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Est-ce qu’un probiotique devrait accompagner
une prescription d’antibiotique ?
Conférencière : Sandra Lussier, pharmacienne
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Contenu
Le microbiote intestinal et la santé humaine
•Description du microbiote intestinal
•Son importance pour l’équilibre de notre santé
L’impact des antibiotiques sur le microbiote intestinal
Le bénéfice potentiel des probiotiques:
•La définition, les mythes et les réalités entourant les probiotiques
•Quel probiotique pour quelle pathologie?
•Survol de la littérature en lien avec le C. difficile
Lee and Mazmanian, 2010. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptative immune
response? Science, 330(6012):1768-1773.
2/3 des espèces variables chez 90% de la population
1000 à 1150 espèces bactériennes différentes
100 000 milliards de bactéries: 160 espèces/personne
Intestin
1. Qin et al, 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4). 59-67.
Le microbiote intestinal
1. Qin et al, 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4). 59-67.
2. Antolin et al, 2010. Metagenomics of the intestinal microbiota: potential applications. Gastroenterol Clin Biol. 1:S23-8.
1013 cellules humaines 1014 bactéries intestinales
Génome Microbiome intestinal
MÉTABOLOME1,2
n
3.3 millions de gènes 33 000 gènes
Le microbiote intestinal – le super organisme
Fonction immunitaire
Action directe contre les
pathogènes
Fonction de barrière
Rôles métaboliques
Phénomène de dysbiose : SCI, MICI, allergies, maladies auto-immunes,
syndrome métabolique, obésité, cancer, diabète, autisme…
Le microbiote intestinal
• Âge
• État de santé
• Hérédité
• Environnement
• Régime alimentaire1,2
• Les médicaments3 (antibiotiques…)
1. Shinohara et al, 2010. Effect of apple intake on fecal microbiota and metabolites in humans. Anaerobe. 16: 510-515
2. Connolly et al, 2010. In vitro evaluation of the microbiota modulation abilities of different sized whole oat... Anaerobe 16: 483-488.
3. Dethlefsen and Relman. 2010. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut... PNAS. 108 Suppl 1:4554-
4561.
4. Preidis and Versalvic. 2009. Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics,… Gastroenterol. 136(6):2015-2031.
4
Les facteurs influençant l’équilibre du microbiote
Conséquences d’un débalancement du microbiote lors de la prise d’antibiotique
Preidis and Versalvic. 2009. Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics,… Gastroenterol. 136(6):2015-2031.
1- Rupnik et al. 2009. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol; 7:526-536.
L’impact des antibiotiques sur le microbiote et le risque de C.difficile
L’exposition à plusieurs agents antimicrobiens ainsi que la durée du traitement augmentent les
risques de contracter le C. difficile, mais l’exposition à une seule dose d’antibiotique en prophylaxie peut être associée à une infection.
- APIC 20081
1- Guide to the elimination of Clostridium difficile in healthcare settings, An APIC guide, 2008
1-Hogenauer et al. 1998. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27:702–710.
2-CPS, CPhA 2008- Individual Monographs
Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA)
Un des effets indésirables les plus fréquemment observés durant ou après l’antibiothérapie
Incidence entre 5-39% selon :
• L’âge et la sensibilité de l’individu (enfants et +65 ans)
• L’environnement
• L’antibiotique prescrit (classe), durée et dosage
Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA)
La diarrhée peut apparaître 8 semaines après l’arrêt de l’antibiothérapie1,2
La notion de DAA varie dans la littérature, mais la définition médicale acceptée est de ≥ 3 selles liquides en 24 heures, associées à la présence ou non de douleurs abdominales ou autres effets indésirables1
1-Hogenauer et al. 1998. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27:702–710.
2-CPS, CPhA 2008- Individual Monographs
www.corriesclinical.co.uk
1. Larson HE, et al. 1978. Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet 1978; 1:1063–1066.
2. Bartlett JG, et al. 1978. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298:531–534.
3. Hookman and Barkin. 2009. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13): 1554-1580.
Un bacille Gram positif, anaérobie, sporulant
Lié à la maladie pour la première fois en 1978 ; identifié comme agent causatif de colites pseudomembraneuses1,2.
Une souche hypervirulente fut identifiée dès 1984, mais les éclosions massives furent observées aux É.-U., au Canada et en Europe au début des années 2000.3
Infections au Clostridium difficile
1.Hookman and Barkin. 2009. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13): 1554-1580.
