Pathologie Biologie 61 (2013) 155–157

Guidelines SFGM

Conduite a tenir devant une anomalie biologique decouverte lors dubilan pre-don cellules souches hematopoıetiques : serologie IgMpositive pour le cytomegalovirus, le virus d’Epstein-Barr, latoxoplasmose, ou la syphilis

How to handle unexpected biological abnormalities observed in the pre-donation

workup for hematopoietic stem cell transplantation: An SFGM-TC report on

pre-transplant cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Toxoplasma gondii,

or syphilis IgM positive serology test

R. Dulery a, C. Giraud b, J.-L. Beaumont c, K. Bilger d, C. Borel e, N. Dhedin f, A. Thiebaut g,E. Willems h, S. Alain i, S. Alfandari j, A. Dewilde k, J.-P. Jouet a, N. Milpied m, I. Yakoub-Agha a,*a Service des maladies du sang, EA 2686, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, Franceb Etablissement francais du sang, site de Poitiers, 350, avenue Jacques-Cœur, BP 482, 86016 Poitiers cedex 12, Francec Unite de therapie cellulaire, hopital Henri-Mondor, 51, avenue du Marechal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Creteil cedex, Franced Service d’onco-hematologie, hopital Hautepierre, CHU de Strasbourg, 1, avenue Moliere, 67098 Strasbourg, Francee Service d’hematologie, hopital Purpan, CHU de Toulouse, place du Dr-Baylac, TSA 40031, 31059 Toulouse cedex 9, Francef Service d’hematologie, hopital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, Franceg Service d’hematologie, hopital Albert-Michallon, CHU de Grenoble, boulevard de la Chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, Franceh Service d’hematologie clinique, CHU de Liege, domaine universitaire du Sart Tilman, batiment B35, 4000 Liege, Belgiquei Service de bacteriologie-virologie-hygiene, hopital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, Francej Service des maladies infectieuses, centre hospitalier Gustave-Dron, CHU de Troucoing, 155, rue du President-Coty, BP 619, 59208 Tourcoing cedex, Francek Pole de biologie pathologie genetique, laboratoire de virologie, CHU de Lille, boulevard du Professeur-J.-Leclercq, 59037 Lille cedex, Francem Service des maladies du sang, groupe hospitalier du Haut-Leveque, avenue de Magellan, 33604 Pessac, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 17 juin 2013

Accepte le 19 juillet 2013

Mots cles :

Allogreffe de cellules souches

hematopoıetiques

Donneur

Cytomegalovirus

Virus d’Epstein-Barr

Toxoplasmose

Syphilis

Keywords:

Allogeneic stem cell transplantation

Guidelines

Donor

R E S U M E

Dans une demarche qui vise a uniformiser la prise en charge des malades faisant l’objet d’une allogreffe

de cellules souches hematopoıetiques, la societe francaise de greffe de moelle et de therapie cellulaire

(SFGM-TC) a organise les troisiemes ateliers d’harmonisation des pratiques en octobre 2012 a Lille. Le

but de ces ateliers etait de trouver un terrain d’entente entre les centres qui le souhaitent dans les

domaines ou la litterature ne fournit pas de reponses incontestables et consensuelles. Dans cet atelier

nous abordons la conduite a tenir lorsque le donneur a une serologie IgM positive temoignant d’une

infection recente au cytomegalovirus, au virus d’Epstein-Barr, ou en faveur d’une toxoplasmose ou d’une

syphilis active.

� 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.

A B S T R A C T

In the attempt to harmonize clinical practices between different French transplantation centers, the

French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy (SFGM-TC) set up the third annual

series of workshops which brought together practitioners from all member centers and took place in

October 2012 in Lille. Here we report our results and recommendations regarding the management of

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : sfgm-tc-iya@live.fr (I. Yakoub-Agha).

0369-8114/$ – see front matter � 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.011

R. Dulery et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 155–157156

pre-transplant donor’s cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Toxoplasma gondii, or syphilis IgM positive

serology test.

