COOH

COOHOOH

O COOH

OHCOOH

HO

OH

C5H11

S CH2

COOH

CHCONHCH2COOH

NHCOCH2CH2 CHCOOH

NH2

LTA4

LTC4

ACIDE ARACHIDONIQUE

5-HpETE

5-Lipoxygénase

LTC4 synthase (LTA4

Glutathion-S-Transférase)

H2O

LTB4

la voie de la 5-Lipoxygénasela voie de la 5-Lipoxygénase

LTA4 Hydrolase

…LTD4, LTE4

5-Lipoxygénase

Cellules impliquées dans la synthèseCellules impliquées dans la synthèsedes leucotriènesdes leucotriènes

Cellules exprimant la 5-lipoxygénase :

Neutrophiles

EosinophilesBasophiles

Monocytes

Macrophages alvéolaires

Mastocytes

LTB4

LTC4

LTC4

LTB4

LTB4 + LTC4

LTB4 + LTC4

MP070802 3

Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4.Expression : voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5).

Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD4 et LTE4. Expression : présent sur les vaisseaux

Les récepteurs des Les récepteurs des cystéinyl-cystéinyl-leucotriènesleucotriènes

OH

COOH

HO

OH

C5H11

S CH2

COOH

CHCONHCH2COOH

NHCOCH2CH2CHCOOH

NH2

- Activation & Chimiotaxismedes phagocytes

LEUCOTRIÈNE C4

- Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire

- Augmente la perméabilité vasculaire

(LTC4)

Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et du BLT2 ont été développés. In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites inflammatoires.

Activités biologiques des leucotriènesActivités biologiques des leucotriènes

LEUCOTRIÈNE B4 (LTB4)

MP070802 5

Inhibiteurs de FLAP.

Inhibiteurs de 5-LO (Zileuton).

Antagonistes des récepteurs du LTB4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et Accolate).

Les interventions thérapeutiquesLes interventions thérapeutiques

Leucotriènes

mb. CCystLT

G0/q11

Couplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux protéines GCouplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux protéines G

[Ca2+]i

contraction

CystLT

AMP AMPc

relaxation

AC

Gi-

couplagepharmaco-mécanique

MP070802 7

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

prostaglandines

5 H. P. L. T. L.

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

Récepteurs des leucotriènes cystéinés

Zileuton: Zyflo AspirineAINS

Bronchoconstriction œdèmeSécrétions muqueuseséosinophilie

Montelukast (s1ngulair)Zafirlukast(Accolate)Pranlukast (Ultair)

Asthme aiguForme intraveineuse

ref : Camargo CA, Jr., Smithline HA, Malice MP, Green SA, Reiss TF. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:528-33.