Consultations de génétique

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Consultations de génétiqueConsultations de génétique

Interrogatoire Généalogie Examen Clinique Photographies avec le consentement des

patients Examens Complémentaires

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ConsanguinitéConsanguinité

4

36A

B

D

C

E

F

G

5

37AD

AR

DLX

RLX

LY

Mito

Mito

6

Transmission Transmission héréditaire ou génétique ?héréditaire ou génétique ?

L’origine génétique d’un caractère est facile à croire mais…difficile à démontrer!!

Même génome mais différentes saisons ! Même génome mais différents sols !

(bleu dans un sol avec pH acide)

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Famille 1: Quelle ségrégation ?Famille 1: Quelle ségrégation ?

Hypothèse: lié au chromosome X

Une transmission père fils est incompatible avec une liaison au chromosome X

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Quelle ségrégation ?Quelle ségrégation ?

Hypothèse: Autosomique récessif

m/m

m/m

m/m

m/m

m/m m/m

m/m

m/+

m/+ m/+

Fréquence de la mutation trop importante

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Quelle ségrégation ?Quelle ségrégation ?

Hypothèse: Autosomique dominant

m/+

m/+

m/+

m/+

m/+ m/+

m/+

Solution la plus parcimonieuse

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Quel génotype ?Quel génotype ?

m/+

m/+

m/+

m/+

m/+ m/+

m/+

?Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+

(p) (1-p)

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PénétrancePénétrance

La pénétrance est complète: p=1Dans tous les cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade.

La pénétrance est incomplète: p=0,8Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade.

Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) n’est pas malade.

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AnonychiaAnonychia

13

AnonychiaAnonychia

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NeurofibromatoseNeurofibromatose

15

NeurofibromatoseNeurofibromatose

16

Quel risque?Quel risque?

m/+

m/+

m/+

m/+

m/+ m/+

m/+

?

17

Quel risque?Quel risque?

m/+

m/+

m/+

m/+

m/+ m/+

m/+

1/2 [m]1/2 [+]

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Famille 2: QuelleFamille 2: Quelle ségrégation ?ségrégation ?

m/m

m/m

m/+ m/+

m/+ m/+

m/+

m/+ m/+

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Au moins un ancêtre commun

La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la fréquence des homozygotes.

L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive.

Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel).

Consanguinité

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Dominant lié au chromosome X

Xm/Y

Xm/Y

Xm/+

Xm/+

Xm/+

- Pas de transmission père fils

- Tous les filles d’un père atteint sont atteintes

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Récessif lié au chromosome X

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Hérédité ChromosomiqueHérédité Chromosomique

Analyse dysmorphologiqueAnalyse dysmorphologique

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46, XX46, XX

CARYOTYPE NORMAL (GTG)CARYOTYPE NORMAL (GTG)

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Syndromes microdélétionnels

traits communs

•Identification clinique•Leur taille est mineure (environ «3

mégabases)•Ils surviennent en général « de novo »

•Le phénotype est attribué à la perte de gènes contigus

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Di George 22q11Di George 22q11

Sd vélo-cardio-facial

Insuffisance vélo-pharyngée +ou-Fente labio-palatineDysmorphie faciale

Anomalies cardiaquesHypoplasie thymique et hypocalcémie

Grandes variabilités phénotypiques

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Exemples

Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15q11-q12

Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2

Sd de Williams Beuren -> 7q11.23

Sd de Miller Dieker-> 17p13.3

Sd de Di George-> 22q11

Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3

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Sonde locus spécifique de la région 3p25 englobant le gène responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP.

