Compte rendu de l’eSMo, Milan octobre 2010

aCtualItÉS De CongRèS

274 Cancéro dig. Vol. 2 N° 4 - 2010 - 274-286DOI 10.4267/2042/35615

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Compte rendu de l’eSMo,Milan octobre 2010

Cancer colorectal

Gérard LledoHôpital Privé Jean Mermoz, Service d’Hépatogastroentérologie – Oncologie digestive, 55, avenue Jean Mermoz,F-69373 Lyon Cedex [email protected]

aCtualItÉS De CongRèS

❚ L’étude NORDIC VII(NCT00145314), celle qui a faitperdre le nord au KRAS

L’étude NORDIC VII (NCT00145314) est une étude de phase IIIrandomisée ayant réuni 566 patients traités en première ligned’un cancer colorectal métastatique. La randomisation étaitréalisée selon trois bras de traitement :

– FLOX jusqu’à progression (bras A), le 5FU dans le schémaFLOX étant administré uniquement en bolus toutes les deuxsemaines ;

– FLOX-cetuximab jusqu’à progression (bras B) ;

– FLOX-cetuximab discontinu (bras C), la chimiothérapie (CT)étant interrompue à 16 semaines et réintroduite en cas deprogression alors que le cetuximab était maintenu pendant lestemps sans chimiothérapie.

L’objectif principal était représenté par la SSP, les objectifs secon-daires par la survie globale et le taux de réponse. Des contrôlesde qualité importants ont été exigés pour la validation desdonnées cliniques et radiologiques ainsi que pour la détermina-tion du statut de KRAS qui a été systématiquement validée par unsecond examen. Les résultats sont détaillés dans le tableausuivant.

Plusieurs commentaires s’imposent à la lecture de ces résultats :

Le Cetuximab n’améliore pas, en première ligne en association auschéma FLOX, les résultats de cette chimiothérapie utilisée seule,ni en termes de réponse, de PFS ou de survie globale, contraire-

ment aux résultats de l’étude OPUS mais, conformément à ceuxde l’étude COIN, les schémas de chimiothérapies associées étantdifférents dans ces études. Il serait donc tentant de conclure quel’oxaliplatine ou plutôt le 5FU utilisé exclusivement en bolus nesont pas les partenaires idéaux du Cetuximab.

Le statut KRAS, dûment vérifié, n’est pas apparu ici comme unfacteur prédictif de réponse au Cetuximab, avec même un avan-tage (non significatif) en faveur des patients avec KRAS muté entermes de PFS (HR 0,71 ; p = 0,07). Cette donnée diverge de laquasi-totalité des travaux publiés et reste donc mystérieuse etdéconcertante.

Group A B C B vs. A

ITT(566)

Taux de RO (%) 41 49 47 OR=1.35 (0.90-2.02), p=0.15Médiane SSP(mo)

7.9 8.3 – HR=0.39 (0.72-1.11), p=0.31

Médiane SG (mo) 20.4 19.7 20.3 HR=1.06 (0.83-1.35), p=0.67

KRAS(498)

Taux de RO 45 47 48 OR=1.12 (0.72-1.74), p=0.61Médiane SSP(mo)

8.3 8.3 – HR=0.92 (0.73-1.16), p=0.48

Médiane SG (mo) 22.0 20.1 20.6 HR=1.10 (0.84-1.44), p=0.50

KRAS wt(303)


8.7 7.9 – HR=1.07 (0.79-1.45), p=0.66

Médiane SG (mo) 22.0 20.1 21.4 HR=1.14 (0.80-1.61), p=0.66

KRASmut(195)


7.8 9.2 – HR=0.71 (0.50-1.03), p=0.07

Médiane SG (mo) 20.4 21.1 20.5 HR=1.03 (0.68-1.57), p=0.89

Cancéro dig. Vol. 2 N° 4 - 2010 275

Enfin, cette étude confirme le bien-fondé des stratégies « stopand go » de la CT à base d’oxaliplatine avec pause, en cas deréponse ou de stabilité, et reprise lors de la ré-évolution, mais ellene permet pas de savoir si l’utilisation du Cetuximab pendant lapause de CT est, ou non, d’un quelconque intérêt.

K. Tveit et al. (Oral LBA 20)

❚ Capécitabine et cetuximab :une association douteuse

Les résultats définitifs de l’étude Xéliri + Cetuximab versus Xelox+ Cetuximab ont été présentés par le groupe allemand AIO avec,comme objectif principal, le taux de réponse. Cent quatre-vingt-quatre (184) patients porteurs d’un cancer colorectal non prétraitéont été randomisés parmi lesquels 144 ont été analysés pour lestatut KRAS (63,2 % wTKRAS, 36,8 % MKRAS).

Une toxicité jugée intolérable a été à l’origine de 40 cas de sortiesd’étude avant la première évaluation si bien que 149 patientsseulement ont pu être évalués pour l’objectif principal (78 pour lebras Xéliri, 71 pour le bras XELOX). Cent soixante-dix-sept(177) patients étaient évaluables pour la toxicité. Les résultatssont proposés dans le tableau suivant :

Xéliri-Cetuximab

Xelox-Cetuximab

p

Toxicité neurologiquegrade 3

1,1 % 14,8 % p < 0,01

Neutropénie grade 3 9 % 1,1 % p < 0,03

RO 46,1 47,1

FPS KRAS wt(mois)

6,3 7,2

FPS KRAS mt(mois)

5,7 6,5

OS KRAS wt(mois)

20,7 24

OS KRAS mt(mois)

17,9 14,8

Conclusion

Les associations de la capécitabine et du Cetuximab semblentmal supportées, induisant souvent un arrêt précoce du traitementavec, finalement, des survies sans progression et globale faibles.Ces schémas ne doivent donc pas être recommandés.

S. Stintzing et al. PD582

❚ Cediranib et cancer colorectalmétastatique, un horizonqui s’assombrit !

Telle pourrait être la conclusion lapidaire des études HORIZON IIet HORIZON III testant le Cediranib, puissant inhibiteur des troisrécepteurs du VEGF, en association à une chimiothérapie depremière ligne dans le cancer colorectal métastatique (CCRm).

1) Étude HORIZON II (P.M. Hoff et al. LBA 19)

Cette étude de phase III randomisée a comparé les schémasFOLFOX /XELOX associés, soit au Cediranib à la dose de 20 mgpar jour par voie orale, soit à un placebo selon un ratio 2/1 chezdes patients porteurs d’un CCRm non prétraité. Les objectifsprincipaux étaient la survie sans progression et la survie globalealors que les objectifs secondaires étaient représentés par le tauxde réponse, la durée de la réponse, le taux de résection hépa-tique et la tolérance.