Personnes étant les plus à risque de contracter une infection au C. Difficile1
1. Patients hospitalisés ou récemment hospitalisés
2. Patients sous antibiothérapie ou prenant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
3. Patients âgés
4. Patients ayant eu une chirurgie/manipulation au niveau gastro-intestinal
5. Patients avec MICI, maladies sérieuses sous-jacentes
6. Patients avec déficit immunitaire (ex : SIDA)
7. Personne avec péripartum, hypoalbuminémie ou un bas niveau d’anticorps de toxine A et B
« Micro-organisme vivant qui, lorsqu’administré en nombre
suffisant, confère à l'hôte un bienfait au-delà de l’apport nutritif1».
-Organisation mondiale de la santé
Ex : L. acidophilus
1- Report of a joint FAO/WHO working group. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. London, Ontario, Canada: FAO/WHO; 2002.
Définition du probiotique
Prévention/Traitement
Infections: H. pylori, C. difficile, diarrhées, rotavirus…
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
Syndrome du côlon irritable
Allergies
Eczéma, dermatites
Maladie cœliaque
Entérocolite nécrosante du nouveau-né
…
Guarner 2009. Probiotics and chronic gastrointestinal disease. In: Prebiotics and probiotics science & technology, vol. 2. Eds Charalampopoulos and Rastall, Springer, NY, É.-U., pp. 949-975.
Effets bénéfiques pour l’hôte
Shanahan, F. 2010. Clinical Endpoints Using Probiotics and Prebiotics for IBD, IBS, and Infectious Diarrhea.
Probiotics and prebiotics webinar series; www.gilearn.org/video/webinar6_index.cfm
Le terme « Probiotique » est aussi générique que le terme « médicament ».
Advil® et Tums® sont 2 médicaments, mais avec des fonctions très différentes.
Méfions-nous : tous les probiotiques ne sont pas équivalents!
1. Rowland et al. 2009. Report of an expert meeting- Current level of consensus on probiotic science. London. 8 pages.
Les effets cliniques des probiotiques dépendent de souches bactériennes spécifiques1
Même espèce, différentes fonctions
Survie gastro-intestinale des bactéries probiotiques
Une récente étude a démontré une grande variabilité sur le taux de survie des bactéries probiotiques (lactobacilles et bifidos) contenues dans divers produits commerciaux.
16 produits probiotiques ; 3 avec enrobage entérique
Simulation passage gastro-intestinal (méthode USP)
Seuls les produits avec enrobage entérique ont démontré que leurs
bactéries survivaient suite au passage gastro-intestinal
0
10
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Mil
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Initial Final
Ajout du probiotique E. coli Nissle
1917
Denou et al. 2009. A Mesocosm of Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum, and Escherichia coli in the mouse gut. DNA Cell Biology, 28(8):413-422.
Est-ce que plusieurs souches, c’est mieux?
Quel probiotique pour quelle pathologie?
Peut-être efficace
• Résultats cliniques positifs sans substantielle preuve du contraire. • Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé
validité.
Peut-être inefficace • Un essai randomisé, méta-analyse, ou au moins deux études
épidémiologiques montrent des résultats négatifs sans substantielle preuve du contraire.
• Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé validité.
Preuves insuffisantes • Il n'y a pas suffisamment de données scientifiques fiables pour fournir
une estimation de l'efficacité.
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Activia et Align
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Bio-K+
21 Décembre 2012 Allégation Santé Canada obtenue Aide à réduire le risque de DACD chez les patients hospitalisés
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Florastor
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Jamieson et le Kéfir
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Lactinex
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
Probaclac
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
VSL#3
pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012
1. Miller, M. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2):46. 2. Oldfield, C. 2008. Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3):221-222. 3. Sunenshine, R H and McDonald, L C. 2006. Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): 187-197. 4. Woo, K. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.
Les patients ayant reçu des antibiotiques à haut risque étaient exclus de l’étude1,2
Détection des toxines A/B par immuno-essai enzymatique dans les selles diarrhéiques sans confirmation par essai cytotoxique (« gold standard »)3
L’étude se disait contrôlée par placebo, mais le placebo était un lait frappé. Certains patients du groupe placebo ont pu avoir des diarrhées causés par le lactose1
Études cliniques : Actimel
L’étude se disait à double insu, mais les bouteilles d’Actimel et du placebo étaient différentes; le placebo pouvait être identifié par le patient1
L’analyse primaire était définie comme étant selon «l’intention de traiter», mais ils ont uniquement inclus les patients sur lesquels toutes les données étaient disponibles. Une étude selon «l’intention de traiter», consiste à garder tous les patients inclus à la randomisation (N=135, 113 considérés) pour l'analyse finale de l’étude. Un cas de mortalité dans le groupe Actimel n’a pas été considéré4.