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29

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Cas cliniqueCas clinique

Claire 4 ans 1/2 Retard des acquisitions

Marche acquise à 15 mois Retard de langage Troubles de l’articulation (rhinolalie) Niveau 3 ans pour 4 ans

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Microdélétion du 22Microdélétion du 22

Fréquence importante 1/4000

Présentation néonatale malformative Syndrome de Di-Georges

Présentation infantile Retard pyschomoteur modéré (60-80)

Dysmorphie subtile Caryotype normal

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Microdélétion du Microdélétion du Chromosome 22Chromosome 22

Hérédité Sporadique Rare dominance (10%)

Locus génétique Chromosome 22

Microdélétion Syndrome des gènes contigus

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Dysmorphie facialeDysmorphie faciale

Difficile Petites fentes palpébrales (blépharophimosis)

Paupière entourant trop l’iris Pas d’anomalie d’obliquité

Hyperplasie des os propres du nez Aspect en pont du nez des nouveau-nés

Petite bouche dans le prolongement du nez Microrétrognathie

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Dysmorphie du syndrome de Dysmorphie du syndrome de Di-georgesDi-georges

Hyperplasie des OPN Petite bouche Blépharophimosis Hypertélorisme Oreilles basses et décollées Microrétrognathie

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Présentation infantilePrésentation infantile

Retard psychomoteur modéré Portant essentiellement sur le langage

Rhinolalie ouverte dans 50% (voile court)

Profil neuropsychologique Enfant inhibé, timide Langage peu utilisé (rhinolalie sévère) Troubles psychologiques fréquent

10% de schizophrénie

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Microdélétion du Microdélétion du Chromosome 22Chromosome 22

Hérédité Sporadique Rare dominance (10%)


Microdélétion Syndrome des gènes contigus …..

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38

39

Microdélétion Di georgeMicrodélétion Di george

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MicrodélétionMicrodélétionEX: Syndrome de WilliamsEX: Syndrome de Williams

Mathieu 1 an Retard discret des acquisitions Cardiopathie

Sténose supravalvulaire de l ’aorte Sténose Artère pulmonaire

Hypercalcémie néonatale Dysmorphie spécifique

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Génétique du syndrome de Génétique du syndrome de WilliamsWilliams

Hérédité Sporadique Rare dominance


Microdélétion 7q11 Hémizygotie au locus Elastine

Délétions Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …..

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43

Williams Beuren

44

Williams BeurenWilliams Beuren

45

Microdélétion WilliamsMicrodélétion Williams

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Syndromes acquisSyndromes acquis

Syndrome de l’alcoolisme fœtal

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Autres « maladies héritées », Autres « maladies héritées », non génétiquesnon génétiques

Syndrome d’Alcoolisme fœtal Sous-diagnostiqué

10 à 20% des QI 50-80 ? 1/1000 naissances en France

Tableau malformatif RCIU précoce Malformations possibles

CIV, CIA Fentes labiales ou labiopalatines

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Présentation cliniquePrésentation clinique

RCIU avec PC non conservé Dysmorphie faciale

Philtrum long, lisse et bombé Fentes palpébrales étroites …

Malformations Hypoplasie des phalanges distales CIA, CIV, fentes faciales

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Hérédité non mendélienneHérédité non mendélienne

?

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Hérédité multifactorielleHérédité multifactorielle

Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale

Absence de distribution mendélienne

Combinaison de multiples facteurs génétiques et environnementaux

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Hérédité multifactorielle : combinaison de facteurs génétiques avec ou sans effet de l’environnement

Hérédité polygéniques : effet cumulatif de variations génétiques touchant différents gènes

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Répondent à ce modèle d’hérédité

Malformations congénitales (fente labio palatine, pied bot, spina bifida….)

Maladies communes : HTA, diabète, cancers,obésité….

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Le risque de récurrence est plus élevé lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille.

Ceci est fondamentalement différent de l’hérédité mendélienne, récessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le même, quel que soit le nombre d’individus atteints.

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Hérédité non mendélienneHérédité non mendélienne

?

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Le risque est d’autant plus élevé que la malformation est sévère. Exemple: après la naissance d’un enfant porteur d’une fente labiale unilatérale, le risque de récurrence dans la fratrie est de 2,5 %.