Résultats : de novembre 2006 à août 2008, 860 patients reçu-rent, avec leur chimiothérapie, du cediranib 20 mg (n = 502) ouun placebo (n = 358). Les caractéristiques des populations et destumeurs étaient comparables dans les deux groupes ; les résul-tats sont proposés dans le tableau suivant :

Cediranib20 mg

Placebo HR ; IC 95 % ; p

PFS Médiane (mois) 8,6 8,2HR = 0,84 ; 95 %CI [0,73 ; 0,98] ;p-value = 0,0121

OS Médiane (mois) 19,7 18,9HR = 0,94 ; 95 %CI [0,79 ; 1,12] ;p-value = 0,5707

Taux de réponse 50,6 % 49,7 %Odds ratio = 1,02 ; 95 %CI [0,77 ; 1,34] ;p-value = 0,9043

Durée de réponse 8,5 6,9

Taux de résectionhépatique

5,4 % a 6,3 % bOdds ratio = 0,85 ; 95 %CI [0,44 ; 1,67] ;p-value = 0,6313

Hazard ratio < 1 en faveur du cediranib ; Odds ratio > 1 en faveur du cediranib*Of a 387 and b 271 patients with sites of liver involvement

Dans le bras Cediranib, l’incidence des toxicités de grade supé-rieur ou égal à 3 était plus élevée (78 vs 62 %) de même que letaux d’effets secondaires graves (41 vs 29 %) ; en particulier, ilétait noté plus de diarrhées, d’HTA, de neutropénies et de throm-bopénies.

En conclusion, le Cediranib (au prix d’une toxicité accrue) apermis, chez des patients porteurs d’un CCRm traité enpremière ligne par FOLFOX ou XELOX, une améliorationsignificative de la survie sans progression mais ni de la survieglobale, du taux de réponse ou du taux de résection hépa-tique.

2) Étude HORIZON III (H. Schmoll, 580)

Dans cette étude de phase III, 1 422 patients porteurs d’unCCRm étaient randomisés selon un ratio 1/1 en deux brasFOLFOX 6 modifié plus Cediranib (20 mg/j par voie orale) ouFOLFOX 6 modifié plus Bevacizumab (5 mg/kg/2 semaines). Lesdeux groupes apparaissaient bien équilibrés pour l’âge, le sexeet les caractéristiques tumorales. L’objectif principal était laPFS ; et les objectifs secondaires : la survie globale, le taux deréponse et la tolérance. Les résultats sont affichés dans letableau ci-après :

276 Cancéro dig. Vol. 2 N° 4 - 2010

Cediranib Bevacizumab HR p

PFS (mois) 9,9 10,3 1,1 0,118

OS (mois) 22,8 21,3 0,94 0,54

Taux de réponse (%) 46,3 47,7Odd ratio :

0,960,67

Durée de réponse(mois)

8,6 9,6

Toxicité G 3 et plus (%) 77,4 66,9

Arrêt CT pour toxicité(%)

33,6 23,7

Nombre de cyclesde CT

10 12

Par ailleurs, l’hypothèse de non-infériorité du Cediranib sur lebevacizumab n’atteignait pas le seuil de significativité et nepouvait donc être vérifiée.

Au total, dans cette étude HORIZON III, le Cediranib n’a pudémontrer sa non-infériorité sur le bevacizumab. La PFS, lasurvie globale, le taux de réponse et la durée de la réponsese sont révélés équivalents avec bevacizumab ou Cediraniben association au FOLOX6. Mais la toxicité s’est trouvéeaccrue sous Cediranib entraînant une diminution de la dose-intensité de la CT.

En conclusion, en première ligne de traitement du CCRm,l’antiangiogénique de référence demeure le bevacizumab.

❚ Chimioembolisationintra-artérielle hépatique :pour les métastases d’originecolorectale aussi !

Les métastases hépatiques d’origine colorectale sont préférentiel-lement vascularisées par l’artère hépatique, alors que du paren-chyme hépatique non-tumoral est préférentiellement vascularisépar le tronc porte. La chimioembolisation intra-artérielle hépatique(CEIAH) apparaît donc comme une approche thérapeutique logiqueen cas de métastases hépatiques colorectales (MHCR) si elles nes’accompagnent d’aucune maladie extrahépatique.

Une étude de phase III italienne a ainsi randomisé 74 patientsavec MHCR progressives après deux ou trois lignes de chimio-thérapie systémique antérieure en deux bras :

– huit cycles de FOLFIRI intraveineux (n = 38) ;

– ou deux séances de CEIAH espacées d’un mois avec desmicrosphères (DC Bead® chargées avec de l’irinotécan(50 mg/ml ; dose totale : 4 ml soit 200 mg ; n = 36).

Le critère de jugement principal était la survie globale à 2 ans, lescritères secondaires : le taux de réponse, la survie sans progres-sion, la toxicité et la qualité de vie (score symptomatiqued’Edmonton). Le profil de tolérance et les résultats d’efficacité auterme d’un suivi médian de 30 mois sont présentés dans lestableaux ci-contre :

Toxicité (%) CEIAH FOLFIRI

(n = 36) (n = 38)

Douleur (grade 3) 30 0

Vomissements 25 25

Diarrhée 2 35

Asthénie 20 50

Leuropénie 5 35

Anémie 5 35

Fièvre (grade 3) 15 3

Toxicité aiguë 70 25

Toxicité tardive 20 80

Florentini G et al. Abstract 588PD.

CEIAH FOLFIRI

(n = 36) (n = 38)

Lignes de chimiothérapie antérieures (%)

Deux lignes 64 63

Trois lignes 36 37

Envahissement hépatique (%)

< 25 % 72 68

25-50 % 28 32

Dose-intensité relative (%) 99 90

Taux de réponse (%) 68 18

Amélioration du score d’Edmonton (%) 60 22

Survie sans progression (jours) 225 94

Survie globale (jours) 690 482

Coût (euros) 6450 10250

Florentini G et al. Abstract 588PD.

En cas de métastases hépatiques d’origine colorectale exclusive,cette nouvelle option peut donc se révéler attrayante à plus d’untitre : tolérance correcte, bonne efficacité, coût favorable parrapport au traitement systémique. Elle pourrait être égalementutile en association à une chimiothérapie systémique chez despatients potentiellement résécables. La nécessité d’un cathété-risme artériel hépatique ne la rend cependant accessible qu’auxcentres maîtrisant cette technique potentiellement iatrogène. Cesrésultats, issus d’une série limitée, devront par ailleurs êtreconfirmés. G. Fiorentini et al. A588PD

❚ KRAS mutés ou sauvages :tous égaux sous bevacizumab !(584 PD ; A.C. Rienacher-Schick et al.)

La valeur prédictive de la mutation tumorale de KRAS est mainte-nant parfaitement établie chez les patients traités par un anticorpsanti-EGF récepteur pour cancer colorectal métastatique (CCRm).Cependant, sa valeur pronostique chez des patients recevantpour cette même pathologie du bevacizumab restait incertainejusqu’à ce travail allemand présenté en poster discussion, le9 octobre 2010 à l’ESMO.


