Corticoid Es

1

LES ANTI-INFLAMMATOIRES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2011-2012

AINS STEROIDIENS

2

LES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS

(CORTICOÏDES)

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2011-2012

Définition

3

Corticoïdes = Substances hormonales Secrétées par cortico-surrénale Semi-synthèse Synthèse totale

Structure stéroïdique (Noyau prégnane)

Propriétés anti-inflammatoires, anti-allergiques & immunodépressives

Corticoïdes = Glucocorticoïdes = Corticostéroïdes = AIS

4

Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont des dérivés du cortisol

Leurs effets imitent ceux du cortisol : anti-inflammatoire, immunosuppresseur et antihistaminique

Les corticoïdes sont utilisés à des concentrations bcp plus importantes que les valeurs physiologiques

On obtient alors des effets pharmacologiques exacerbés ou spécifiques

Définition

5

Ces différents effets peuvent être recherchés ou au contraire combattus

Par exemple :

L’effet anti-inflammatoire est toujours recherché

L’effet immunosuppresseur peut être recherché ou combattu selon la pathologie traitée

Définition

6

Classe thérapeutique majeure en médecine vétérinaire

On leur oppose les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Toxicité aiguë faible, mais possibilité d’effets indésirables graves

Importance

ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS

7

Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité biologique 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables ou toxiques

Conclusion

8

Noyau stérane

13

149810

1712

11

15

16

75

6

1

4

2

3

A B

C D

1. Structure et classification

Corticoïdes = stéroïdes dérivent du noyau stérane (17 atomes de carbone)

9

Le groupe est très homogène sur le plan chimique

Les différents composés ont en commun :

Un noyau prégnane (21 atomes de carbone), dont les cycles sont en configuration « trans »

Structure spatiale pratiquement plane

Activité biologique très différente de celle des progestagènes


10

Corticoïdes caractérisés par une structure stéroïdique dérivée du noyau prégnane (21 atomes de carbone)


4

Noyau prégnane

1

2

21 20

16

17

3 5

11

6

Structure générale

Comporte :

Une fonction alcool primaire en C21 importante sur les plans pharmaceutique et pharmacocinétique

Deux fonctions cétoniques en C3 et C20 (d’où l’appellation de prégnane-diones)

2 fonctions oxygénées en C11 et C17 (groupes hydroxyles)

Une double liaison entre C4 et C5

11


13

149

810

1712

11

15

16

75

6

CH318

CH319

1

4

2

3

H20

H21

H22

20

OH25

O

O

H

OHH

R

R : OH ou O

Structure générale

Corticostéroïdes

12


21

9

13

2 Groupes

Corticoïdes naturels et corticoïdes artificiels

i. Corticoïdes naturels

ii. Corticoïdes artificiels (voir diapo 14)

Classification


Les composés naturels employés sont la cortisone et le cortisol (encore appelé hydrocortisone)

Les composés artificiels sont obtenus après des modifications structurales mineures, ex :

Une double liaison supplémentaire entre les carbones C1 et C2 (prednisolone)

Une fluoration en C6 ou C9, ou une méthylation en C6

Des méthylations ou hydroxylations en C16

14

Classification


PREDNISONE

C 6

FLUOROPREDNISOLONE C 9

CH 3 METHYLPREDNISONE

16 C

OH TRIAMCINOLONE

CH 3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE

Δ 1- 2

PREDNI- SOLONE

F

METHYLPREDNISOLONE C 6 CH 3

16 C C 6 C 9

OH FLUOCINOLONE

CH FLUMETHASONE 3

CLASSIFICATION D’après P.L. Toutain

ENVT

Δ 1- 2

C 11 OOH

CORTISONE

C 11 OOH

CORTISOL

NATURELS ARTIFICIELS

16 C CH 3 C 6 PARAMETHASONE

15

16

Prednisolone

Méthylprednisolone

Dexaméthasone

Triamcinolone acétonide

Fluméthasone

Isoflupredone

Principaux Corticoïdes en Médecine Vétérinaire

Isoflupredone acetate

i. Corticoïdes naturels

17

1.2. Origine et préparation

Médulla

Glande surrénale

Co

rtex

surré

na

lien

Zone glomérulée

Zone fasciculée

Zone réticulée

Reins

La zone glomérulée représente 15% de la corticosurrénale Minéralocorticoïdes : aldostérone