� 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Cytomegalovirus

Epstein-Barr virus

Toxoplamosis

Syphilis

1. Introduction

Selon la reglementation francaise, le don de cellules soucheshematopoıetiques (CSH) ne doit faire courir aucun risque audonneur, son geste ne lui apportant pas de benefice direct. Lesdifferents examens realises avant la greffe doivent donc permettrede repondre a cette exigence. Leur but est par ailleurs de depisterune eventuelle maladie qui pourrait etre transmise au receveur.Ainsi, des analyses sont realisees a la recherche de marqueursinfectieux qui pourraient avoir une incidence en post-greffe.Certains algorithmes decisionnels sont actuellement bien definispar l’Agence nationale de securite du medicament et des produitsde sante (ANSM), comme ceux concernant les virus de l’immu-nodeficience humaine (VIH), de l’hepatite B ou de l’hepatite C ;d’autres ne font pas l’objet de consensus. Les recommandationsconcernent l’ensemble des transplantations d’organe, sans prendreen compte les specificites de la greffe de CSH. De plus, il n’existeque peu de donnees dans la litterature sur les risques detransmission et de complications, precoces ou a long terme,encourus par le receveur. Nous avons donc cherche a definir desrecommandations concernant la conduite a tenir lorsque ledonneur a une serologie IgM positive temoignant d’une infectionrecente (primo-infection ou reactivation) au cytomegalovirus(CMV), au virus d’Epstein-Barr (EBV), ou en faveur d’unetoxoplasmose ou d’une syphilis active.

2. Cytomegalovirus

Lorsque la serologie IgM est positive dans le sang, il existe unrisque que le virus se replique egalement dans les CSH. La duree dela viremie est alors d’environ quatre semaines [1]. L’analyse de lalitterature ne retrouve que peu de donnees sur le risque reel detransmission.

Il convient dans un premier temps de realiser une PCR dans lesang du donneur pour evaluer le degre de replication du virus (lafiabilite de la serologie IgM est toutefois bonne, avec peu de fauxpositifs) [2]. Si la charge virale est indetectable, la greffe peut etrerealisee. Si la PCR CMV est positive, la recherche d’un autredonneur est recommandee. Toutefois, l’eventualite d’un report dela greffe doit etre discutee en reunion de concertation pluridisci-plinaire (RCP). La decision depend ainsi du degre d’urgence de lagreffe :

� En cas de greffe non urgente : attendre que la charge virale ne soitplus detectable par PCR pour organiser la greffe, avec unesurveillance de la PCR CMV toutes les deux semaines.� En cas de greffe urgente : en l’absence de donneur alternatif, ne pas

decaler la greffe. Une surveillance hebdomadaire de la PCR CMVdu receveur est recommandee jusqu’a j100 apres la greffe.

3. Virus d’Epstein-Barr

L’interpretation d’une serologie IgM positive est parfois difficilecar il existe de nombreux faux positifs et il peut y avoir desdiscordances entre les IgM VCA et EBNA. Elle peut correspondresoit a une primo-infection, soit, plus rarement, a une reactivation[3]. Un controle serologique est alors indique mais le delai avantl’allogreffe le permet rarement. Il est donc recommande de realiser

une PCR EBV pour quantifier le degre de replication chez ledonneur [4]. Elle ne permet pas de distinguer la primo-infection dela reactivation mais permet d’evaluer le risque de transmission duvirus. La duree de la viremie est le plus souvent de plusieurs mois,avec parfois meme des formes chroniques [3]. Nous avons trouvepeu de donnees dans la litterature sur la periode a risque detransmission.

Si la PCR EBV est negative, la greffe peut etre realisee. Enrevanche, si la PCR EBV est positive (selon le seuil defini par lelaboratoire), la recherche d’un autre donneur est fortementrecommandee. Toutefois, la prise en charge depend du degred’urgence de la realisation de la greffe :

� En cas de greffe non urgente : privilegier la recherche d’un donneuralternatif disponible ou le recrutement d’un autre donneur. Lecas echeant, attendre que la PCR EBV du donneur deviennenegative.� En cas de greffe urgente : choisir un autre donneur, si disponible.

S’il n’existe pas d’alternative, la decision du maintien de la greffeou de son report est laissee au centre greffeur en fonction de labalance entre les benefices et les risques potentiels. Unesurveillance hebdomadaire de la PCR EBV du receveur est alorsnecessaire jusqu’a j100 apres la greffe.