Patients et méthodes : Le statut tumoral de KRAS a pu êtredéterminé chez 146 (57,2 %) des 255 patients inclus dansl’étude IAO 0604 qui avait randomisé les sujets traités en premièreligne d’un CCRm en deux bras CAPOX + bevacizumab ou CAPIRI+ bevacizumab.

Résultats : Globalement, la survie sans progression ne fut pasdifférente significativement en cas de tumeur KRAS sauvage oumutée (10,8 et 9,3 mois respectivement ; p = 0,32).

Globalement, la survie globale fut améliorée chez les patientsavec tumeur KRAS sauvage (28 mois) comparativement à ceuxavec tumeur KRAS mutée (21,0 mois) mais sans différence signi-ficative (p = 0,19).

Chez les seuls patients traités par CAPOX + Bevacizumab, il futobservé une tendance vers une amélioration de la survie globaleen cas de tumeur KRAS sauvage (26,7 versus 19,3 mois ;p = 0,067).

En revanche, chez les seuls patients traités par CAPIRI + bevaci-zumab, aucune différence de survie ne fut constatée selon lestatut de KRAS.

Finalement, cette étude permet de conclure que le statut deKRAS n’influence pas significativement la survie des patientsporteurs d’un CCRm traités en première ligne par chimiothé-rapie + Bevacizumab.

L’amélioration non-significative de la survie globale en casde KRAS sauvage peut, bien sûr, s’expliquer par l’utilisationultérieure d’une ligne de traitement avec un anticorps anti-EGF récepteur.

❚ HER3 plus KRAS :l’union fait la force !(M. Startozzi et al. 598)

Peut-on améliorer la prédiction de la réponse aux anti-EGFR enajoutant la recherche d’autres biomarqueurs tumoraux à la déter-mination du statut mutationnel de Kras ? Telle est l’une des ques-tions les plus débattues actuellement en oncologie colorectale.

L’équipe italienne de M. Startozzi a formulé l’hypothèse que l’ex-pression de HER3 pourrait être un biomarqueur additionnel utilesur la base de données in vitro. La surexpression de ce récepteurà l’EGF pourrait en effet représenter un facteur de résistance auxAC anti-EGFR en permettant à la cellule tumorale d’échapper auxeffets proapoptotiques de ces derniers.

Méthode : Cette étude rétrospective a réuni 84 patients présen-tant un cancer colorectal métastatique KRAS sauvage traité parCetuximab et Irinotécan chez lesquels une recherche desurexpression de HER3 a pu être pratiquée par immunohisto-chimie.

Résultats : 40 patients (48 %) ne présentaient pas de surexpres-sion de HER3, alors que 44 (52 %) d’entre eux en présentaientune. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-après :

HER3 négatif HER3 positif p

Taux de réponse (%) 42 18 0,04

Taux de progressiontumorale (%)

35 53 0,007

SSP médiane (mois) 6,3 2,8 0,0001

Survie globale médiane(mois)

13,6 10,5 0,001

Au total, la détermination de HER3 présente un intérêt formelpour affiner la prédiction de réponse aux anti-EGFR chez lespatients avec tumeur KRAS sauvage. Cependant, pour uneprédiction absolue de non-réponse dans cette populationKRAS sauvage, ce seul facteur est insuffisant puisque 18 %des patients HER3 positifs demeurent sensibles à cesbiothérapies.

❚ Acide zolédronique pour lesmétastases osseuses d’originecolorectale aussi ! (G. Tonini et al. 628P)

La survenue de métastases osseuses dans l’évolution d’uncancer colorectal devient plus fréquente, probablement en raisonde l’allongement de la durée de vie des patients. Il n’existait à cejour aucune donnée sur l’intérêt des biphosphonates et notam-ment de l’acide zolédronique dans cette situation, lacune combléepar le travail italien présenté en poster à l’ESMO.

Méthodes : Cette étude rétrospective a réuni 264 patientsporteurs de métastases osseuses d’origine colorectale dont126 purent être analysées quant aux effets de l’acide zolédro-nique (4 mg en perfusion veineuse de 15 mn toutes les3 semaines). L’objectif principal était le temps jusqu’à survenued’un premier événement osseux (TPEO) et l’objectif secondaire lasurvie globale (SG) depuis le diagnostic de métastases osseuses.Trente-quatre (34) patients non-traités constituèrent un groupetémoin.

Le tableau suivant résume les résultats :

Populationglobale

Acidezolédronique

Témoins p

TPEO (mois) 2 3,16 1,7

SG (mois) 10 6 0,161

Au total, ce travail plaide pour l’utilisation systématiqued’acide zolédronique dès le diagnostic de métastase osseused’origine colorectale, et incite à une extrapolation des résul-tats obtenus par l’étude de phase III ZOL qui concernait despatients porteurs de métastases osseuses d’autres tumeurssolides. Cependant, il s’agit en lui-même d’un travail rétros-pectif à la méthodologie impure et dont le niveau de preuvedemeure modeste.


❚ Radiothérapie avant résectionintersphinctériennepour adénocarcinomedu bas-rectum :gare à la qualité de vie !(M. Ito et al. 587PD)

La résection intersphinctérienne (RIS) pour adénocarcinome dutrès bas rectum vise à préserver le sphincter anal mais la fonction-nalité de ce dernier est parfois fort problématique et vient grave-ment altérer la qualité de vie. Les auteurs japonais de ce travailcomparatif non-randomisé ont cherché a évalué, dans cettesituation, l’impact d’une radiothérapie préopératoire en termes derechute locorégionale et de préservation de la fonction sphincté-rienne anale.

Patients et méthodes : de décembre 1999 à mai 2007,144 patients porteurs d’un cancer du très bas rectum ont ététraités dans un seul centre japonais par RIS. Parmi eux, 46 reçu-rent durant la période 2005-2007 une radiochimiothérapiepréopératoire (RCT). Les groupes avec et sans RCT préopératoirefurent ainsi rétrospectivement comparés.

Résultats : Les deux groupes apparurent comparables pour lescaractéristiques de la tumeur, le sexe, l’âge, et les procéduresopératoires.

La survie sans progression à 3 ans fut identique dans les deuxgroupes : 72 % avec et 69 % sans RCT ; p = 0,55.

Le taux de récidive locale à 3 ans fut de 8 % avec RCT et de 16 %sans, la différence n’étant pas significative (p = 0,19).

En analyse multivariée, le seul facteur indépendant de détériora-tion accrue de la fonction sphinctérienne fut la réalisation préopé-ratoire d’une RCT.

Une marge latérale de moins de 1 mm fut retrouvée comme unfacteur indépendant de récidive locale, le risque étant alors de16 % avec et de 41 % sans RCT avant RIS.

Au total, la RCT avant RIS semble surtout réduire le risque derechute locale pour les tumeurs volumineuses avec marge derésection latérale inferieure à 1 mm.

Elle constitue, dans cette situation, un facteur de détério-ration majorée de la continence anale et de détérioration dela qualité de vie.

