échec des traitements topiques et aucune donnée clinique ne permet, à ce jour, de comparer le guselkumab aux autres inhibiteurs d’interleukines. Il convient de noter, toutefois, qu’au moment de l’étude, les anti-IL17, qui ont démontré leur supériorité par rapport à l’ustékinumab chez des patients en échec aux traitments topiques, n’étaient pas encore disponibles. Une étude randomisée en double aveugle comparant le guselkumab au sécukinumab chez des patients éligibles à un traitement systémique est actuellement en cours (étude ECLIPSE). Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance, il est attendu un impact de TREMFYA sur la morbidité et de qualité de vie qui peut être qualifié d’important. En raison de l’effet suspensif des traitements du psoriasis en plaques et de la chronicité de cette maladie, TREMFYA est susceptible d’être administré au long cours, par conséquent, des données d’efficacité et de tolérance à long terme sont nécessaires pour vérifier le maintien de l’efficacité à long terme et confirmer le bon profil de tolérance observé à court terme. En conséquence, TREMFYA apporte une réponse au besoin de santé médical identifié incomplètement couvert du fait des échecs aux traitements disponibles et des phénomènes d’échappement.

09.5 Programme d’études


Un développement clinique dans le rhumatisme psoriasique et dans la maladie de Crohn est prévu pour TREMFYA (guselkumab). Une présentation auto-injectable (Self-DoseTM) de guselkumab 100 mg solution injectable en seringue préremplie est prévue en 2019. Enfin, une étude randomisée en double aveugle comparant le guselkumab et le sécukinumab chez des patients éligibles à un traitement systémique est actuellement en cours.

010 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.

L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité. Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l’anthraline et les kératolytiques. Les traitements systémiques s’adressent aux formes modérées à sévères de psoriasis. Il s’agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine, de l’aprémilast et des traitements systémiques biologiques (TNFα et inhibiteurs d’interleukines) La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d’administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette technique, surtout avec la puvathérapie, en limitent l’accès et l’utilisation au long cours (risque carcinogène cutané). Selon les experts, le méthotrexate constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis. Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l’efficacité de l’association avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis. L’aprémilast peut être utilisé en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques non biologiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie. Les données cliniques disponibles pour l’aprémilast ne permettent pas de le situer par rapport aux traitements systémiques biologiques. Les anti-TNFα (étanercept, infliximab, adalimumab), l’ustekinumab, inhibiteur des interleukines IL-12 et IL-23, le secukinumab et l’ixekizumab, inhibiteurs de l’IL-17, et le brodalumab, inhibiteur du récepteur de l’IL-17, doivent être réservés aux formes chroniques sévères de psoriasis en plaques de l’adulte, définies par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée). Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique : Le guselkumab est un nouvel immunosuppresseur, inhibiteur de l’interleukine IL-23, dans le traitement du psoriasis en plaques.


Du fait de l’existence d’alternatives thérapeutiques en cas d’échec des traitements topiques et des incertitudes sur la tolérance à long terme du guselkumab, TREMFYA est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Compte tenu du risque de réaction d’hypersensibilité avec le guselkumab administré par voie sous-cutanée (voir paragraphe 4.4 du RCP), la commission de la Transparence conseille que la 1ère injection sous-cutanée de ce médicament soit réalisée dans une structure de soins adaptée.



Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :


Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. TREMFYA a un effet symptomatique suspensif. Le rapport efficacité/effets indésirables est important, toutefois des données complémentaires sont nécessaires sur l’efficacité et la tolérance à long terme. Du fait de l’existence d’alternatives thérapeutiques en cas d’échec des traitements topiques et des incertitudes sur la tolérance à long terme du guselkumab, cette spécialité est à réserver au traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Il existe des alternatives thérapeutiques.