Ce risque est de 6 % s’il s’agit d’une malformation bilatérale avec fente palatine.

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Hérédité multifactorielleHérédité multifactorielle Lorsque l’affection est plus fréquente dans un

sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour les apparentés d’individus atteints du sexe le moins souvent touché.Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus fréquente chez les garçons : risque :

fils d’homme atteint = 1/18 fille d’homme atteint = 1/42 fils de femme atteinte = 1/5 fille de femme atteinte = 1/14

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Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparentés du premier degré est approximativement égal à la racine carrée du risque de la population générale. (ex; 1/900 )

Risque est de 1/30

Il est d’autant plus élevé que la maladie est plus rare dans la population générale.

Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés du deuxième degré que chez ceux du premier degré et décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue.

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Degré de parentéDegré de parenté

Les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères-soeurs), qui partagent avec l’individu atteint la moitié de leurs gènes, ont une courbe de susceptibilité très déplacée vers la droite

Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront une courbe plus proche de celle de la population générale

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Degré de parentéDegré de parenté

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Le risque est plus élevé lorsqu’il existe une consanguinité parentale.

RISQUE RELATIF : le risque de développer la maladie pour

l'apparenté / entre le risque de la population générale

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Fente labiopalatine: Fente labiopalatine: prévalence en population générale : 1/1000prévalence en population générale : 1/1000

Parenté % d'atteints RisqueRelatif

Fratrie 4,1 X 40

Enfants 3,5 X 35

Oncles-tantes 0,7 X 7

Neveux 0,8 X 8

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Hérédité polygénique : notion de gènes de susceptibilité

La plupart des mutations impliquées dans l’hérédité multifactorielle

• sont des polymorphismes ou variants génétiques. • Ces mutations ou polymorphismes :

sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints

• sont plus fréquentes dans la population des individus atteints • sont souvent des variants "fonctionnels"• modifient légèrement l’activité de la protéine peuvent accroître

la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION à certaines maladies.

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C’est ce que l’on appelle les facteurs génétiques de susceptibilité.Souvent, chaque mutation confère un risque relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres

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Aspects LégauxAspects Légaux

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Aspects légaux du conseil Aspects légaux du conseil génétiquegénétique

Etude des caractéristiques génétiques doit être volontaire

Dépistage pré-symptomatique est encadré légalement Psychologue et temps de réflexion Droit de ne pas savoir !!!

Respect du secret médical Pas d’arbres généalogiques généraux révélant le statut

des apparentés Gestion des fausses paternités Pas de contact possible des autres branches de la famille

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Aspects psychologiques du Aspects psychologiques du conseil génétiqueconseil génétique

Consultation de conseil génétique Pas neutre Remue toute la culpabilité des familles

Être hétérozygote= rendre malade son enfant S’être trompé de partenaire (pas de risque avec un autre ..) Pas juste !!

révèle des secrets de famille Déni et refus du conseil génétique fréquent

Consultation des conjoints inquiets Début de grossesse

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Annonce du handicapAnnonce du handicap

Vous serez au premier plan Travail en équipe Annonce handicap = traumatisme définitif des

parents Précautions d’usage

Disponibilité (au moins 1H) Ne pas être dérangé (BIP, téléphone…) Les deux parents Proposer prise en charge

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Annonce handicapAnnonce handicap

Annonce de ce qui est certain Les mots utilisés restent gravés Surdité traumatique

Tout n’est pas compris Rester disponible juste après (le temps de réfléchir…)

Angoisse du soignant Eviter décharge angoisse, fuite en avant, mensonge….

(on a tous tout fait !) Embrayer sur prise en charge

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En généralEn général

Passage par étapes Déni

Respecter si ne nuit pas à la prise en charge État psychologique différent d ’une personne à

l ’autre...