Le ratio bénéfice-risque de la radiothérapie préopératoiremais aussi de la RIS devra donc être soigneusement pesé aumoment de définir la stratégie thérapeutique.

Cancer de l’œsophage

Christophe MarietteHôpital Claude Huriez, Service de Chirurgie digestive et générale, Place de Verdun, F-59037 Lille [email protected]

Le cancer de l’œsophage était le parent pauvre au congrès del’ESMO cette année, avec un seul essai de phase III présenté àl’oral [1], un seul poster discuté à l’oral [2] et peu de communi-cations affichées.

❚ Pas de bénéficede la radiochimiothérapiepréopératoire pour les cancersde l’œsophage de stades I et II !

Petit cocorico, la seule communication orale était les résultats del’essai français FFCD 9901 [1], déjà présenté à l’ASCO en juin,

mais avec des résultats complémentaires. Cet essai a cherché àévaluer le bénéfice de la radiochimiothérapie (RCT) préopératoire(45 Gys en 25 fractions avec 2 cures de chimiothérapie concomi-tante par 5FU 800 mg/m²/j J1-J4 et cisplatine 75 mg/m² J1ou J2) chez 195 patients porteurs d’un cancer de l’œsophage(70 % épidermoïde, 30 % adénocarcinome) uniquement destade I ou II (T1-T2, N0-N+, T3N0). Les petites tumeurs sansenvahissement ganglionnaire a priori étaient majoritaires avecprès de 70 % de T1-T2N0.

L’objectif principal était d’améliorer la survie globale dans le brasRCT suivi de chirurgie (groupe RCT+S, n = 97) versus chirurgieseule (groupe S, n = 98). La toxicité de grades 3-4 était de 10,2 %durant le cycle 1 et 13,3 % durant le cycle 2.


La chirurgie a pu être réalisée dans 86 % vs 94 % des cas respec-tivement. Les taux de résection R0 étaient de 96,4 % vs 92,3 %respectivement avec un taux de réponse histologique complètedans le bras RCT de 28,6 %. La mortalité postopératoire était7 fois plus élevée dans le bras RCT préopératoire (7,3 %vs 1,1 %), à la limite de la significativité (p = 0,054) sans différencede morbidité globale (43,9 % vs 49,5 % respectivement, p = 0,18).

Avec un suivi médian de 5,7 ans, les médianes de survie étaientde 31,8 vs 43,8 mois respectivement (p = 0,66 ; HR 0,92 ;IC à 95 % 0,63-1,34) (Fig. 1). Les données nouvelles sontqu’aucun sous-groupe ne bénéficie du traitement néoadjuvant, ycompris les patients pN+ et que, malgré un staging préopératoireoptimal, 25 % des patients avaient finalement une tumeur destade III sur les données de la pièce opératoire, 11 % dans legroupe RCT+S et 38 % dans le groupe S.

Les auteurs concluent que la RCT préopératoire n’améliorepas la survie globale pour les cancers de l’œsophage destades I et II mais augmente la mortalité postopératoire.

❚ Valeur pronostique de la margecirconférentielle

Présentée en poster et discutée à l’oral, une étude anglaise acherché à évaluer l’impact d’une marge circonférentielle envahiesur la survie globale dans le cancer de l’œsophage et l’intérêtd’une RCT adjuvante dans cette situation [2].

À partir de 2 299 patients étudiés, il existait une différence signifi-cative de survie entre les groupes :

– ayant une marge circonférentielle positive (19,7 % des patients,médiane de survie de 1,2 ans) ;

– de moins de 1 mm (21 % des patients, 1,9 an) ;

– entre 1 et 1,9 mm (13,5 % des patients, 3,5 ans) ;

– et supérieure ou égale à 2 mm (45,8 % des patients, médianede survie non-atteinte).

Les survies globale et sans récidive étaient donc d’autantmeilleures que la marge circonférentielle était importante. Cesdifférences de survie persistaient dans le sous-groupe despatients avec une tumeur pT3. La RCT adjuvante n’améliorait pasla survie dans le petit groupe des patients en ayant bénéficié pourune marge circonférentielle de moins de 1 mm.

Les auteurs insistent donc sur le fait que pouvoir prédire lespatients avec une marge circonférentielle positive dès laconsultation initiale permettrait d’optimiser la stratégiethérapeutique, notamment en proposant une RCT néoadju-vante chez les patients à risque de marge envahie. Paranalogie au cancer du rectum, la valeur de l’IRM dans cetteprédiction mériterait d’être évaluée.

❚ Intérêt additionnelde l’échographie cervicaleaprès PET-scan

Une étude présentée sous forme de poster a cherché à évaluer laplace de l’échographie cervicale à l’heure du PET-scan [3]. Parmi122 patients sans adénopathie cervicale cliniquement identifiable,et ayant bénéficié à la fois d’une échographie cervicale et d’unPET-scan, la valeur additionnelle de l’échographie cervicale étaitde 0 % que ce soit chez les patients ayant une atteinte ganglion-naire cervicale identifiée en PET-scan ou chez les patients PETnégatif. En revanche, les auteurs concluent que, même si l’écho-graphie cervicale n’est pas utile dans le dépistage des adénopa-thies cervicales chez les patients ayant eu un PET-scan, lacytoponction ganglionnaire (écho-assistée) doit rester de misechez les patients ayant une fixation cervicale en PET-scan afind’éliminer les faux-positifs qui pourraient être préjudiciables à uneprise en charge à visée curative.

❚ Références1. Mariette C, Seitz JF, Maillard E, et al. Surgery alone versus chemo-

radiotherapy followed by surgery for localized esophageal cancer:analysis of a randomized controlled phase III trial FFCD 9901. JClin Oncol 2010;28:7s (suppl abstr 4005).

2. Landau DB, Suh YE, Botha A, Gill B, Ross P, Mason RC. Impactof circumferential resection margin size on overall survival in oeso-phageal cancer. Annals of Oncology 2010;21 (Suppl 8, abstr 711).

3. Sosef M, Blom R, Schreurs w, et al. Does external ultrasono-graphy of the neck add diagnostic value to integrated PET-CTscanning in the diagnosis of cervical metastasis in patients withoesophageal carcinoma? Annals of Oncology 2010;21 (suppl 8),abstr 809P.

Figure 1Survie globale


❚ Traitement (néo)adjuvantdu cancer gastrique opéré

DCX en périopératoire : protocoleprometteur… dont l’intérêt reste cependantà démontrer(Bichev et al. A806)

Depuis l’essai MAGIC (Cunningham et al. N Engl J Med 2004) etl’essai FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 (Boige et al. ASCO 2007A4510), la chimiothérapie périopératoire par ECF ou, plus simple-ment, par une association de 5-FU et de cisplatine est devenueun standard dans les cancers de l’estomac opérables.