La zone fasciculée représente 75% de la corticosurrénale Glucocorticoïdes : cortisol

La zone réticulée 10% de la corticosurrénale gonado-corticoïdes déhydroépiandrostérone et androstènedione

La médullosurrénale est la principale source d'hormones du groupe des catécholamines : adrénaline et noradrénaline

18


19

Hypothalamus

Hypophyse

Cortico-surrénales

CRH

ACTH

Cortisol

Feed- back Négatif

Ou Rétrocontrôle

CRH : corticotropin-releasing hormone ACTH : adrénocorticotrophine

20

Naturelle Cortisone et cortisol

Autres corticoïdes Substances artificielles

Synthèse chimique totale

Aussi bien naturels qu’artificiels, les corticoïdes utilisés sont obtenus par synthèse chimique totale, ce qui a permis de s’affranchir totalement des sources naturelles d’approvisionnement.


21

Poudres cristallines, incolores à blanches, insipides , inodores

Solubilité

Insolubles dans eau

Solubles dans solvants organiques

Alcool, acétone et benzène

Propriétés physiques

1.3. Propriétés physiques et chimiques

22

Action sur lumière polarisée

Dextrogyre

Présence carbones asymétriques

Système de doubles liaisons conjuguées

Absorption dans l’UV

Identification – Dosage (HPLC-UV)

Préparations officinales

Denrées alimentaires - résidus

Propriétés physiques


23

i. Caractère neutre

ii. Fonction alcool primaire C21

iii. Préparation d’acétonides

Propriétés chimiques


24

i. Caractère neutre

Absence de fonction ionisable

Cinétique dans l’organisme n’est pas influencé par le pH



25

ii. Fonction alcool primaire C21

Préparation esters

Esters de monoacides

Esters de polyacides



26

Esters de Monoacides

Acétate , triméthylacétate, propionate, phénylpropionate, teréthoxyacétate, isonicotinate, undécanoate, valérate, diacétate

Liposolubilité +++

Effet retard



27

Esters de Polyacides

Hémisuccinate, phosphate

Hydrosolubilité élevée (fonction ionisable)

Préparation de solutés aqueux injectables

Hémisuccinate sodique de méthylprednisolone

Phosphate sodique de dexaméthasone

Soludérivés

Thérapeutique d’urgence

Ac. Hémisuccinique



http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9f/Bernsteins%C3%A4ure2.svg

28

Condensation des deux hydroxyles contigus portés par C16 et C17 (triamcinolone, flucinolone) avec l’acétone

Acétonides liposolubles

Forme retard

iii. Préparation d’acétonides



Acétonide de triamcinolone

+ Triamcinolone

Acétone

29

Triamcinolone acétonide

Susp. Injectable (Kenacort retard ®, 40-80 mg/ml

L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.

ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS

31

Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité biologique 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables ou toxiques

Conclusion

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Caractère liposoluble et neutre

Similitude de cinétique des corticoïdes dans l’organisme pour tous les composés

Homogénéité structurale

Différences pharmacocinétiques beaucoup plus dues aux formes galéniques

Différences de solubilité

Différence de biodisponibilité

1. Pharmacocinétique

33

Rapide et complète quelle que soit la forme chimique

Base

Esters hydrosolubles et liposolubles

Hydrolyse de la liaison ester dans la lumière du tube digestif

Résorption

Per os


34

Variable selon l’ester ou la forme galénique

i. Immédiate

ii. Différée

Résorption

Résorption parentérale


35

Immédiate

Soludérivés (hémisuccinate, phosphate)

Formes d’action immédiate adaptées aux traitements d’urgence

Agissent en quelques dizaines de minutes, durée d’action brève ( 12 { 18 h)

Résorption



36

Différée

Esters liposolubles, acétonides

Effet semi-retard ou retard

Durée d’action longue, jusqu’{ 3 semaines

Résorption



37

Voies locales

Peau, mamelle

Bonne

Sous forme de base, d’esters liposolubles ou d’acétonides

Résorption

Certains effets indésirables généraux (Avortement !!)