Études cliniques : Actimel
1. Miller, M. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2):46. 2. Oldfield, C. 2008. Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3):221-222. 3. Sunenshine, R H and McDonald, L C. 2006. Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): 187-197. 4. Woo, K. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.
Objectif: Évaluer l’efficacité d’une dose d’1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec des doses variables d’antibiotiques sur des récidives et des nouveaux cas de DACD.
Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu.
124 participants consommant des doses variables
d’antibiotiques
1g/jour de S. boulardii
n=60
Pendant 4 semaines
1g/jour de placebo
n=64
Pendant 4 semaines
McFarland et al. 1994. JAMA 271(24): 913-1918
Études cliniques Florastor : étude no 1
64.7%
24.2%
34.6%
19.3%
0%
20%
40%
60%
80%
Avec historique de DACD (n=60) Sans historique de DACD (n=64)
Placebo S.boulardii
p= 0.04
S. boulardii en combinaison avec des antibiotiques est efficace seulement chez les patients ayant un historique de DACD
Non efficace pour la prévention chez les patients n’ayant aucun historique de DACD
Efficace
SEULEMENT
pour les
récidives
McFarland et al. 1994. JAMA 271(24): 913-1918
p= NS
Incidence des DACD
Objectif: Évaluer l’efficacité d’1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec vancomycine ou metronidazole sur les récidives de DACD.
Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu.
Les groupes témoins ont reçu 1g/jour de placebo et les groupes testés 1g/jour de S. boulardii
168 participants
Metronidazole
(1 g / jour)
Dose faible de Vancomycine
(0.5 g / jour)
Dose élevée de Vancomycine
(2 g / jour)
Placebo
n=14 S. boulardii
n=18
Placebo
n=38
S. boulardii
n=45
Placebo
n=26
S. boulardii
n=27
Surawicz et al. 2000. Clin Inf. Dis. 31:1012-1017.
Études cliniques Florastor : étude no 2
n=7 n=17
n=13 n=3
n=23 n=13
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Dose élevée de Vancomycine
(n=32)
Dose faible de Vancomycine (n=83)
Metronidazole (n=53)
Placebo S.boulardii
Seulement efficace en combinaison avec une dose élevée de vancomycine (2g/jour) et chez les patients ayant un historique de DACD.
Aucune efficacité démontrée en combinaison avec un antibiotique standard et chez les patients n’ayant aucun historique de DACD.
p= 0.04 p= NS
66%
p= NS
Surawicz et al. 2000. Clin Inf. Dis. 31:1012-1017.
Incidence des DACD
Études cliniques sur la formule Bio-K+
Population : patients hospitalisés ayant 50-70 ans, avec Pénicilline, Céphalosporine ou Clindamycine pour une durée de 3-14 jours (N=255)
Traitement dose-réponse : 50M UFC ou 100M UFC (1 ou 2 capsules) vs placebo, commençant dans les 36 heures du début de la prise d’antibiotiques et jusqu’à 5 jours après la fin du traitement.
1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol. 105 (7): 1636-1641.
Études cliniques sur la formule Bio-K+
Objectif primaire : Incidence des DAA; trois selles liquides ou plus dans un intervalle de 24 heures.
Objectif secondaire : Sévérité des DAA et incidence des DACD
1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol. 105 (7): 1636-1641.
Placebo 1 capsule 50M 2 capsules 50M
1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol Vol. 105 (7): 1636-1641.
2- Wolvers et al, 2010. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: Prevention and management of infections by probiotics. J. Nutr. 140: 698-712.
Effet dose-réponse de la formule Bio-K+ sur les DAA et les DACD - publié dans American Journal of Gastroenterology, juillet 20101
Étude selon les recommandations de Wolvers et al, 20102; • utilisation d’une population à haut risque • définition reconnue d’un cas de diarrhée (3 selles liquides)
Études cliniques sur la formule Bio-K+
Réduction de 56% de la durée
des DAA (2 capsules)
Réduction de l’ensemble
des symptômes GI
(%)
Placebo
(n=84)
1 capsule (n=85)
2 capsules (n=86)
Douleurs abdominales
40.5 24.7 12.8
Distension des intestins
35.7 21.2 9.3
Selles liquides
58.3 44.7 31.4
Ileus 14.3 11.8 8.1
P < 0.05 : tous
1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol. 105 (7): 1636-1641.
Études cliniques sur la formule Bio-K+
Conclusion
La DAA et la DACD sont des problèmes réels.
L’âge du patient, le type d’antibiotique utilisé, la dose et la durée vont influencer le risque.
On devrait peut-être considérer la prévention avec un probiotique spécifique et cliniquement démontré efficace dans cette application.
Chaque probiotique est unique