Cet essai de phase II allemand du groupe AIO a évalué, chez51 patients ayant un adénocarcinome œsogastrique destades II-III opérable, une chimiothérapie périopératoire detype DCX (docétaxel 75 mg/m2 à J1, cisplatine 60 mg/m2 à J1,capécitabine 1875 mg/m2 J1-J14, J1 = J21) ; ce protocole appa-renté au DCF (docetaxel, cisplatine, 5-FU) faisant partie des« standards » en situation métastatique depuis la démonstrationde sa supériorité par rapport au protocole CF (Van CutsemJ Clin Oncol 2006). Les patients recevaient 3 cycles de DCX avantpuis après la chirurgie, et l’objectif principal était le taux de résec-tion chirurgicale de type R0. La tumeur était majoritairement loca-lisée au niveau de la jonction œsogastrique (45 %) et del’estomac (43 %), de stade uT3 (72,5 % vs 12 % d’uT2 et8 % d’uT4) et associée à un envahissement ganglionnaire (80 %).

Au total, 94 % des patients ont reçu les 3 cycles préopératoiresde DCX et seulement 60 % les 3 cycles postopératoires, avec untaux élevé de neutropénie fébrile en préopératoire (22,5 %) faisantposer la question d’un traitement par G-CSF de manière préven-tive. Le taux de résection R0 a été de 91,8 % avec un taux deréponse complète histologique de 14,6 % et, seuls, 2 % despatients n’ont pu être réséqués. Trente pour cent (30 %) despatients ont présenté une complication postopératoire (fistuleanastomotique : n = 6, hémorragie : n = 2, infection : n = 5, pneu-mothorax : n = 1).

Si le DCX en périopératoire apparaît faisable et prometteurau vu de taux importants de résection chirurgicale R0 et deréponse histologique complète, son intérêt reste à démontrerdans cette situation (néo)adjuvante en comparaison avec le« standard » actuel combinant 5-FU (ou capécitabine) et selde platine ± épirubicine.

❚ Cancer gastrique localementavancé ou métastatique

Essai stratégique de phase III intergroupefrançais : le FOLFIRI enfin légitimédans le cancer de l’estomac avancé !(Guimbaud et al. A801)

Malgré plusieurs études de phases II et III démontrant l’efficacitéde l’irinotecan associé au 5-FU dans le traitement du cancer del’estomac avancé, notamment en comparaison avec une combi-naison de 5-FU et cisplatine (Bouché et al. J Clin Oncol 2004 ;Dank et al. Ann Oncol 2008), l’irinotecan n’a jamais obtenu l’AMMdans cette indication. Cet essai stratégique de phase III françaisintergroupe (FFCD-FNCLCC-GERCOR 03-07) a comparé, chez416 patients ayant un cancer de l’estomac ou du cardia avancénon prétraité, deux séquences thérapeutiques : ECX en 1re lignepuis FOLFIRI en 2e ligne en cas de progression (n = 209) ou laséquence inverse, FOLFIRI puis ECX (n = 207).

Le critère de jugement principal était le temps jusqu’à échecthérapeutique de la chimiothérapie de 1re ligne (TTF1), caractérisépar la survenue d’une progression, d’un arrêt de traitement ou dudécès, ce qui en fait un critère composite tenant compte à la foisde l’efficacité et de la toxicité du traitement de 1re ligne. Cecipermet ainsi une analyse de la balance bénéfice/risque de ce trai-tement. L’objectif était de faire passer le TTF1 de 15 semainesdans le groupe ECX en 1re ligne à 20 semaines dans le groupeFOLFIRI en 1re ligne. Les objectifs secondaires étaient la surviesans progression, la survie globale, le temps jusqu’à échec théra-peutique de la chimiothérapie de 2e ligne (TTF2), le taux deréponse objective, la qualité de vie et la tolérance.

Les caractéristiques cliniques étaient bien équilibrées entre lesdeux groupes (âge médian : 60,7 ans, OMS 0-1 : 85 %, sitegastrique : 68 %, linite : 23 %, métastatique : 83 %, tumeur primi-tive réséquée : 25 %, traitement antérieur par radiochimiothérapieou chimiothérapie principalement : 10 %). Dans le groupe ECX en1re ligne, 48 % des patients ont pu recevoir le FOLFIRI en 2e lignealors que 39 % des patients ayant reçu le FOLFIRI en 1re ligne ontpu recevoir l’ECX en 2e ligne.

L’objectif principal a été atteint puisque le TTF1 était significative-ment amélioré dans le groupe FOLFIRI puis ECX par rapport augroupe ECX puis FOLFIRI (5,1 vs 4,2 mois ; p = 0,008) après unsuivi médian de 30 mois (Fig. 1). En revanche, il n’existait aucune

Cancer de l’estomac

Astrid LièvreHôpital Européen Georges Pompidou, Service d’Hépatogastroentérologie, 20, rue Leblanc, F-75908 Paris Cedex [email protected]


différence significative entre les deux séquences thérapeutiquesen termes de survie sans progression et de survie globale(tableau). Le FOLFIRI en 1re ligne avait, par ailleurs, un meilleurprofil de tolérance que l’ECX, avec des effets indésirables degrade 3/4 moins fréquents (70 % vs 85 % ; p < 0,0001), notam-ment concernant les toxicités hématologiques (37 % vs 65,5 % ;p < 0,0001). Cette différence de tolérance a eu pour consé-quence un nombre plus important d’interruptions thérapeutiquespour cause de toxicité dans le groupe ECX (14,5 % vs 4 %).

Compte tenu, d’une part, d’un meilleur temps jusqu’à échecthérapeutique et d’un meilleur profil de tolérance de laséquence FOLFIRI puis ECX et, d’autre part, d’une équiva-lence des survies globales obtenues avec les deuxséquences thérapeutiques testées, la séquence FOLFIRIpuis ECX devrait être privilégiée. En conclusion, ces résultatsvalident le FOLFIRI comme une option thérapeutique en1re ligne dans le cancer de l’estomac ou du cardia avancé.

tableau : Résultats de l’essai stratégique FFCD-FnClCC-geRCoR 03-07

ECX → FOLFIRI(n = 209)

FOLFIRI → ECX(n = 207)

p

TTF1 médian(mois)

4,2 5,1 0,008

SSP médiane(mois)

5,3 5,7 0,96

SG médiane(mois)

9,5 9,7 0,95

TTF1 : temps jusqu’à échec thérapeutique de la chimiothérapie de 1re ligne

❚ Essai AVAGAST : mise à jourdes résultats et étude debiomarqueurs (Van Cutsem et al. A713 et

Shah et al. A174)

L’étude randomisée de phase III AVAGAST a randomisé774 patients (Asie-Pacifique : 49 %, Europe : 32 %, Amérique :

19 %) atteints de cancer de l’estomac ou du cardia localementavancé ou métastatique (non résécable) pour recevoir, en1re ligne, une association de capécitabine et cisplatine (XP) avec,soit un placebo, soit du bevacizumab (7,5 mg/kg/3 semaines).

Les premiers résultats présentés à l’ASCO 2010 ont montré l’ab-sence de bénéfice en termes de survie globale, objectif principal del’étude (12,1 vs 10,1 mois ; HR = 0,87 ; 0,1) de l’ajout du bevaci-zumab, mais un gain en termes de survie sans progression (6,7vs 5,3 mois ; p = 0,0037) et de réponse objective (46 % vs 37 % ;p = 0,012) (Kang et al. ASCO 2010, LBA4007). Une analyse desous-groupes avait cependant montré une amélioration de la survieglobale chez les patients non asiatiques (Amérique : 11,5vs 6,8 mois, HR = 0,63 ; Europe : 11,1 vs 6,8 mois, HR = 0,85versus Asie-Pacifique : 13,9 vs 12,1 mois, HR = 0,97), traduisantune hétérogénéité géographique des résultats.

Les résultats actualisés présentés sous forme de poster à l’ESMOconcernent l’analyse des sous-groupes géographiques relative àla survie sans progression et au taux de réponse objective(Van Cutsem et al. A713).

Là encore, il est montré une amélioration de la survie sansprogression avec le bevacizumab uniquement chez les patientsnon asiatiques (Amérique : HR = 0,65 ; IC 95 % : 0,46-0,93 etEurope : HR = 0,71 ; IC 95 % : 0,54-0,93 versus Asie-Pacifique :HR = 0,92 ; IC 95 % : 0,74-1,14).

Le taux de réponse objective était, quant à lui, amélioré par lebevacizumab en Europe (HR = 1,79 ; IC 95 % : 1,02-3,15), maispas en Amérique (HR = 1,75 ; IC 95 % : 0,83-1,97) ni en Asie(HR = 1,10 ; IC 95 % : 0,69-1,77). L’analyse montre égalementque 66 % des patients d’Asie-Pacifique ont reçu une 2e ligne dechimiothérapie contre 21 % des patients en Europe et 21 % despatients en Amérique, ce qui pourrait expliquer l’absence d’amé-lioration de la survie globale avec le bevacizumab chez lespatients asiatiques. L’analyse de la tolérance n’a pas révélé denouvelle donnée et un profil de toxicité acceptable était obtenudans le bras chimiothérapie plus bevacizumab.

Figure 1

Figure 2

Placebo + XP (neuropilin ≤median)Bevacizumab + XP (neuropilin ≤ median)Placebo + XP (neuropilin > median)Bavacizumab + XP (neuropilin > median)

Faible expression de neuropiline : 0,68 ; IC95%: 0,53-0,87Forte expression de neuropiline : 0,80 ; IC95% : 0,62-1,05Test d’interaction p = 0,37


Un autre poster concernant l’étude AVAGAST a été présenté,correspondant à l’analyse planifiée de biomarqueurs (Shah et al.A174). Il s’agissait de l’étude en immunohistochimie (IHC) de l’ex-pression intratumorale de VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2,Neuropilin 1-2 (NRP), HER2 et de l’EGFR. Le niveau d’expressionde la NRP était corrélé au type histologique de la tumeur, le typehistologique diffus étant associé à une expression de NRP plusbasse. De plus, les patients ayant un faible niveau d’expressionintratumoral de NRP semblaient mieux bénéficier de l’ajout dubevacizumab en termes de survie sans progression que ceuxayant un niveau d’expression élevé (Fig. 2), même si la différencen’était pas significative. Les autres marqueurs analysés en IHCn’étaient pas corrélés au bénéfice de l’antiangiogénique. Si cesrésultats peuvent s’avérer potentiellement intéressants, leur perti-

nence clinique reste très modeste dans l’immédiat compte tenudes limites associées à la technique immunohistochimique nonstandardisée pour ces marqueurs.

Pour conclure sur cette étude AVAGAST :

– l’hétérogénéité des résultats de survie globale selon la zone géogra-phique se retrouve également pour ce qui concerne la survie sansprogression et le taux de réponse objective avec, semble-t-il, unbénéfice du bevacizumab chez les patients non asiatiques, notam-ment européens ;

– aucun biomarqueur prédictif de la réponse au bevacizumab fiable n’apu être identifié à ce jour, hormis peut-être l’expression intratumoralede neuropiline qui nécessite d’être confirmée.

Cancer du pancréas métastatique

Laetitia DahanCHU Timone, Pôle Oncologie-Spécialités, Service d’Oncologie Digestive, 264, rue Saint-Pierre, F-13385 Marseille Cedex [email protected]

❚ Confirmation du FOLFIRINOXcomme nouveau standard depremière ligne(Desseigne et al. A73)

Il y a quelques mois, les résultats de l’essai prodige 4/Accord 11ont été présentés à l’ASCO 2010. À Milan, F. Desseigne aprésenté les résultats finaux de cette phase III randomisée. Entrejanvier 2005 et octobre 2009, 342 patients atteints d’un adéno-carcinome pancréatique métastatique, en bon état général(OMS 0-1), naïfs de tout traitement ont été randomisés pour rece-voir, soit de la gemcitabine à 1000 mg/m2 7 semaines sur 8 puis3 semaines sur 4 jusqu’à progression (n = 171), soit un schémaFolfirinox (Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1, Irinotécan 180 mg/m2 à J1,5-FU bolus 400 mg/m2 à J1, Acide folinique 400 mg/m2 à J1,5-FU en continu 2 400 mg/m2 sur 46 heures) jusqu’à progression(n = 171). En intention de traiter, il était prévu d’inclure 360 patients,mais l’essai a été interrompu lors de l’analyse intermédiaire car ilétait positif. L’objectif principal était la survie globale, et les objec-tifs secondaires étaient la réponse, la survie sans progression etla toxicité. Les tumeurs étaient corporéo-caudales dans plus de60 % des cas, et céphaliques dans moins de 40 % des cas. Lespatients étaient métastatiques hépatiques dans 88,2 % des casdans le bras Folfirinox et dans 87,7 % des cas dans le brasgemcitabine.

Profil de tolérance : Il y avait significativement plus de toxicitésgrades 3-4 dans le bras Folfirinox par rapport au bras gemcita-bine : 45,7 % de neutropénie contre 18,7 % (p = 0,0001), 5,4 %de neutropénie fébrile contre 0,6 % (p = 0,009), 9,1 % de throm-bopénie contre 2,4 % (p = 0,008), 9 % de neuropathie contre 0 %(p = 0,0001) et 12,8 % de diarrhées contre 1,2 % (p = 0,0001),Néanmoins, il n’y avait pas de différence en termes de qualité devie. Enfin, il n’y a pas eu plus de complications infectieuses dansle bras Folfirinox.

Efficacité : Le bras Folfirinox a permis une amélioration significa-tive de la survie globale (11,1 vs 6,8 mois), de la survie sansprogression (6,4 vs 3,3 mois) et de la réponse (31,6 % vs 9,4 %)par rapport au bras standard, avec une diminution du risque dedécès de 43 % et du risque de progression de 53 %.