Colère Dépression Reconstruction

Long +++

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Relation Médecin - PatientRelation Médecin - PatientInformationInformationConfidentialitéConfidentialité

5

71

Code de Déontologie - Art. 35 : Le médecin doit à la personne qu'il examine [...],

ou qu'il conseille, une information loyale, claireet appropriée sur son état, les investigations [...] qu'il lui propose. [...] Il tient compte de la personnalité du patient dans ses explications et veille à leur compréhension.

Code de Déontologie - Art. 36 : Le consentement de la personne examinée [...] doit

être recherché dans tous les cas. [...]6

72

Loi n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 : Toute personne prise en charge par un professionnel,

[...] a droit au respect de sa vie privée et au secret des informations la concernant.[...]

Deux ou plusieurs professionnels de santé peuvent toutefois, sauf opposition de la personne dûment avertie, échanger des informations relatives à une même personne [...].

Afin de garantir la confidentialité des informations médicales [...], leur conservation sur support informatique, comme leur transmission par voie électronique entre professionnels, sont soumises à des règles définies par décret en Conseil d'Etat [...]. 7

73

Loi n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 (suite) : En cas de diagnostic ou de pronostic graves,

le secret médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches [...] ou la personne de confiance [...] reçoivent les informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter un soutien direct à celle-ci, sauf opposition de sa part.

Le secret médical ne fait pas obstacle à ce que les informations concernant une personne décédée soient délivrées à ses ayants droit, [...].

8

74

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 [...] En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave

[...], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci.

L'information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. [...] l'obligation d'information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document à la personne ou à son représentant légal.[...]

9

75

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) : La personne concernée, [...] peut choisir d'informer sa

famille par la procédure de l'information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit.

Ces informations sont transmises par le médecin à l'Agence de la biomédecine qui informe, par l'intermédiaire d'un médecin, les dits membres de l'existence d'une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités leur permettant d'y accéder. 10

76

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) Le fait pour le patient de ne pas transmettre

l'information relative à son anomalie génétique dans les conditions prévues au troisième alinéa ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre. [...]

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Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : Toute personne a le droit d'être informée sur son état

de santé [...], sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention [...], leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences [...].

Cette information est délivrée au cours d'un entretien individuel.

La volonté d'une personne d'être tenue dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit être respectée, [...].

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Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : Les droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [...]

sont exercés, selon les cas, par les titulaires de l'autorité parentale ou par le tuteur [...].

Loi 2002-303 - Art. L. 1111-5 : Les intéressés ont le droit de recevoir eux-mêmes une

information et de participer à la prise de décision les concernant, d'une manière adaptée soit à leur degré de maturité s'agissant des mineurs, soit à leurs facultés de discernement s'agissant des majeurs sous tutelle.

13

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Loi 2002-303 - Art. L. 1111-4 : Toute personne prend [...] les décisions concernant sa santé.

Le médecin doit respecter la volonté de la personne après l'avoir informée des conséquences de ses choix.

Aucun acte médical [...] ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à tout moment.

Lorsque la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté, aucune intervention ou investigation ne peut être réalisée, [...] sans que la personne de confiance [...], ou à défaut, un de ses proches ait été consulté.

Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit être systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. [...]

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Art. L. 1111-7 : Toute personne a accès à l'ensemble des informations

concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé [...], résultats d'examens, comptes rendus de consultation, [...] des protocoles et prescriptions [...], à l'exception des informations [...] recueillies auprès de tiers [...], directement ou par l'intermédiaire d'un médecin [...].

La présence d'une tierce personne [...] peut être recommandée par le médecin [...].

Accès au dossierAccès au dossier

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Sites de génétiqueSites de génétique Orphanet

adresse : http://orphanet.infobiogen.fr Base de données en français

Descriptif des maladies génétiques Adresse des associations de malades Possibilité de poser des questions à l’équipe INSERM

SC11 à Broussais

OMIM adresse : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim

Infos génétiques complète, en anglais

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RéférencesRéférences

Documents

Consultations de génétique