Intérêt de santé publique : Compte tenu : - de l’atteinte sévère des patients dans une forme chronique du psoriasis résistant aux

traitements systémiques non biologiques, associée à une altération importante de la qualité de vie,

- mais de sa faible prévalence, - du besoin médical incomplètement couvert du fait des échecs aux traitements disponibles

et des phénomènes d’échappement, - de la qualité de la démonstration de l’efficacité du guselkumab et de son impact en termes

de morbi-mortalité pouvant être qualifié d’important, - mais des doutes sur la transposabilité des résultats en termes d’efficacité et de tolérance

du fait de l’absence de données d’efficacité et de tolérance à long terme, - de l’absence de comparaison directe à l’ustekinumab chez des patients candidats à un

traitement systémique et aux autres inhibiteurs d’interleukines TREMFYA 100 mg n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par TREMFYA 100 mg, solution injectable en seringue préremplie est important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. Dans les autres formes, le service médical rendu est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.


La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. et aux posologies de l’AMM.

Taux de remboursement proposé : 65 %


Compte tenu : - d’une quantité d’effet importante versus placebo en termes de disparition complète ou

presque complète des lésions (IGA = 0 ou 1) et d’amélioration des symptômes (réponse PASI 90) après 16 semaines (co-critères de jugement principaux),

- de la démonstration d’une supériorité par rapport à HUMIRA après 16 semaines sur ces mêmes critères de jugement,




- , TREMFYA 100 mg, solution injectable n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres inhibiteurs d’interleukines chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial.

011.3 Population cible

La population cible de TREMFYA est définie par les patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique sévère en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance aux traitements systémiques conventionnels. Les données épidémiologiques permettent d’estimer la prévalence du psoriasis en plaques sévère mais il n’a pas été retrouvé dans la littérature de données sur la pourcentage de patients en échec des traitements systémiques, intolérants ou pour lesquels existe une contre-indication. Cependant, une estimation de cette population peut être approchée en appliquant les taux de réponses moyens aux traitements systémiques actuels aux données de prévalence de la pathologie (1,5 à 3 %) issue de la littérature. Sur ces bases, le nombre de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement par TREMFYA peut être estimé à moins de 10 000 par an. Par ailleurs, différentes sources de données de marché (étude IMS, données Icomed, données PMSI 2012), permettent d’évaluer que le nombre de patients atteints de psoriasis en plaques sous biothérapie en 2014 seraient de 12 000 patients.


012 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Conditionnements Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Médicament d’exception. Demandes de données La Commission souhaite la mise en place d’une cohorte représentative de patients traités en France afin de préciser : - le profil exact des populations auxquelles sera prescrit le traitement : histoire de la maladie,

traitements antérieurs, motivations et objectifs des prescriptions, éléments pratiques pris en considération pour définir (1) un psoriasis chronique sévère (2) l’échec thérapeutique en situation observationnelle.

- l’évaluation temporelle du bénéfice : un suivi de la cohorte au moins cinq ans doit permettre de mieux appréhender le parcours du patient et l’intérêt des traitements dans la « vraie vie » sur les quatre éléments suivants : le maintien du bénéfice après plusieurs cures et la survenue d’un effet rebond la stratégie thérapeutique la toxicité à long terme (notamment carcinologique, cardiovasculaire, cutanée, et risques

infectieux) l’évolution de la qualité de vie perçue par le sujet au moyen d’indicateurs

multidimensionnels (les conséquences du traitement pouvant affecter différemment les domaines de la qualité de vie des patients ce que ne pourrait traduire un index synthétique).

Au cas où les études prévues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan de Gestion de Risque européen, ne pourraient répondre à l’ensemble des questions posées par la commission de la Transparence, une étude spécifique devra être réalisée.

La Commission souhaite : - que cette étude soit réalisée conjointement pour les a médicaments anti-TNFα et les anti-

interleukines ayant l’AMM dans le psoriasis en plaques selon une méthodologie et un protocole similaires ;

- pouvoir disposer des premiers résultats à un an de suivi puis annuellement.

Documents

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 4 MARS …...traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents