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OBJECTIFS Description physiologique de l’Hémostase dans ses différentes étapes. Description clinique des critères d’orientation vers un trouble de l’Hémostase. Description Biologique des anomalies possibles de l’Hémostase. Aspect Thérapeutique des Anomalies de l’Hémostase. PLAN 1. Définition 2. Généralités 3. Physiologie de l’Hémostase 4. Clinique: Evaluation d’un syndrome Hémorragique 5. Biologie: Anomalies de l’Hémostase 6. Traitement des Anomalies de l’Hémostase 7. Conclusion & Perspectives DEFINITION HEMOSTASE: Ensemble des phénomènes physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux (arrêt du saignement, prévention des saignements spontanés et des thromboses). 1 L’HEMOSTASE: PHYSIOLOGIE ET PATHOLOGIE BRECHE VASCULAIRE

cour hematologie

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OBJECTIFSDescription physiologique de l’Hémostase dans ses différentes étapes.Description clinique des critères d’orientation vers un trouble de l’Hémostase.Description Biologique des anomalies possibles de l’Hémostase.Aspect Thérapeutique des Anomalies de l’Hémostase. PLAN

1. Définition2. Généralités3. Physiologie de l’Hémostase4. Clinique: Evaluation d’un syndrome Hémorragique5. Biologie: Anomalies de l’Hémostase6. Traitement des Anomalies de l’Hémostase7. Conclusion & Perspectives

DEFINITIONHEMOSTASE: Ensemble des phénomènes physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux (arrêt du saignement, prévention des saignements spontanés et des thromboses).Ce processus physiologique complexe, fait intervenir des mécanismes cellulaires et moléculaires, permettant l’arrêt du saignement dès lors qu’il existe une brèche vasculaire.GENERALITES

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L’HEMOSTASE:PHYSIOLOGIE ET

PATHOLOGIE

BRECHE VASCULAIRE

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L'hémostase représente le mécanisme homéostatique le plus important de l'homme. C'est le processus hémostatique qui contribue au maintien de l'intégrité vasculaire, et arrête l'hémorragie à la suite d'une section ou d'une lésion des vaisseaux. L'hémostase résulte de l'interaction entre: la paroi vasculaire,

Les plaquettes Le système de la coagulation.

GENERALITESL’Hémostase regroupe 3 étapes interdépendantes qui se déroulent de façon concomitante:-Hémostase primaire: aboutit à la formation d’un agrégat plaquettaire (« thrombus blanc »), permet seul l’arrêt des saignements dans les capillaires les plus fins.-Coagulation plasmatique: aboutit par la formation d’un réseau de fibrine, à la consolidation de l’agrégat plaquettaire.-Fibrinolyse: permet la lyse du caillot fibrino-érythro-plaquettaire, et le maintien de la perméabilité vasculaire, une fois la cicatrisation du vaisseau achevée

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GENERALITESL’hémostase Primaire met surtout en jeu les Plaquettes et le Facteur Willebrand.

La coagulation:

La Fibrinolyse: lyse du caillot de fibrine par la plasmine.

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La survie de l’espèce humaine dépend de la possibilité de colmater les brèches(Hémostase)

-Si les mécanismes de l’hémostase sont défaillants : syndrome hémorragiqueMais il faut que le sang continue de circuler dans les vaisseaux

(Prévention de la thrombose)-Si le sang ne reste pas fluide : tendance à la thrombose

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASEHEMOSTASE PRIMAIRE: temps vasculo-plaquettaire.Vasoconstriction Adhésion des plaquettes au sous-endothélium (collagène) et à la fibrine avec intervention du facteur Willebrand (=Glycoprotéine) pour l’adhésion.Activation plaquettaire: elles s’aplatissent et libèrent le contenu cellulaire. Agrégation des plaquettes entre elles: intervention fibrinogène et Glycoprotéines (GPIIb/IIIa)

CLOU PLAQUETTAIRE (ou thrombus plaquettaire) = caillot de plaquettes.

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PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASECOAGULATION

:Facteurs de la coagulation =

glycoprotéines synthétisées par le foie avec ou non intervention de la vitamine K.

Transformation du Fibrinogène (Facteur I) en Fibrine (renforce clou plaquettaire) sous l'influence de la Thrombine.

Transformation de la Prothrombine (facteur II) en Thrombine (enzyme) sous l'influence de la Prothrombinase.

Thrombine = facteur II a (facteur II activé)

Coagulation = facteurs de coagulation + phospholipides (membranaires)(= support) + calcium (sert à l'arrimage) complexe enzymatique (exemple : prothrombinase)

Facteurs de la Coagulation:

Facteur I : fibrinogèneFacteur II : prothrombineFacteur V : proaccélérineFacteur VII : proconvertineFacteur VIII : anti-hémophilique AFacteur IX : anti-hémophilique BFacteur X : StuartFacteur XI : PTA = Plasma Thromboplastine Antécédent ou facteur RosenthalFacteur XII: Facteur HagemanFacteur XIII : facteur stabilisant la fibrine.Prékallicréine: Facteur FletcherKininogène de haut poids moléculaire: Facteur Flaugeac

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SCHEMA DE LA COAGULATION

MECANISME DE LA COAGULATION

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BALANCE HEMOSTATIQUE:L'hémostase est régie par la balance hémostatique entre pro et anticoagulant.Pro coagulant : Si défaut→hémorragie.

-plaquettes -facteurs de la coagulation -inhibiteur de la fibrinolyse

Anticoagulant : Si défau→thrombose.-inhibiteur coagulation -activateur fibrinolyse

INHIBITEURS DE LA COAGULATION:Ce sont 3 glycoprotéines synthétisées par le foie : -Antithrombine III (AT III) -Protéine C (PC) (vitamine K dépendant) -Protéine S (PS) (vitamine K dépendant) AT III: Dégradation de : XII a / XI a / IX a / X a Activité AT III est multipliée par injection d'héparine.PC: activée par la thrombomoduline (PC a). PC a et PS: dégradation de : VIII a / V aFIBRINOLYSE:Dernière étape de l'hémostase, permet de dissoudre la fibrine.Elle utilise divers facteurs:-XIIa tPA (= tissu Plasminogen Activator) -Plasminogène Plasmine (Plasminogène synthétisé par foie)-Fibrinogène -Fibrine -PDF (Produit de Dégradation de la Fibrine)Pour la régulation (" garde-fou "), il existe des inhibiteurs de la fibrinolyse : PAI : inhibiteur de tPA Alpha 2-antiplasmine : inhibiteur de la plasmine

EXAMEN D’UN MALADE ATTEINT D’UN SYNDROME HEMORRAGIQUEINTERROGATOIRE:signes hémorragiques : -début ?

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-Fréquence?-mode d'installation: spontané ? Provoqué ? -gravité?

-prise de médicament ?

-pathologies intercurrentes? -ATCD familiaux?

EXAMENS BIOLOGIQUES:Exploration de l’Hémostase primaire:Temps de Saignement (Methodes d’Yvy ou de Duke)Numération des PlaquettesExploration de la Coagulation:Temps de Coagulation (TC) désuet, utilisé pour hémolyse graveTemps de Céphaline Activée (TCA) explore voie endogèneTemps de Quick (TQ) ou Tx de Prothrombine (TP) explore voie exogèneTemps de Thrombine (TT) explore dernière phase coagulationFibrinogèneExploration de la Fibrinolyse:

Méthode directe: -Test de lyse des Eugloblines (activateurs)-Dosage du plasminogène-Dosage des inhibiteurs (tPA, PAI, 2 AP)

Méthode indirecte:PDFD-dimères

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EXAMEN D’UN MALADE ATTEINT D’UN SYNDROME

HEMORRAGIQUEEXAMEN CLINIQUE:retentissement général de l'anémie (pâleur, fatigue,...)

manifestation du syndrome hémorragique : purpura (pétéchial) = petits points rouges cutané ecchymose = " bleus " cutané épistaxys = saignement muqueuses hématome = saignement dans muscle hémarthrose = saignement articulaire hémorragie viscérale extériorisée

signes d'une affection pouvant entraîner un syndrome hémorragique : splénomégalie hépatomégalie adénopathie

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TROUBLES DE L’HEMOSTASETroubles de l’Hémostase:

Ensemble des dysfonctionnements survenant dans les processus physiologiques qui permettent le contrôle d’une hémorragie consécutive à une brèche vasculaire.TROUBLES DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE

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TROUBLES DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE

Le purpura est le signe spécifique d’une pathologie de l’hémostase primaire.

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Le diagnostic d'une anomalie de l'hémostase primaire est envisagé devant des manifestations hémorragiques à type de purpura cutanéo-muqueux.

Ce diagnostic s'appuie sur deux examens essentiels:-Numération des plaquettes -Mesure du temps de saignement (TS).

Le diagnostic étiologique est la seconde étape nécessaire à la mise en oeuvre d'un traitement approprié du syndrome hémorragique.

Le déficit de l'hémostase primaire peut être héréditaire ou acquis et toucher isolément ou simultanément le nombre ou la qualité fonctionnelle des plaquettes, une protéine adhésive du plasma.

TROUBLES DE L’HEMOSTASE PRIMAIREIl est pratique en clinique de considérer les anomalies de L’hémostase primaire en quatre catégories :

1) par atteinte vasculaire : Purpuras vasculaires

2) par atteinte plaquettaire quantitative :

Thrombopénies (le plus souvent immunologiques)3) par atteinte qualitative :

Thrombopénies résultant d'une anomalie fonctionnelle plaquettaire qui affecte une ou plusieurs étapes de l'hémostase (Adhésion, Sécrétion, Activation, Agrégation et Activité procoagulante).

Elles sont héréditaires ou acquises et alors souvent médicamenteuses. 4 ) par atteinte plasmatique:

Afibrinogénémie Maladie de Willebrand.

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VIBICES

ECCHYMOSE

PETECHIES

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ANOMALIES DE L’HEMOSTASE PRIMAIREPAR ATTEINTE VASCULAIRE

Elles représentent une cause fréquente de saignement rencontrée en pratique médicale courante. Elles semblent plus fréquentes chez la femme que chez l'homme. Sur le plan clinique: la symptomatologie est en général modérée et

se caractérise par une tendance facile aux saignements spontanés et aux ecchymoses. Sur le plan Biologique: Le temps de saignement (TS) en général est normal ou prolongé de façon isolée et peut s'accompagner d'une fragilité capillaire accrue, telle qu'elle peut s'explorer par le test de la ventouse ou du lacet. Le chiffre des plaquettes (TP) est toujours normal. Le diagnostic de maladie hémorragique par atteinte vasculaire est donc très souvent envisagé après que l'on ait éliminé une thrombopénie ou une thrombopathie.Le diagnostic étiologique précis est difficile et peut conduire à la mise en route d'un grand nombre d'examens spécialisés. Les anomalies de l'hémostase vasculaire sont secondaires à : Une atteinte de la structure des vaisseaux et en particulier des macromolécules conjonctives du sous-endothélium; Des modifications inflammatoires de la paroi du vaisseau; Des modifications d'origine immunologique. Ces modifications entraînent: Une augmentation de la perméabilité vasculaire, Une diminution de la résistance de la paroi Une absence de contraction après lésion du vaisseau. Ainsi les anomalies vasculaires de l'hémostase sont complexes. Elles peuvent être:Primitives et héréditaires Secondaires et acquises.ATTEINTES PRIMITIVES DES VAISSEAUX:Purpura SimplexPurpura SénileTélangiectasie Hémorragique HéréditaireHémangiome Caverneux GéantMaladies Héréditaires du Tissus ConjonctifATTEINTES SECONDAIRES DES VAISSEAUX:Purpuras associés à une maladie infectieusePurpura RhumatoïdePurpuras MétaboliquesDysprotéinémiesPurpuras MédicamenteuxPAR ATTEINTE PLAQUETTAIRE QUANTITATIVELa diminution de la concentration des plaquettes du sang circulant ou Thrombopénie entraîne des modifications importantes des mécanismes hémostatiques et est la cause la plus fréquente de l'atteinte de l'hémostase primaire.Chez l‘Homme, dans des circonstances physiologiques, les plaquettes: Circulent dans les vaisseaux sanguins sous forme discoïde, Circulent à la concentration de 150.000 à 350.000/mm3; Ont un volume moyen, selon l'anticoagulant utilisé (citrate ou EDTA qui fait gonfler les plaquettes), compris entre 7 et 12 μm3 Survivent pendant huit à dix jours. La réserve splénique représente environ le 1/3 de la masse plaquettaire et est en équilibre avec les plaquettes circulantes. Le mégacaryocyte de la moelle osseuse est le précurseur des plaquettes.La maturation du cytoplasme du mégacaryocyte, qui dure 7 à 9 jours, aboutit à sa fragmentation et à la libération des plaquettes dans la circulation. Ces deux étapes de mégacaryocytopoïèse et de thrombopoïèse sont contrôlées par des facteurs de croissance (thrombopoïétine) et des cytokines.

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Il existe environ 15 millions de mégacaryocytes par kg de poids corporel. Chaque mégacaryocyte peut donner naissance à 1.000 voire 8.000 plaquettes. Les thrombopénies relèvent de trois mécanismes :

-défaut de production, -anomalie de la distribution, -excès de destruction périphérique.

THROMBOPENIES PAR DEFAUT DE PRODUCTION:-Diminution de la Mégacaryocytopoïèse Médullaire:

Thrombopénie par Hypoplasie mégacaryocytaire congénitaleThrombopénie par Hypoplasie médullaire acquiseThrombopénie par envahissement médullaire

-Thrombopoïèse inefficace:Thrombopénies héréditairesCarence en acide folique et en Vitamine B12Dyshématopoïèses préleucémiquesTHROMBOPENIES PAR ANOMALIE DE DISTRIBUTION DES PLAQUETTES:

-Splénomégalie:Elle entraîne en général l'augmentation du stockage des plaquettes dans la rate et une diminution du nombre des plaquettes circulantes.Ce mécanisme est secondaire à de nombreux processus pathologiques Spléniques, infectieux, parasitaires, inflammatoires ou néoplasiques.

-Transfusion massive de sang conservé:La transfusion de grandes quantités de sang conservé à la suite d'une déperdition sanguine importante peut entraîner une thrombopénie par hémodilution. Il importe donc au cours des transfusions rapides massives de sang conservé d'inclure l'administration de concentrés plaquettaires et éventuellement de plasma frais congelé pour prévenir un syndrome hémorragique.THROMBOPENIES PAR EXCES DE DESTRUCTION DES PLAQUETTES:

-Consommation Intra vasculaire disséminée.-Consommation plaquettaire isolée:

Purpura thrombotique thrombocytopénique ou syndrome de MoschowitzSyndrome Hémolytique et Urémique (SHU)VasculitesProthèses cardiovasculaires Destruction plaquettaire immunologique:Purpura autoimmun thrombopénique ou purpura thrombopénique idiopathiquePurpura thrombopénique autoimmun aiguPurpura thrombopénique autoimmun chroniquePurpura autoimmun transplacentairePurpura post-transfusionnelPurpura néonatal immunThrombopénies médicamenteuses allergiquesLes anomalies fonctionnelles des plaquettes ou Thrombopathies produisent des manifestations cliniques hémorragiques et un allongement du temps de saignement semblables à ceux des thrombopénies. -Les thrombopathies sont héréditaires ou acquises et le syndrome hémorragique est le résultat d'une anomalie fonctionnelle plaquettaire qui affecte une ou plusieurs étapes de l'hémostase (adhésion, sécrétion, activation, agrégation et activité procoagulante).Dans les thrombopathies héréditaires, qui correspondent vraisemblablement à l'anomalie d'un seul gène, une seule fonction est anormale et c'est l'étude détaillée de ces maladies rares et l'identification de l'anomalie moléculaire qui ont permis de faire des progrès dans la connaissance de la biochimie et de la physiologie des plaquettes.

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Au contraire, bien que beaucoup plus fréquentes, les thrombopathies acquises présentent des anomalies fonctionnelles multiples et moins bien définies.LES THROMBOPATHIES HEREDITAIRES:

-Anomalies de l’Adhésion:Syndrome de Bernard-SoulierPseudo-maladie de WillebrandThrombopathies par anomalies d’Adhésion des plaquettes au collagène.

-Anomalies de la Sécrétion:Anomalies des granules denses δ : Maladie du Pool vide.Anomalies des granules α: Syndrome des plaquettes grises

-Anomalies de l’Activation:Thrombopathies par anomalie du récepteur à l’ADPThrombopathies par anomalies de la voie des ProstaglandinesDéficit en CyclooxygénaseDéficit en Thromboxane SynthétaseAnomalies de la sensibilité au Thromboxane A2

-Anomalie de l’Agrégation primaire: Thrombasthénie de Glanzmann.-Anomalies de l’activité Procoagulante.

LES THROMBOPATHIES ACQUISES:Il est plus malaisé que dans les thrombopathies héréditaires de déterminer le/les mécanismes responsables de l'atteinte fonctionnelle des plaquettes, car souvent plusieurs sont en cause.Nous ne considérerons que quelques exemples, afin de montrer la complexité des mécanismes responsables de l'atteinte fonctionnelle des plaquettes.-Insuffisance Rénale Chronique (IRC)-Syndromes Myéloprolifératifs-Surfaces Artificielles-Médicaments:

AINS Dextran Héparine

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PRINCIPALES CAUSES DES THROMBOPATHIES HEREDITAIRES

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Pénicillines et Céphalosporines Alcool.

PAR ATTEINTE PLASMATIQUEL'hémostase primaire normale nécessite la coopération des plaquettes entre elles et du fibrinogène et surtout l'interaction des plaquettes avec le sous-endothélium vasculaire par l'intermédiaire du facteur de Willebrand. L'absence congénitale de fibrinogène et l'absence héréditaire ou acquise de facteur de Willebrand se traduit par un syndrome hémorragique avec allongement du temps de saignement.

AFIBRINOGENEMIE CONGENITALE: -L'afibrinogénémie congénitale est une maladie hémorragique rare, qui s'accompagne de manifestations hémorragiques assez sévères qui surviennent dès la première année de la vie, surtout après un accident ou une opération (hématomes, hémorragies muqueuses digestives et génitales, hémorragies cérébrales). -Tous les tests de coagulation qui dépendent de la formation de fibrine sont anormaux. -Des techniques immunologiques plus sensibles permettent de détecter des traces de fibrinogène. -Il existe également un allongement du temps de saignement bien qu'en général, la concentration des plaquettes soit normale. -Le contenu en fibrinogène des granules α des plaquettes est réduit. -Les plaquettes n'agrègent pas à l'ADP, au collagène, à l'adrénaline et à la thrombine, car le fibrinogène plasmatique est absent et c'est le cofacteur obligatoire à l'agrégation plaquettaire. -Le traitement des hémorragies est la transfusion de fibrinogène tous les 3 à 4 jours afin de maintenir une concentration plasmatique d'environ 1 g/l.

MALADIE DE WILLEBRAND: C’est la plus fréquente des maladies hémorragiques héréditaires de l'hémostase primaire avec une prévalence des anomalies biologiques de 1 à 2 %. Elle est due à une mutation du gène du facteur de Willebrand, gène très polymorphe situé sur le chromosome 12. La classification actuelle de la maladie de Willebrand distingue trois types : le type 1, déficit partiel en facteur de Willebrand (forme habituelle: 70% patients); le type 2, déficit qualitatif en facteur de Willebrand le type 3, déficit total en facteur de Willebrand (forme sévère, 1 à 3% patients).La forme habituelle (type 1) de la maladie de Willebrand est la forme hétérozygote. Les manifestations hémorragiques, bien que moins sévères que celles de l'hémophilie, peuvent être gênantes et commencent dès l'enfance. Il s'agit principalement d'hémorragies des muqueuses (épistaxis, maelena, ménorragies) et d'ecchymoses fréquentes.

MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE: On a décrit, très rarement, des cas cliniquement semblables à la maladie de Willebrand, en association avec des processus autoimmuns ou lymphoprolifératifs. Le syndrome hémorragique est dû à la présence d'un anticorps, souvent de type IgG, qui inhibe l'activité vWFRCo du facteur Willebrand.

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PRINCIPALES CAUSES DES THROMBOPATHIES ACQUISES

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TROUBLES DE LA COAGULATIONLa coagulation plasmatique ou hémostase secondaire est l’ensemble des réactions biologiques conduisant à transformer un liquide (le plasma) en un gel constitué de fibrine. La fibrine qui provient du clivage enzymatique du fibrinogène par la thrombine, est l’enzyme-clé de la coagulation.Lorsqu’une lésion vasculaire survient, cette brèche doit être rapidement obstruée pour arrêter le saignement et permettre au vaisseau de se réparer.

Eléments cellulairesLa coagulation ne peut se dérouler sans la présence de cellules (notamment les cellules endothéliales, les

monocytes et les plaquettes) ou de certains de leurs constituants.Les cellules endothéliales et les monocytes

Après stimulation par certaines cytokines ou des facteurs physico-chimiques, ils peuvent exprimer à leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la coagulation.les plaquettes activées,Les phospholipides anioniques membranaires servent de surface de catalyse aux réactions de coagulation. Les plaquettes (tout comme les monocytes) peuvent libérer dans le milieu plasmatique de petits fragments de membrane appelés microvésicules capables de supporter le phénomène de coagulation et de l'amplifier.les fibroblastes sont également capables

-d'exprimer le Facteur Tissulaire-de synthétiser tout comme les cellules musculaires de nombreux facteurs impliqués dans la coagulation.

Eléments non cellulaires : facteurs de coagulation et leurs inhibiteursLes facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthétisés par l'hépatocyteIl existe toujours au moins deux formes pour ces facteurs: une forme non active (Ex: facteur II = prothrombine) et une forme active (Ex: facteur IIa = thrombine). Chaque facteur à l'état activé pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation.

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CLASSIFICATION DES DIFFERENTS TYPES DE MALADIE DE WILLEBRAND

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A côté de ces facteurs existent dans le plasma des systèmes inhibiteurs : -système des anti-thrombines (anti thrombine III…),-système protéine C- protéine S, -inhibiteur de la voie extrinsèque (TFPI pour Tissue Factor Pathway inhibitor).

Ils sont prédominants dans le plasma et régulent en permanence le processus d'hémostase.

Étude biologique de la coagulationTEMPS DE CÉPHALINE ACTIVÉE (TCA) ou TCKTest semi-global de la coagulation sanguine, fait sur un prélèvement sanguin.Il n'est pas nécessaire d'être à jeun pour le prélèvement sanguin. Il s'agit de mesurer le temps de coagulation d'un plasma sanguin recalcifié en présence de céphaline (substitut plaquettaire) et d'un activateur particulaire (silice, kaolin, acide ellagique...).Le résultat est exprimé sous forme d'un ratio :TCA ou TCK malade / TCA ou TCK témoin Ratio =1,1 (si TCK) Ratio = 1,2 (si TCA)Normal si l'ensemble des facteurs suivants sont à des taux normaux :Les facteurs de la voie endogène : VII, IX , XI, XIILes facteurs de la voie commune : II, V, XAllongé en cas de déficit d'un ou de plusieurs des facteurs ci-dessus mais aussi en cas de :Déficit en :Prékallicréine et kinninogène de haut poids moléculaire en cas de: Traitement par anticoagulants : AVK, héparine…Présence d'un anticoagulant circulant (ACC) type lupus ….. ou spécifique d'un facteur de la coagulation TEMPS DE QUICKExplore la voie extrinsèque de la coagulationOn met du facteur tissulaire (facteurs contacts XI, XII, PK, KHPM)+ phospholipide + Calcium dans un tube à essai contenant du FVII, FX, FV, FII et du fibrinogène.

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On mesure le temps que met le mélange pour coaguler et on détecte ainsi des anomalies de facteur si le temps est allongé.normal entre 11 et 13 secondes TROUBLES DE LA COAGULATION

VOIE EXTRINSEQUE :Explorée par le temps de Quick + INR

-Manifestations hémorragiques : saignements digestifs et divers-Troubles acquis : de loin les plus fréquents

Déficit en vitamine K (NN, alimentation parentérale)Traitement anti vitamine KInsuffisance hépatocellulaire

-Troubles constitutionnels: Déficits en facteurs de la coagulation

VOIE INTRINSEQUE :Explorée par le TCA Manifestations hémorragiques particulières :Hémarthroses

-Troubles acquis:Traitement par l’héparine

-Troubles constitutionnels:Hémophilie

-TROUBLES DE LA COAGULATIONVOIE INTRINSEQUE: L’HEMOPHILIEHémophilie A (facteur VIII), la plus fréquente et la plus graveHémophilie B (facteur IX)Hérédité liée au chromosome X : seuls les garçons sont maladesGrave si taux < 1%Facteurs recombinants : il y a plus de risque d’infection VIH, VHB, VHC

Rarement isolées Le plus grave : coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD)

Touche en réalité les trois étapesD’où la gravité

- Hémorragie caractéristique : le saignement en nappe (saignement qui persiste ou qui reprend au point de ponction, sur la plaie opératoire, saignement utérin)

- Circonstances : état de choc, accouchement compliqué, purpura fulminans, polytraumatisme, cancers évolués- Urgence ++ de réanimation

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TROUBLES DE LA FIBRINOLYSE

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La Fibrinolyse est un processus de destruction normale (physiologique) qui rentre dans le système de coagulation et consiste en la dissolution des caillots de fibrine. Ce processus fait intervenir le plasminogène, synthétisé dans le foie et présent dans le plasma. Sous l'influence d'activateurs, le plasminogène (zymogène) se transforme en une serine protéase, la plasmine, qui scinde la fibrine en produits de dégradation solubles.Par ce mécanisme, la fibrinolyse diminue la quantité de fibrine dans le sang, par conséquent contribue à protéger l'organisme contre les risques de thrombose.

Le système fibrinolytique est régulé par plusieurs inhibiteurs. Les principaux sont les suivants :Le PAI-1, -une serpine produite par de nombreuses cellules (cellules endothéliales, monocytes, hépatocytes, fibroblastes, adipocytes, mégacaryocytes), -est présente dans le plasma et les plaquettes. -Le rôle du PAI-1 est de prévenir toute activation du système de la fibrinolyse en inactivant le tPA et l'uPA.L‘ 2-antiplasmine, -une serpine synthétisée par le foie, -inhibe très rapidement la plasmine en circulationLe TAFI -(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) ou procarboxypeptidase B -est synthétisé dans l'hépatocyte. -Présent dans le plasma, -est transformé par le complexe thrombine-thrombomoduline (et à un moindre degré par la plasmine) en carboxypeptidase B. -Son rôle est de ralentir la fibrinolyse en éliminant les sites qui permettent à la fibrine d'être reconnue par le plasminogène ou la plasmine (résidus lysine).Tests globauxLe temps de lyse d'un caillot de sang total est très long (environ 72 h) et peu utilisé, car peu sensible. Le temps de lyse des euglobulines, plus sensible, consiste à évaluer l'activité fibrinolytique d'un plasma déplété en inhibiteurs par précipitation en milieu acide (pH 5,9). Il est normalement supérieur à 3 h, mais est accéléré lorsque la quantité de tPA circulant augmente.Tests analytiquesLe plasminogène, le t-PA, l'_2-antiplasmine, et le PAI-1 peuvent être mesurés spécifiquement (dosages biologiques ou immunologiques).La concentration plasmatique des produits de dégradation du fibrinogène ou de la fibrine est un reflet de l'activité fibrinolytique.Parmi ceux-ci, les D-dimères proviennent de la dégradation de la fibrine par la plasmine et sont donc le témoin d'un processus thrombotique évolutif. Le dosage des D-dimères a une excellente valeur prédictive négative (VPN) : lorsque leur concentration plasmatique est basse, la probabilité d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire est très faible.

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En revanche, la valeur prédictive positive est mauvaise car le taux augmente dans de nombreuses situations (ex :âge, inflammation,chirurgie)

CAT DEVANT UNE ANOMALIE DU BILAN D’HEMOSTASETESTS DE BASE

- Taux de Prothrombine (TP): calculé à partir du temps de Quick. (Nle: 75-100%).- Temps de Céphaline Activée (TCA): (Nle< Temps témoin + 10 secondes.) Temps temoin = ±32secondes. - Numération des Plaquettes: (Nle: 150-400G/l).

TESTS COMPLEMENTAIRES-Si TP et/ou TCA allongés:

Temps de Thrombine (TT): (Nle< Temps témoin + 10 secondes.) Temps témoin = ±20secondes.Facteurs II, V, VII et X (complexe Prothrombinique)Fibrinogène (Nle: 2,5-4g/l)

-Si TT allongé:Temps de Reptilase (TR): (Nle< Temps témoin + 10 secondes.) Temps témoin = ±20secondes. Il est insensible à l’héparine +++

-Si Thrombopénie:Contrôle de la numération sur citrate.Hémogramme complet.

-Si suspicion de CIVD: Contexte clinique évocateur ou saignement TP, TCA, Fibrinogène, Plaquettes, Facteurs II, V, VII et XD dimères (Tech. Latex), Complexes solubles (FS test), Lyse des EuglobulinesSi allongement isolé du TCA:Dosage de facteurs VIII, IX, XI et XIIPrékallicréine et Kininogène de Haut poids moléculaire (très rarement)Recherche d’un anticoagulant circulant Antiprothrombinase.Si allongement isolé du TP:

Dosage du facteur VII

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PATHOLOGIES ACQUISES- Insuffisance Hépatocellulaire:- Déficit en vitamine K:- Anticoagulant circulant:- CIVD et Fibrinolyse:- Modification d’un bilan d’Hémostase due à un traitement antithrombotique:

-Héparine (Non fractionnée ou HBPM)-Antivitamines K

INSUFFISANCE HEPATIQUEPresque tous les facteurs de coagulation sont synthétisés par le foie.La diminution des facteurs dépend :-De la gravité de l’insuffisance hépatique-Du contexte (sepsis, carence associée en Vit. K)Éléments observés:-Allongement de TP, TCA, TT-Diminution du Fibrinogène-Augmentation du facteur VIII-Diminution du facteur V (signe de gravité)-Thrombopénie (si cirrhose).

CARENCE EN VITAMINE KAtteinte des facteurs vitamine K dépendants: II, VII, IX et X.

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- Causes:-Nouveau-né (Prématurés ++)-Carence d’apport-Troubles d’absorption digestive-Médicaments (AVK, Antibiotiques, Antiépileptiques…)-Raticides

CIVDLes CIVD sont à suspecter selon le contexte clinique:ChocFin de grossesseSepsisSyndrome hémorragique (ecchymoses en carte de Géographie)

- Au début:Pas d’Allongement du TP et du TCAPARFOIS Thrombopénie isolée (sepsis)

- Premiers signes:Chute du facteur VAugmentation des D dimèresApparition des complexes solubles

- Plus tard:Chute d’autres facteurs et du fibrinogèneRaccourcissement du Temps de Lyse des Euglobulines.

PATHOLOGIES CONSTITUTIONNELLESLes deux plus fréquentes sont:HémophilieMaladie de Willebrand

HEMOPHILIE1 Sujet atteint sur 10.000 (environ 6000 en France)Transmission récessive liée au sexe

Deux types d’Hémophilie:Hémophilie A (déficit en facteur VIII): 80% de casHémophilie B (déficit en facteur IX): 20% des cas

Tableau Hémorragique:Hématomes HémarthrosesEtc…

Tableau Biologique:Allongement isolé du TCADiminution des facteurs VIII ou IX<1% (formes sévères)De 1 à 5% (formes modérées)De 5 à 30% (formes mineures)

MALADIE DE WILLEBRANDEnviron 0,5 à 1% d’HétérozygotesEnviron 0,5 à 5 million de personnes pour formes graves.Transmission autosomale dominante (ou récessive)

Trois types de maladies définies:-Type 1: déficit quantitatif-Type 2: déficit qualitatif

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-Type 3: déficit totalManifestations Hémorragiques: Cutanéo-muqueusesTableau Biologique:

-Allongement du TS (Nle < 9 minutes; Technique Ivy Incision)-Allongement du PFA (TS in vitro)-Allongement du TCA-Diminution du facteur VIII-Diminution du facteur Willebrand

TRAITEMENT DES ANOMALIES DE L’HEMOSTASEINDICATIONS

- En aiguë: (Lors d’une thrombose veineuse ou artérielle pathologique)

- phlébite, embolie pulmonaire- embolie artérielle (fibrillation auriculaire..)- thrombophlébite cérébrale- En prophylaxie primaire:

Péri-opératoire de chirurgie orthopédiqueAlitement prolongé avec ATCD thrombo-emboliquesValve cardiaque mécanique

- En prophylaxie secondaire: Anomalies constitutionnelles de la coag. et ATCD thombo-emboliquesCONTRE INDICATIONSSaignement en cours…Ulcère gastro-duodénal non cicatriséAnomalies de la coagulation à risque hémorragique (hémophilie, etc.)Insuffisance hépatique et rénale sévèresPost-chirurgie à risque (ex: neurochirurgie)Patient incapable de gérer correctement le traitement (démence, troubles psychiatriques)Risque de chute (personnes âgées +++)Interactions médicamenteuses (AVK +++)

MALADIES HEMORRAGIQUESTransfusion de concentrés plasmatiques apportant le facteur déficient.

Exemple : maladie de Willebrand, Hémophilie A ou B.Transfusion PFC (plasma frais congelé) et/ou CG (concentré globulaire).

Exemple : insuffisance hépatique.- MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES

Traitement anti-coagulant préventif ou curatif : But traitement ATCG : ttt curatif : limiter extension thrombus déjà formé ttt préventif : prévenir apparition processus thromboembolique Mécanisme : interaction exclusive avec protéines plasmatiques du système de coagulation. Prescription adaptée à chaque patient : surveillance biologique pour efficacité et risque hémorragique (INR = International Normalized Ratio)Bilan entrée : NFS, TP, TCA, Fibrinogène, bilan thrombose Les héparines : Origine naturelle ATCG d'action immédiate, utilisable en urgence IV ou SC les AVK : Origine synthétique

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relai à l'héparine Délai d'action de qq jours au début du traitement Persistance de l'effet qq jours après arrêt du traitement Voie orale Traitement thromboembolytique (IDM = Infarctus du Myocarde,...) Traitement anti agrégant plaquettaire

AVKLes AVK sont des médicaments anticoagulants oraux, très largement prescrits et souvent pour des périodes longues. Leur utilisation suppose une surveillance biologique régulière de leur efficacité en raison des risques hémorragiques. Rôle des AVK dans la synthèse des facteurs de coagulation La vitamine K intervient dans la synthèse, par le foie de 4 molécules de la coagulation:

- les facteurs II, VII, IX et X, - 2 inhibiteurs de la coagulation, la protéine C et la protéine S

Facteurs qui influencent l'efficacité des AVKIl y a un équilibre entre vitamine K et les AVK au niveau de l'hépatocyte. Tout facteur qui influence le cycle normal de la vitamine K peut modifier cet équilibre (augmentation de l'apport par l'alimentation...).

Un grand nombre de médicaments interfère avec le métabolisme et la pharmacodynamique des AVK, entraînant soit une potentialisation (anti inflammatoires), soit une inhibition (inducteurs enzymatiques, anti-épileptiques par exemple) de l'activité des AVK Différents types d'AVK

Plusieurs catégories d'AVK selon leur nature, délai d'action ou demi-vie.AVK à demi-vie courte (Acénocoumarol, Sintrom) AVK à demi- vie longue (Tiocoumarol, Préviscan) qui procurent une anticoagulation plus stable et plus prolongée. Les posologies dépendent de la molécule et de la sensibilité du malade à ce médicament Surveillance d'un traitement par AVKLe temps de Quick (et donc le taux de prothrombine) est très dépendant du type de thromboplastine utilisé : l'INR (international normalized ratio) permet d'exprimer l'action des AVK en tenant compte du type de thromboplastine et désormais, on surveille l'activité biologique des AVK uniquement par l'INR.

La détermination de l'INR prend en compte un index international de sensibilité (ISI) : INR = (temps de Quick du patient / temps de Quick normal)ISIL'INR permet ainsi de définir un niveau d'anti coagulation modéré (INR entre 2 et 3) ou élevé (INR entre 3 et 4.5). Le temps de céphaline activé (TCA) est aussi affecté par le traitement AVK, mais moins sensible que le Temps de Quick. HEPARINESMécanisme d'actionL'héparine est un mucopolysaccharide sulfaté naturel, extrait d'organes animaux, et agit principalement en se liant à un inhibiteur physiologique d'activité lente : l'ANTITHROMBINE III. Les héparines empêchent la génération de thrombine et sont le médicament de choix actuellement à la phase aiguë de la thrombose veineuse.HEPARINESDeux héparines:Héparine standard (HNFou non fractionnée): extraites principalement de l'intestin de porc, leur poids moléculaire varie de 4000 à 30 000 daltons avec un poids moyen de 10 000 à 15 000 Da. Action anti Xa ++++Action anti IIa ++++Héparine de bas poids moléculaire (HBPM): enoxaparine (Lovenox*), tinzaparine (Innohep*), fraxiparine (Fraxodi*), nadroparine, deltaparine. Action anti Xa ++++Action anti IIa ++Obtenues à partir de l'HNF par différents procédés chimiques ou enzymatiques, leur PM est de l'ordre de 5000 Da.L'héparine standard comme les HPBM de par leur structure ne sont pas résorbées par voie digestive.

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Elles sont administrées soit par voie veineuse (héparine) soit par voie sous cutanée (HBPM). Par voie intraveineuse, l'effet anticoagulant est immédiat.Surveillance d'un traitement à l'héparine standard : 3 tests

-TCA : reflète l'hypocoagulation globale -L'héparinémie : reflète la sensibilité in vivo à l'héparine -Numération plaquettaire

Délai d'acheminement des prélèvements nécessaires à la surveillance des héparino-thérapies :- l'héparine a une forte affinité pour certaines protéines circulantes. -Le plasma doit donc être séparé des plaquettes par centrifugation dans les meilleurs délai (< 1 h).

Tests biologiquesTCA (Temps de céphaline activée): c'est le test de choix pour la surveillance des traitements par HNF :

- Corrélation entre l'allongement du TCA et l'activité anti-thrombotique- Mise en œuvre simple et facilement automatisable

L'inhibition de la thrombine par l'HNF entraîne un allongement du TCA, mais tous les réactifs n'ont pas une sensibilité identique.Prélèvement (Tube citraté.)Prélèvement par ponction veineuse au bras opposé à la perfusion d'héparine. Si prélèvement sur cathéter, un rinçage est nécessaire.Pour un traitement en IV continue, l'heure de prélèvement n'a pas d'importance, pour un traitement par voie SC, il faut prélever à mi-chemin entre deux injections.Acheminement rapide au laboratoire.Mesure de l'héparinémie : activité anti-XaTemps de thrombine: quand > 120 s, il est témoin d'une héparinothérapie curative (activité anti-Xa > 0,3 UI/mL).Il est facultatif dans la surveillance des traitements par HNF.Complications des traitements par l'héparineAccidents hémorragiques La survenue d'un accident hémorragique impose l'arrêt du traitement anticoagulant.Les facteurs de risque hémorragique sont:

- la dose d'héparine, -la valeur du TCA, -le terrain (âge, IR, chirurgie ou trauma récent), -les traitements associés (aspirine, AINS, thrombolytiques),- le traitement par HNF par rapport à celui par HBPM.

Les thrombopénies induites par l'héparine

CONCLUSION ET PERSPECTIVESDeux nouvelles classes d’agents anticoagulants viennent compléter et concurrencer les anticoagulants classiques (héparines et antivitamines K): -les inhibiteurs spécifiques du facteur Xa, -les inhibiteurs directs de la thrombine. Deux représentants de ces nouvelles classes ont été récemment introduits sur le marché européen et suisse: le fondaparinux, inhibiteur du facteur Xa, agissant par voie sous-cutanée le ximelagatran, inhibiteur direct de la thrombine, agissant par voie orale. Les indications de ces substances sont Toutefois encore limitées à la prophylaxie en chirurgie orthopédique majeure. Les obstacles à une utilisation large de ces substances, outre les indications limitées enregistrées à ce jour, sont essentiellement: Le coût direct (fondaparinux) Une élévation importante des transaminases hépatiques observée en cas d’administration prolongée.

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AGRANULOCYTOSE IATROGENE

Dr NGO SACK FrançoiseOBJECTIFS

-Savoir définir une agranulocytose iatrogène-Connaitre sa physiopathologie-Reconnaitre cliniquement une agranulocytose-Savoir faire le diagnostic d’une agranulocytose

PLANINTRODUCTIONDEFINITIONETIOLOGIESPHYSIOPATHOLOGIEANALYSE CLINIQUE : reconnaître l’urgence L’état cliniqueL’hémogramme ETABLIR LE DIAGNOSTIC Le myélogrammeL’interrogatoireUne enquête de pharmacovigilance PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

I-INTRODUCTIONUne agranulocytose fébrile, iatrogène ou non est une urgence médicale. Les agranulocytoses d’origine médicamenteuse apparaissent le plus souvent de façon brutale et elles sontisolées à l’hémogramme.

II-DEFINITIONNeutropénie : polynucléaires neutrophiles < 2 G/lAgranulocytose : polynucléaires neutrophiles < 0,5 G/lLa prise en charge diagnostique d’une neutropénie sansagranulocytose, relève de la même démarche, l’urgence en moins.

III-ETIOLOGIESTrès nombreux médicaments en cause Incidence: 1 à 6 cas / 106 pers./ an. Cette incidence augmente avec l’âge et la consommation médicamenteuse.

IV-PHYSIOPATHOLOGIEMécanismes physiopathologiques : • Soit : Toxicité directe. Dose dépendante du médicament (ex. phénylbutazone) ou d’un métabolite (ex. sels d’or). La prescription de traitements potentiellement ranulotoxiques impose donc une surveillance clinique et biologique stricte des patients. • Soit : Mécanisme immunologique.Médicament (ou un de ces métabolites) lié à une protéine sérique ou à la membrane des PNN : Réaction Ag/Ac au niveau des PNN (et/ou précurseurs granuleux).Imprévisible : la première prise du médicament réalise Une sensibilisation cliniquement silencieuse, d’autant Plus difficile à retrouver qu’elle est lointaine dans le temps. La réintroduction de la molécule ou la poursuite du traitement (Type noramidopyrine. 8-15 jours après une première prise) déclenche l’accident (dose indépendant). Ce mécanisme justifie l’exclusion définitive du ou desMédicaments incriminés (et de sa classe thérapeutique avec effets secondaires croisés)

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V-ANALYSE CLINIQUE : reconnaître l’urgence

L’état clinique Syndrome infectieux grave +++ :La fièvre au delà de 39-40° est apparue brutalement, dans un contexte d’altération de l’état général avec un examen clinique pauvre mettant parfois en évidence une angine nécrotique. La brutalité du tableau et la dissociation entre état clinique altéré et pauvreté des signes cliniques impliquent la réalisation d’un hémogramme qui mettra sur la voie du diagnostic.Au maximum il existe un tableau de choc septique L’interrogatoire relève toutes les prises médicamenteuses dans les 3 semaines précédentes ainsi que les hémogrammes antérieursOn s’assure de l’absence d’antécédent hématologiqueL’hémogramme Il existe une agranulocytose pure et isolée (sans anémie ni thrombopénie), les monocytes sont en général normaux, il n’existe pas de cellules anormales circulantes.Dans le contexte clinique, l’hémogramme implique une hospitalisation en urgence.

VI-ETABLIR LE DIAGNOSTICLe myélogramme fait le diagnostic d’agranulocytose de nature toxique ou iatrogène : la moelle est de richesse normale mais la lignée granuleuse est amputée de ses éléments matures (polynucléaires, myélocytes) à un niveau variable, réalisant un aspect de pseudo blocage de maturation. Il n’y a pas d’anomalies des autres lignées.Le myélogramme élimine également une hémopathie révélée par un épisode d’agranulocytose (leucémie aiguë, voire aplasie médullaire).L’interrogatoire recherche toutes les prises médicamenteuses survenues dans les 3 semaines précédant la découverte de l’agranulocytose Une enquête de pharmacovigilance est systématiquement déclenchée schématiquement il existe deux sortes d’agranulocytoses médicamenteuses : Les agranulocytoses type noramidopyrine (fréquence 1/10 000), dont le début est très brutal, 2 à 3 jours en moyenne, avec un syndrome infectieux au premier plan.Le myélogramme montre uniquement une disparition des polynucléaires ; la récupération est rapide en quelques jours après l'arrêt du médicament en cause. Il s’agit d’un accident de nature allergique.Le second groupe d’agranulocytose est plus progressif, type phénothiazine ; l’atteinte toxique se produit sur toute la lignée granuleuse avec atteinte des progéniteurs. Le début est plus progressif, sur quelques jours, et la récupération peut mettre 2 à 3 semaines.

VII-PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEMODALITES DE TRAITEMENTAgranulocytose programmée des chimiothérapies cytotoxiques, parfois prolongée lors d'une greffe de moelle : prise en charge dans les services d'oncologie ou d'hématologie où les ttt. Ont été effectués. Agranulocytose inopinée liée à un médicament immédiatement reconnu comme responsable, ou à rechercher (enquête parfois "policière"). Avis hématologique +++. Le traitement étiologique est l’arrêt de tous les médicaments ou le changement des médicaments vitaux par d’autres classes thérapeutiques. -Dans les agranulocytoses médicamenteuses qui ne récupèrent pas en quelques jours, l’utilisation de facteurs de croissance type G-CSF (Neupogen ou Granocyte) est possible.Au plan symptomatique :-Prélèvements en urgence : Hémocultures, Bactériologie des urines.-Mise en place d’une surveillance pluriquotidienne : Pouls, TA, diurèse-Parfois nécessité de mise en place d’une voie veineuse centrale.Une antibiothérapie IV, large spectre bactéricide et synergique avec une Bêtalactamine + un aminoside souvent est indispensable, elle administrée en urgence sans attendre les résultats des examens bactériologiques (hémocultures…) Information du patient et remise d’une liste des médicaments pouvant induire une agranulocytose, A retenir : amidopyrine et noramidopyrine (contenu dans de nombreux antalgiques, automédication++), Phénylbutazone (AINS), sels d’or, antithyroïdiens de Synthèse, phénothiazines, ticlopidine (Ticlid®), Clozapine (Leponex®)….

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Page 25: cour hematologie

HEMOGLOBINOPATHIES

1-Introduction-Anomalies génétiques fréquentes-Thalassémies et drépanocytose: anomalies le plus souvent rencontrées.-Thalassémie: due à un déficit de synthèse de l’hémoglobine,-Drépanocytose: changement dans la structure de l’hémoglobine.

2-GénéralitésL’hémoglobine (Hb) Retrouvée essentiellement à l'intérieur des globules rouges du sang des mammifères et autres animaux.Intermédiaire indispensable de la respiration chez Les animaux à sang chaud. Transporteur de l’oxygène,

4 chaînes protéiques (globines) + groupements hèmes.

Plusieurs hémoglobines différentes se succèdent en se chevauchant au cours de la vie. Il en existe toujours plusieurs simultanément. Elles se distinguent par la nature des sous-unités qui les constituent Durant la vie embryonnaire, deux types de sous-unités de la famille α sont présentes : la chaîne ζ apparaît la première, puis la chaîne α.

Il existe également 2 chaînes de type β: la chaîne ε, spécifiques de cette période initiale de la vie, et les chaînes γ (ou fœtales). Ces diverses sous unités constituent les 3 hémoglobines de l'embryon, l’Hb Gower 1, l’Hb Gower 2 et l’Hb Portland.L'hémoglobine F, détectable à partir de la 5ème semaine, est le constituant hémoglobinique principal de cette période de la vie. L‘Hb F est synthétisée dès les premiers stades de la gestation ; elle atteint entre la 8ème et la 10ème semaine un taux de 90 % qui reste ensuite à peu près constant jusqu'à la naissance. A la naissance, le rapport de synthèse β/γ est voisin de l'unité, mais le profil électrophorétique observé est variable. Simultanément à la commutation de γ vers β, il existe une modification de la proportion relative des chaînes G γ et Aγ : le rapport G γ /A γ, voisin de 3/1 lors de la vie fœtale, évolue progressivement vers une valeur de 2/3, témoignant de l'inactivation asynchrone des deux gènes.

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Zone de contactα1 β2

Zone de contactα1 β1

Hème

α1

β2

α2β1

α1

α2

β1

β2

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Cette évolution du profil hémoglobinique est contemporaine d'autres phénomènes : (1) modification du siège de l'érythropoïèse, sac vitellin chez l'embryon, foie puis moelle chez le foetus, exclusivement moelle chez l'adulte; (2)

diminution progressive de la taille de l'érythrocyte, de 120 µ3 chez le foetus à 80 µ3 chez l'adulte ; (3) modification des "motifs glucidiques" des antigènes membranaires.

3-Physiopathologie-Les hémoglobinopathies appartiennent au groupe des anémies hémolytiques héréditaires corpusculaires. -L’anomalie de structure du globule rouge entraîne sa destruction prématurée dans les vaisseaux et dans le secteur extravasculaire.-L’importance des répercussions cliniques dépendra de la durée et de la sévérité de l’hémolyse.Anomalies biologiquesCes anomalies dans une hémoglobinopathie sont dues à deux processus: La destruction prématurée des globules rouges (hémolyse)

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Génétique des hémoglobinopathies

La plupart des hémoglobinopathies se transmettent sur le mode

autosomal récessif.

XX AX AX AA

Porteur AX Porteur AX

1/4 enfant atteint

Page 27: cour hematologie

Une tentative de compensation de l’anémie par une stimulation de l’érythropoïèse dans la moëlle osseuse (réticulocytose).Suivant le type d’hémoglobinopathie, des anomalies sanguines plus spécifiques peuvent s’observer.- Les porteurs (= hétérozygotes) d’un trait anormal sont en général asymptomatiques. On peut observer des modifications de l’aspect des globules rouges à l’examen sanguin, sans répercussion clinique.