38

Fixation sur Corticosteroïd-Binding

Globulin (CBG) = transcortine (90%) ou sur

l’albumine (10%)

Corticoïdes naturels sont ++ fixés que composés

artificiels

Moins bonne diffusion tissulaire et plus faible

activité biologique

Distribution


39

Diffusion : large et homogène dans tous les tissus

Pénétration intracellulaire +++

Fixation tissulaire +++

Activité biologique au-delà de leur présence dans le sang

Discordances entre ½ vies plasmatiques

et ½ vies biologiques

Distribution


40

Dexaméthasone dans le lait Après IV (0,1 mg/kg)

C° (ng/ml) 100

50

10

5

1

0 1 2 4 8 12

Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921

Plasma

Lait

24 h

41

Variables

Activation ou dégradation

Biotransformations


42

Cortisone Cortisol

Prednisone Prednisolone

Activation par réduction de la fonction cétone portée par C11

Biotransformations

H2

Esters = prodrogues

Activation après hydrolyse enzymatique

Activation


43

i. Réductions

Cétone portée par C3 et/ou C20

Δ C4-C5

ii. Glucurono-ou sulfoconjugaisons

Biotransformations

Inactivation


44

Voies rénale et biliaire

Forme inchangée

Métabolites

Composés naturels

Elimination


45

3 catégories en fonction de durée d’action

Corticoïdes d’action courte

Corticoïdes d’action intermédiaire

Corticoïdes { longue durée d’actio

Elimination


46

Corticoïdes d’action courte : cortisone, hydrocortisone

Effets biologiques entre 8 et 12 heures

Corticoïdes d’action intermédiaire : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, tiamcinolone

Effets biologiques de 18 à 36 heures

Corticoïdes { longue durée d’action : dexaméthasone, bétaméthasone, fluméthasone

Effets biologique de 36 à 54 heures

Elimination


CORTICOIDE

½ VIE PLASMATIQUE

(min)

DUREE D’ACTION (Heures)

Cortisone

Hydrocortisone Prednisolone

Méthylprednisolone Triamcinolone

Dexaméthasone Bétaméthasone Fluméthasone

90 90

≥ 200 ≥ 200 ≥ 200 ≥ 300 ≥ 300 ≥ 300

8-12 8-12

18-36 18-36 18-36 36-54 36-54 36-54

½ vie plasmatique et durée d’action

47

Corticoïde Ester

Durée d’action (Jours)

Hémisuccinate Acétate

Méthylprednisolone

Dexaméthasone

1 – 1,5 j 1 – 2 j

21 j

7 – 10 j

Nature de l’ester influence la durée d’action

48

Elimination


49

Corticoïdes et contrôle antidopage

Cortisol

Administration directe ou via l'ACTH

Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage ?

Nécessité de fixer un seuil international urines = 1000 ng/ml ?

50

2. Activité biologique

Mécanisme d’action

Corticoïdes = agonistes compétitifs du

cortisol sur ses récepteurs intracellulaires

Mécanisme d’action des corticoïdes

Lipocortine

Corticoïdes Membrane cell.

Acide Arachidonique

PGs, TXA2 Leucotriènes

PLA2

+

Phosphoplipides membranaires

Acide Arachidonique

COX 1 (Constitutive)

COX 2 (Inductible)

PGE2, PGF2α,PGI2 Thromboxanes

Protection gastro intesinale Régulation perfusion rénale Agrégation plaquettaire Homéostase vasculaire

Production PGs pathologiques

Inflammation Douleur Fièvre

LOX

Phospholipase A2

CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE

52

Corticoïdes

Leucotriènes

Hypersensibilité immédiate Inflammation

53

Mécanismes d’action des corticoïdes à l’ échelle cellulaire

Récepteurs membranaires

Récepteurs cytosoliques

Récepteurs nucléaires

Diffusion

Inactive Active

Transcription

Noyau ARNm

Lipocortine PhLA2

PGs LTs PAF

Ac.Ar

Ferguson In : Adams, 1995 : Corticoïde

+

54

Action stabilisante de membrane Action sur la phase vasculaire Action sur la phase cellulaire Action sur la phase de réparation Action anti-allergique et

immunodepressive

Actions physiologiques Rétroaction hypophysaire Métabolisme glucidique Métabolisme protidique Métabolisme lipidique Actions pharmacologiques A doses plus élevées

Effets cardio-vasculaires Effets respiratoires Effets sur SNC Induction de la parturition

2. Autres effets 1. Effet anti-inflammatoire

Effets biologiques des corticoïdes

55

Action stabilisante de membrane

Action sur la phase vasculaire

Action sur la phase cellulaire

Action sur la phase de réparation

Action anti-allergique et immunodepressive

Effet anti-inflammatoire


56

Inflammation = 3 phases successives

Phase vasculaire

Phase cellulaire

Phase de réparation

Effets anti-inflammatoires sur les 3 phases



57

Action stabilisante de membrane

Blocage libération acide arachidonique

D’où inhibition dans le foyer inflammatoire de :

Destruction des cellules

Dégranulation des mastocytes

Libération des médiateurs

Libération d’enzymes lysosomiales et autres facteurs agressifs (radicaux libres et superoxydes)



58

Action sur la phase vasculaire

Inhibition des prostaglandines, des leucotriènes,

de l’histamine et de la bradykinine

Inhibition de leur synthèse et leur libération

Accélération de leur catabolisme



59

Action sur la phase cellulaire

Diminution du nombre et de l’activité des cellules

dans le foyer inflammatoire

Par dépression de la chémotaxie, de la diapédèse, et des divisions cellulaires

Ces effets sont principalement imputables à l’inhibition de la libération des cytokines



60

Actions physiologiques

Rétroaction hypophysaire

Métabolisme glucidique

Métabolisme protidique

Métabolisme lipidique

Actions pharmacologiques

Autres effets biologiques des corticoïdes

61

A doses plus élevées, d’autres effets sont observés

i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires

ii. Effet sur le système nerveux

iii. Induction de la parturition


62

Augmentation du débit cardiaque

Renforcement des effets des bronchodilatateurs


i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires

63

Effet psycho-stimulant

Lié { l’hyperglycémie, ainsi qu’une baisse de synthèse de la sérotonine

Hyperphagie


ii. Effets sur le système nerveux

64

Dérivés substitués en C16

Effet inducteur

Dexamethasone, flumethazone, betamethasone

Courte action (SA) : phosphate, sulfobenzoate, hemisuccinate

Longue durée d ’action (LA) : acetate, phenylpropionate, Acétonide de triamcinolone


iii. Induction de la parturition

CORTISONE PREDNISONE

C

16 C

6

FLUORO- PREDNISOLONE

C 9

CH 3

C 11 OOH

METHYLPREDNISONE

METHYLPREDNISOLONE

C 6 C 9

OH FLUOCINOLONE

CH FLUMETHASONE 3

OH TRIAMCINOLONE

CH 3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE

CH PARAMETHASONE

3

C 11 OOH

PROPRIETES

ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES

MINERALOCORTICOIDES

ABORTIVES

PREDNISOLONE

F CORTISOL

C 6

C 6 CH 3

D’après Pr P.L. Toutain ENVT Δ

1- 2

Δ 1- 2

C 11 OOH

16 C

16 C

65

66

Exemple de la Dexaméthasone

Parturition chez la vache, dernier tiers de gestation,

2 à 3 j après injection (20-50 mg/IM)

Effet dû à une rétroaction hypophysaire négative chez le fœtus, suivie d’accumulation cellulaire d’ACTH et de sa libération massive par effet « rebond ».

Le pic de cortisol obtenu déclenche le travail


67

RELATION STRUCTURE -ACTIVITE

Nécessaire pour l’activité AI

Augmente l’effet AI

Augmente tous les effets

F

CH3

68

Nombreuses

Réactions inflammatoires, affections d’origine allergique et immuno-pathologique

Doses 5 à 10 fois supérieures, sur des périodes assez prolongées

Indications d’urgence

Autres

3. Usages thérapeutiques

Indications

69

Réactions inflammatoires, affections d’origine allergique et immuno-pathologique

Rhumatologie : Boiteries, arthrites

Dermatologie : Dermites atopiques

Pneumologie : Asthme, bronchopneumonie, …

Inflammation consécutives à un traumatisme ou à tumeur

Maladies auto-immunes


Indications

70

Œdème aigue du poumon

Œdème cérébral

Compressions médullaires

Etats de choc

Anaphylactique et septicémique

Le traitement des compressions médullaires ou des états de

choc impose une administration précoce des doses très élevées : hémisuccinate de méthylprednisolone 30 mg/kg, IV.