Les analyses de sous-groupe montrent que le bénéfice persistequels que soient l’âge, le sexe, l’OMS (0 vs 1), le taux d’albumine,la localisation tumorale (céphalique vs corporéo-caudal) et l’exis-tence ou non d’une prothèse biliaire.

Une deuxième ligne a pu être administrée à 46,8 % des patientsdans le bras Folfirinox (gemcitabine dans 82,5 % des cas) et à49,7 % des patients dans le bras gemcitabine (Folfox 4 dans49,4 % des cas, Gemox dans 17,6 % des cas et 5FU-CDDPdans 16,5 % des cas) (NS).

Les résultats de cette phase III randomisée établissent unnouveau standard de première ligne dans les adénocarci-


7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4)/ Erlotinib (150 mg/m2

per os, par jour) suivi de capécitabine en cas de progression(1000 mg/m2 matin et soir pendant 14 jours tous les 21 jours),soit par la séquence thérapeutique inverse. L’objectif principalétait le temps à progression, et les objectifs secondaires, laréponse objective, la survie globale et le temps à progressionaprès la première ligne. Les deux séquences thérapeutiquesétaient équivalentes avec un temps jusqu’à progression après ladeuxième ligne de 4,2 mois versus 4,4 mois et une survie globalede 6,6 mois versus 6,9 mois. L’existence d’un rash cutané, lasurvenue d’un syndrome main-pied et l’absence de mutationKras sont significativement associées à une meilleure survie.

Une étude négative avec un bras de référence ne correspon-dant pas au standard français qui confirme la corrélationentre le rash cutané et la réponse à l’erlotinib.

Le Folfirinox : étude rétrospective unicentriquefrançaise (Assaf et al. A740)

Le Folfirinox a été évalué en deuxième ligne après progressionsous gemcitabine chez 27 patients inclus rétrospectivement dansun seul centre entre janvier 2003 et novembre 2009. L’âge moyenétait de 63 ans (45-83) et les patients avaient un état généralconservé (OMS 1 dans 50,6 % des cas, OMS 2 dans 33 % descas et OMS 3 dans 11 % des cas). Le taux de réponse objectiveétait de 19 % et le taux de contrôle de la maladie était de 44 %.La médiane de survie sans progression était de 5,4 mois (0,7-25,5), et la médiane de survie globale était de 8,5 mois (0-26).

On ne peut tirer de conclusion sur une série rétrospectiveportant sur un petit effectif mais ce schéma de chimiothé-rapie paraît faisable en deuxième ligne, et soulève la ques-tion d’une phase III randomisée de stratégie comportant duFolfirinox.

nomes pancréatiques métastatiques en bon état général(OMS 0-1) avec une bilirubine < 1,5N. Aucune différence n’estretrouvée entre les adénocarcinomes de la tête et les autreslocalisations en analyse de sous-groupes.

tableau. Étude Prodige 4/accord 11, survies et réponse objective selon lebras de traitement

Bras Folfirinoxn = 171

Brasgemcitabine

n = 167p

Réponse-Réponse Objective-Contrôle de la maladie

31,6%70,2%

9,4%50,9%

0,00010,0003

Survie sans progression(mois)

6,4 3,3 < 0,0001

Survie globale (mois)-SG à 1 an (%)-SG à 18 mois (%)

11,148,4%18,6%

6,820,6%

6%

< 0,0001

❚ Et en deuxième ligne ?Essai de stratégie associant une thérapieciblée (Boeck et al. A739)

L’erlotinib est la seule biothérapie qui ait montré un gain de survieen association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabinemonothérapie, avec un bénéfice bien que statistiquement signifi-catif, peu pertinent cliniquement.

Une phase III randomisée comparant deux stratégies thérapeu-tiques ou la deuxième ligne était programmée a été présentée enposter. Dans cette étude, 279 patients atteints d’un adénocarci-nome pancréatique localement avancé ou métastatique ontété traités, soit par l’association gemcitabine (1 000 mg/m2

Cancers des voies biliaires

Astrid LièvreHôpital Européen Georges Pompidou, Service d’Hépatogastroentérologie, 20, rue Leblanc, F-75908 Paris Cedex [email protected]

❚ Thérapie photodynamique encomplément du drainage biliaire :la fin d’un espoir ?(Pereira et al. A802)

Dans une première étude randomisée contrôlée allemande, il avaitété montré que la thérapie phodynamique (PDT), en complément

du drainage biliaire, améliorait le drainage biliaire, la survie et laqualité de vie par rapport au drainage biliaire seul chez 39 patientsayant un cholangiocarcinome non-résécable (OrtnerGastroenterol 2003;125:1355-63).

Cette nouvelle étude randomisée contrôlée de phase III britan-nique a voulu évaluer l’intérêt de la thérapie photodynamiqueavec Photofrin® en complément du drainage biliaire chez240 patients ayant un cholangiocarcinome non-résécable (locale-


ment avancé ou métastatique) avec, pour objectif principal, lasurvie globale. Quatre-vingt douze (92) patients ont finalement étéinclus, soit dans le bras drainage biliaire seul (n = 46), soit dans lebras drainage biliaire + PDT (n = 46), l’essai ayant été ferméprécocement en raison d’une analyse par un comité indépendant.Les deux groupes de patients étaient bien équilibrés : 33 %étaient métastatiques, environ 10 % avaient un cancer de la vési-cule biliaire et 15 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure.

Après un suivi médian de 5 mois, la survie globale des patients dubras drainage + PDT était significativement inférieure à celle despatients du bras drainage biliaire seul (tableau). La survie sansprogression était également inférieure avec la PDT, mais demanière non-significative. Plusieurs raisons pourraient expliquerl’absence de bénéfice de la PDT dans cet essai. Tout d’abord, laproportion de patients ayant reçu une chimiothérapie après ledrainage était nettement inférieure dans le bras PDT (26,1 % vs45,7 % ; p = 0,05), où presque la moitié des patients (5 sur 12)avaient reçu un autre protocole de chimiothérapie que les « stan-dards » à base de gemcitabine ± platine. Ceci est important à

noter puisque la survie globale des patients ayant reçu unechimiothérapie dans cet essai était significativement amélioréepar rapport à celle des patients n’en ayant pas reçu (HR = 1,65 ;IC95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062). Enfin, le délai entre la randomisationet le début de la chimiothérapie était plus long dans le bras PDTque dans le bras drainage seul (102 vs 36 jours ; p = 0,002).

Les effets secondaires étaient comparables dans les deuxgroupes de patients et sans gravité dans la très grande majoritédes cas (2 % de sepsis biliaire et 2 % de douleur abdominale degrades 3/4).