4. Toxoplasmose

Il s’agit d’une infection opportuniste dont l’incidence reste rareapres allogreffe de CSH (environ 0,8 %). La seroprevalence estvariable selon les pays, allant de moins de 15 % aux Etats-Unisjusqu’a 50 a 80 % en Europe. La duree de l’infection chezl’immunocompetent est d’environ quatre semaines. En casd’infection chez le receveur, le parasite prolifere dans l’ensembledes cellules mononucleees [5]. De rares cas de transmission par legreffon ou les produits sanguins ont ete rapportes chez desreceveurs ayant une serologie pre-greffe negative. Neanmoins, iln’existe actuellement d’attitude consensuelle ni sur le depistageavant la greffe ni sur la prophylaxie en post-greffe.

En pratique, nous recommandons de realiser une serologieToxoplasma gondii avec IgG et IgM dans le sang du donneur et celuidu receveur. Notons que son interpretation peut etre faussementpositive en cas de perfusion d’immunoglobulines polyvalentesrecente. Si les serologies IgM et IgG sont positives chez le donneur,un test d’avidite des IgG permettra de dater l’anciennete del’infection (certaines formes chroniques peuvent persister deux atrois ans). Si seule la serologie IgM est positive, il convient derealiser une PCR T. gondii (bien que sa valeur ne repose que sur peude donnees chez l’immunocompetent) [6]. La greffe peut etrerealisee si la PCR est negative. En revanche, si elle est positive, nousrecommandons de rechercher un donneur alternatif et de discuteren RCP du degre d’urgence de la greffe :

� En cas de greffe non urgente : privilegier la recherche d’un donneuralternatif disponible ou le recrutement d’un autre donneur. Lecas echeant, attendre que la PCR du donneur devienne negative.� En cas de greffe urgente : choisir un autre donneur, si disponible.

S’il n’existe pas d’alternative, le centre greffeur peut decider derealiser la greffe, sous couvert d’une prophylaxie chez lereceveur, associee a une surveillance rapprochee.

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5. Syphilis

L’incidence de la syphilis est desormais devenue rare en Europe.La serologie syphilis est obligatoirement realisee chez le donneuravant la greffe. Les techniques les plus sensibles sont celles quidepistent les IgM (FTA-IgM, ELISA/IgM, SPHA) [7]. En cas deserologie positive chez le donneur, il convient de solliciter l’avisd’un infectiologue pour la conduite a tenir. Nous rappelons enoutre qu’il s’agit d’une maladie a declaration obligatoire.

Si l’infection est confirmee chez le donneur, deux situations sepresentent :

� En cas de donneur familial : la greffe peut etre realisee apres priseen charge du donneur et resolution de l’episode infectieux.� En cas de donneur volontaire de moelle osseuse : le donneur est

recuse et un donneur alternatif doit etre recherche.

6. Questions residuelles

L’interpretation des serologies dans le cas particulier des greffesde sang placentaire souleve encore des questions.

Par ailleurs, les modalites d’instauration d’une prophylaxie chezle receveur restent discutees en cas de decision de greffe enpresence d’une infection active a EBV, CMV ou toxoplasmose chez

le donneur (notamment en raison de la necessaire prise en comptede la toxicite hematologique).

Declaration d’interets

La SFGM recoit l’aide financiere des laboratoires Amgen, Astellas,Biosase, Celgene, Chugai, Eusapharma, Gentium, Genzyme, Gilead,Macopharma, MSD, Mundipharma, Orphelpharm, Pfizer, PierreFabre, Sandoz, Spectrum, Takeda, Therakos, Vifor pharma.

References

[1] Drew WL. Diagnosis of cytomegalovirus infection. Rev Infect Dis 1988;10(Suppl. 3):S468–76.

[2] Atkinson C, Emery VC. Cytomegalovirus quantification: where to next inoptimising patient management? J Clin Virol 2011;51(4):223–8.

[3] Tsuchiya S. Diagnosis of Epstein-Barr virus-associated diseases. Crit Rev OncolHematol 2002;44(3):227–38.

[4] Fan H, Robetorye RS. Epstein-Barr Virus (EBV) Load Determination Using Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction Methods. Mol Bio 2013;999:231–43.

[5] Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004;363(9425):1965–76.[6] Su C, Shwab EK, Zhou P, Zhu XQ, Dubey JP. Moving towards an integrated

approach to molecular detection and identification of Toxoplasma gondii.Parasitology 2010;137(1):1–11.

[7] Fenton KA, Breban R, Vardavas R, Okano JT, Martin T, Aral S, et al. Infectioussyphilis in high-income settings in the 21st century. Lancet Infect Dis2008;8(4):244–53.