Indications d’urgence

71

Cétoses de la vache laitière

Induction de la parturition (bovins)

Risque accru de rétention placentaire et de baisse de la montée laiteuse

Thérapeutique substitutive

Maladie d’Addison

Cortisone ou hydrocortisone : 20 à 40 mg/jour


Indications diverses

72

Si traitement supérieur à 2 semaines :

Ne pas arrêter brutalement corticothérapie

Diminuez progressivement les doses quotidiennes de moitié chaque semaine sur 3 semaines


73

Insuffisance surrénalienne 0,2

Effet anti - inflammatoire 1

Etats de choc et compressions médullaire

30- 50 (Succinate)

Prednisolone (CN) mg/kg


74

2 types : CI relatives ou CI absolues

CI relatives : balance risque/bénéfices

Insuffisance rénale chronique

Risque lié { l’augmentation de la filtration glomérulaire et des effets catabolisants protéïques

Diabète sucré

Vaccination ou la tuberculination

Contre-indications (CI)


75

C.I absolues

Ulcères cornéens

Vaches en fin de gestation

Contre-indications (CI)


76

Dans les inflammations d’origine infectieuses

Association antibiotique-corticoïde par voie générale interdite sans être certain de la sensibilité du germe { l’antibiotique

Cet inconvénient est considéré à tort comme plus limité par voie locale

Associations médicamenteuses


77

Nombreuses

Formes injectables

Solutions aqueuses d’esters de polyacides (hémisuccinate aqueuses d’esters de monoacides (acétate…)

Solu-suspensions d’esters { la fois de monoacides et de polyacides

Solutions organiques de base ou d’isonicotinate

Formes pharmaceutiques


78

Formes orales

Comprimés sous forme de base ou d’acétate

Formes cutanées ou oculaires

Crèmes cutanées, collyres

Formes intra-mammaires

Crèmes intra-mammaires de base d’esters, d’acétonides

Formes pharmaceutiques


79

a. Toxicité pour l’animal traité

b. Toxicité des résidus consommateur

4. Effets indésirables et Toxiques

80

Limités lors de traitements de courte durée

Après administration unique de doses même massives

Ou lors de traitement inférieur à 2 semaines avec des formes orales

Parfois sévères lors d’utilisation prolongée ou d’administrations répétées de formes retard

Inscription au Tableau A des substances vénéneuses

a. Effets indésirables pour l’animal traité


81

i. Liés à l’action anti inflammatoire

ii. Liés aux effets métaboliques

iii. Autres…



82

Dépression des divisions cellulaires

Effet immuno-modulateur Pro-infectieux

Interférence avec tests (tuberculination) ou vaccination

Retards de cicatrisation Contre indication absolue : ulcères cornéens

Contre indication relative : ulcères gastriques

Retards de croissance (très long terme)



i. Liés à l’action anti inflammatoire (Effets à court et long terme)

83

Catabolisme protidique

Amyotrophie, alopécie

Encéphalose hépatique

Ostéolyse

Calcinose cutanée, (ostéoporose)



i. Liés à l’action anti inflammatoire (Effets à long terme)

84

Métabolisme glucidique

Hyperglycémie, hyperplagie

Poydipsie, polyurie

Effet lipolytique

Redistribution adipeuse ( Aspect Cushingoïde

Boule de suif sur 4 allumettes)

Surcharge hépatique, stéatose

ii. Liés aux effets métaboliques (Effets à long terme )



85

Rétention sodée (Homme)

Hypocorticisme { l’arrêt du traitement

Induction de la parturition (bovins)

Avortements

iii. Autres effets



86

LMRs définitives ont été fixées

ppb = µg/kg

Dexaméthasone

Betaméthasone

Prednisolone

Méthylprednisolone

b. Toxicité résidus pour le consommateur


87

TISSUS Dexaméthasone Betaméthasone Prednisolone Méthyl prednisolone

Muscle 0, 75 4 10

Foie 2 10 10

Rein 0,75 10 10

Lait 0,3 6 2

LMRs (Bovins) µg/Kg = ppb


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Corticoid Es