Cet essai britannique, contrairement à l’essai allemand, nemontre donc aucun intérêt à associer de la PDT à un drai-nage biliaire dans les cholangiocarcinomes non-résécables.Ces résultats doivent cependant être pris avec prudencecompte tenu des biais précisés plus haut. Par ailleurs, lepronostic des patients métastatiques (1/3 d’entre eux, sansplus de précision sur la localisation des métastases) étaitprobablement peu modifié par la PDT et dépendait surtoutde la chimiothérapie reçue par les patients.

tableau. Survie des patients dans l’essai Photostent-02

Drainage biliaire(n = 46)

Drainage biliaire + PDT(n = 46)

HR (IC 95 %) p

Survie globale médiane (mois) 9,2 6,1 1,98 (1,18-3,31) 0,01

Survie sans progression médiane(mois)

4,2 3,4 1,37 (0,86-2,18) 0,18

Carcinomes endocrines

Laetitia DahanCHU Timone, Pôle Oncologie-Spécialités, Service d’Oncologie Digestive, 264, rue Saint-Pierre, F-13385 Marseille Cedex [email protected]

❚ Carcinomes endocrines biendifférenciés avec symptômescarcinoïdes : l’évérolimus frisel’exploit dans l’étude RADIANT III(Pavel et al. LBA8)

Les résultats des études de phase II évaluant le RAD001 oueverolimus (inhibiteur oral de mTOR) étaient encourageants, et lesrésultats de la phase III randomisée internationale RADIANT II ontété présentés cette année à l’ESMO. Dans cette étude,429 patients atteints d’un carcinome endocrine bien ou moyen-

nement différencié, en progression, avec des cibles mesurablesen RECIST, prétraités ou non et présentant des symptômes carci-noïdes à l’inclusion ont été randomisés pour recevoir de l’octréo-tide LP 30 mg tous les 28 jours en intramusculaire associé, soit àun placebo (n = 213), soit à de l’everolimus 10 mg/j (n = 216).

L’objectif principal était la survie sans progression après relecturecentralisée, et les objectifs secondaires étaient la réponse objec-tive, la survie globale et la toxicité. Pour une puissance de 92 %,287 évènements étaient nécessaires avec un seuil de significati-vité à 0,0246. Une levée d’aveugle avec un cross over étaitpossible en cas de progression. Les tumeurs étaient principale-ment localisées au niveau de l’intestin grêle (53 % versus 51 %).


Après relecture centralisée, la médiane de survie sans progres-sion était de 16,4 mois (13,67-21,19) dans le bras everolimuscontre 11,3 mois (8,44-14,59) dans le bras placebo (p = 0,026pour un seuil de significativité à 0,0246) ; d’après les évaluationsRECIST réalisées par les investigateurs locaux, la survie sansprogression passait de 8,6 mois (8,08-11,14) dans le brasplacebo à 12 mois (10,61-16,13) dans le bras everolimus(p = 0,018) (Fig. 1).

En termes de survie globale, l’analyse intermédiaire ne montrepas de différence significative (p = 0,908) avec 57,1 % de survi-vants à 2 ans dans le bras everolimus et 63,3 % dans le brasplacebo mais plus de la moitié des patients du bras placebo ontbénéficié du cross over. Les résultats étaient similaires quels quesoient l’âge, le sexe, le grade histologique, les traitements anté-rieurs reçus ou le site tumoral primitif. Les effets secondaires lesplus fréquents dans le bras everolimus étaient la mucite, les rashs,l’asthénie et la diarrhée.

L’essai est donc négatif pour l’objectif principal ; néanmoins,il existe une augmentation de plus de 5 mois de la médianede survie sans progression pour une pathologie orpheline detraitement efficace, et la valeur du « p » choisie est inhabi-

tuelle. Par ailleurs, la discordance entre la relecture centra-lisée et l’évaluation RECIST locale repose la question de lapertinence des critères RECIST pour les thérapies ciblées. Lebénéfice clinique est probable et le rajout de l’everolimusdans nos options thérapeutiques paraît pertinent.

❚ Carcinomes endocrines biendifférenciés du pancréas :l’évérolimus rafle la misedans l’étude radiant III !(Yao et al. LBA9)

L’essai radiant III, phase III randomisée multicentrique internatio-nale a inclus 410 carcinomes endocrines pancréatiques biendifférenciés, en progression dans les 12 mois précédant l’inclu-sion et échappant aux traitements antérieurs reçus. Ils étaienttraités, soit par everolimus 10 mg/j jusqu’à progression (n = 207),soit par un placebo (n = 203) jusqu’à progression ; en cas deprogression, une levée d’aveugle permettait un cross over. Lesanalogues de la somatostatine étaient autorisés.

Figure 1

Figure 2


L’objectif principal était la survie sans progression après relecturecentralisée, et les objectifs secondaires étaient la réponse objec-tive, la survie globale et la toxicité. Les deux groupes étaientcomparables, en particulier pour les traitements antérieurs reçus(50 % de chimiothérapie dans chaque bras et 49 % d’analoguesde la somatostatine dans le bras everolimus contre 50 % dans lebras placebo), l’état général (respectivement 87 % et 88 %d’OMS 0-1), et la différenciation tumorale (respectivement 82 %et 84 % de bien différenciés).

Après relecture centralisée, la médiane de survie sans progressionétait de 11,4 mois dans le bras everolimus contre 5,4 mois dansle bras placebo (p < 0,0001) ; d’après les évaluations RECISTréalisées par les investigateurs locaux, la survie sans progressionpassait de 4,6 mois dans le bras placebo à 11 mois dans le braseverolimus (p < 0,0001) (Fig. 2). Avec un hazard ratio à 0,35, onobservait une diminution du risque de progression de 65 % dansle bras everolimus. Les résultats restaient significatifs dans tousles sous-groupes analysés. Comme dans l’étude radiant II, il n’yavait pas d’amélioration significative de la survie globale dans lebras everolimus, mais parmi les 203 patients du bras placebo,148 patients ont reçu l’everolimus après progression.

Les effets indésirables les plus fréquents sous everolimus, souventde grade 1 ou 2, étaient les mucites (64 %), les rashs (49 %),l’asthénie (31 %) et la diarrhée (34 %).

Évérolimus(n = 207)

Placebo(n = 203)

p

SSP médiane après relecture(mois)SSP médiane d’aprèsinvestigateur (mois)SSP à 1 an (%)

11,411

45,6

5,44,6

15,4

< 0,0001< 0,0001

RO, n (%)SD, n (%)PD, n (%)

10 (4,8)151 (72,9)29 (14,0)

4 (2,0)103 (50,7)85 (41,9)

< 0,0001

Après une efficacité démontrée du sunitinib dans cettepathologie, l’essai radiant III est très positif et l’everolimusapparaît comme un autre standard dans les carcinomesendocrines pancréatiques bien différenciés. Il paraît perti-nent d’évaluer ces deux molécules en première ligne et deles comparer dans une phase III randomisée.

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Compte rendu de l’eSMo, Milan octobre 2010