- Les malades (= homozygotes) ont des signes cliniques plus ou moins sévères. anémie, ictère, splénomégalie, lithiase biliaire, ulcères de jambe et prolifération de la moelle osseuse avec déformations et fragilité des os…

4-Diagnostic cliniqueL’âge d’apparition des symptômes des formes sévères dépend de l’hémoglobine anormale; au delà de 6 mois à un an pour les anomalies des globines β (Hb S, β-thalassémies), parfois dès la naissance pour les anomalies des globines α.Drépanocytose et syndromes drépanocytaires :SS, SC, SD, SO, Sβ-thalassémie

GénétiqueLe trait “S” se transmet sur le mode mendélien autosomique récessif. Les porteurs (AS) ne sont pas malades. Les homozygotes (SS) et certains doubles hétérozygotes (SC, SD, Sβ-thalassémie,SO) ont une anémie hémolytique plus ou moins sévère; on parle de syndrome drépanocytaire (= sickle cell disease). L’anomalie de structure de la chaîne de globine β est due au remplacement d’un acide aminé (acide glutamique) par un autre (valine) en position 6.PhysiopathologieLa modification structurale favorise une polymérisation de l’hémoglobine lorsque la pO2 diminue. Ceci provoque l’apparition de cellules falciformes (drépanocytes, d’où le terme de drépanocytose) avec lésions de la membrane des globules rouges qui, rigidifiés, circulent mal. Il apparaît une stase vasculaire avec acidose et hypoxie. -Ces deux dernières accroissent le phénomène de polymérisation et éventuellement une vaso-occlusion. -Les globules rouges en faucille sont détruits précocement.Le processus de vaso-occlusion entraîne crises douloureuses et infections en raison de la mauvaise irrigation des tissus.Diagnostic biologiqueLes symptômes biologiques ou cliniques apparaissent -lorsque le profil de l’hémoglobine devient celui de l’adulte-vers l’âge de 6 mois à un an (diminution de l’Hb F, Hb adulte avec chaînes β mutées).Signes d’hémolyse Anémie normocytaire, normochrome avec réticulocytoseElectrophorèse de l’hémoglobine : bande anormale Correspondant à l’Hb SFrottis sanguins : anomalies morphologiques possibles (globules rouges en forme de faucille)- Test de solubilité : précipitation de l’Hb S désoxygénée in vitro (pas en routine)- Test au métabisulfite : falciformation des cellules S in vitro (insuffisant pour distinguer les porteurs des

malades)Diagnostic clinique

- L’anémie, les cvo et les infections s’observent chez les homozygotes et doubles hétérozygotes. - Les manifestations varient selon l’âge du patient. - L’histoire naturelle de la maladie peut être divisée en plusieurs périodes : néonatale, infantile, adolescente

et adulte.- 1ère année, rarement des problèmes (parfois un œdème des mains et des pieds ou une infection surtout à

pneumocoque) - Une complication redoutable est la séquestration splénique aigüe, où la rate augmente brusquement de

taille avec forte aggravation de l’anémie. Cela peut nécessiter une transfusion, parfois même L’ablation de la rate (splénectomie)

Au fur et à mesure que l’enfant grandit, les risques de crises douloureuses, d’anémie et d’infections s’accentuent.L’adolescent peut développer des phénomènes de nécroses de hanche qui nécessiteront parfois un traitement orthopédique lourd. L’âge adulte verra une accentuation de la pathologie dégénérative : oculaire, orthopédique, rénale, etc.

5-Traitement-C’est celui d’une affection chronique avec ses complications spécifiques.

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-Antibiotiques en préventif de 0 à 6 ans et vaccins spécifiques-Antidouleurs, hyperhydratation et parfois Exsanguino-transfusions dans les cvo graves.-Prise en charge des complications -Médicaments protecteurs contre la falciformation : par exemple l’hydroxyurée pour les formes graves (agit en

augmentant le taux d’Hb F), greffe de moelle dans certains cas sévères.Thalassémies : suivant la chaîne de globine concernée par le défaut de synthèse, on parle de thalassémie α ou β.

Le degré de sévérité dépend du nombre de gènes normaux et donc du taux d’Hb normale (Hb A) résiduelle.Beta-thalassémie (β-thalassémie)

- La β-thalassémie correspond à une diminution de synthèse de globine β.I-Génétique

Base génétique des β-thalassémies particulière car de nombreuses anomalies décrites : mutations, délétions avec expressivité phénotypique variable.

On parle de β° lorsqu’aucune chaîne β n’est synthétisée par le gène anormal et de β+ quand la synthèse est diminuée. Le défaut du gène β

-Hétérozygote entraîne en général une thalassémie mineure; -Homozygotes, une thalassémie majeure.II-PhysiopathologieLe déficit de synthèse des chaînes β est accompagné d’un excès relatif des autres chaînes. -Dans thalassémie majeure, il existe une augmentation de la production de chaînes γ (Hb F) -Dans les formes mineures, il existe une production accrue de chaînes δ (Hb A2) et parfois de chaînes γ. Des tétramères de chaînes α se forment et précipitent dans les précurseurs des globules rouges, entraînant un processus d’érythropoïèse inefficace, lui-même source d’anémie.On observe des inclusions qui endommagent la membrane du globule rouge, une diminution de sa survie

et une aggravation de l’anémie par hémolyse périphérique. La rate est le siège d’une élimination de ces cellules et son volume augmente.La prolifération de la moelle osseuse provoque une hyperplasie osseuse et une réabsorption intestinale accrue

du fer, qui s’accumule dans les différents organes.Diagnostics biologiques et cliniques-La gravité de la maladie, variable d’un patient à l’autre,dépend entre autres de l’équilibre entre la réduction des

chaînes β et les autres chaînes α et γ .-C’est l’évolution clinique et l’importance de l’anémie qui permettent de classer la β-thalassémie comme mineure, intermédiaire ou majeure.Traitements-Identifier un porteur de β-thalassémie mineure est important.

Cela évite de donner inutilement un traitement de fer à un individu sans carence martiale (présentant une microcytose).-Thalassémies sévères :-transfusions régulières (diminuent l’anémie, mettent la moelle osseuse au repos et préviennent l’hypersplénisme) + desferal (chélateur de fer);-splénectomie (transfusions inefficaces, hypersplénisme);-greffe de moelle, transplantation de sang de cordon, -stimulation de l’hémoglobine fœtale (hydroxyurée), érythropoïétine,-thérapie génique (recherche).-Le traitement par transfusions régulières est lourd et non dénué de complications; il est à mettre en balance avec le degré de tolérance de l’anémie.Alpha-thalassémie (α-thalassémie)L’ α -thalassémie correspond à un déficit de synthèse de la globine α.

GénétiqueLes sujets normaux ont deux copies du gène α (α1, α2)

Sur chaque chromosome 16. Il peut exister une anomalie de un à quatre gènes α.

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Des tétramères anormaux peuvent se former et être visibles à l’électrophorèse d’hémoglobine : Hb Bart (γ4) en période néonatale et Hb H (β4) chez l’adulte.

Alpha-thalassémie (α-thalassémie)Les populations asiatiques et méditerranéennes ont plus souvent une délétion de deux gènes α sur un même chromosome (en “cis”). L’α-thalassémie majeure est plus fréquente dans ces populationsPhysiopathologieLes α-thalassémies sont souvent dues à des délétions de gènes plutôt que des mutations.

Celles-ci peuvent concerner des morceaux de gènes de longueur variable et entraîner un taux de synthèse d’α variable, ce qui va modifier la gravité de l’anémie hémolytique.

TraitementsL’ α -thalassémie mineure ne provoque pas de symptômes cliniques, mais son identification est importante pour éviter de traiter inutilement quelqu’un par du fer (cf. microcytose trouvée à l’examen hématologique).Ce sont essentiellement les patients atteints d’hémoglobinose H qui sont traités (parallèlement aux β-

Thalassémies intermédiaires).Traitements : transfusions, desferal, greffe de moelle, Transplantation de sang de cordon.ConclusionDans une thalassémie, l’hémoglobine A est normale mais en quantité insuffisante. En général, il existe une

microcytose et les taux de Hb A2 et Hb F peuvent être anormaux. Ces perturbations biologiques s’observent déjà chez les hétérozygotes.

Dans la drépanocytose, l’hémoglobine n’est pas Normale = Hb S. Les perturbations sanguines ne se voient que pour les sujets homozygotes ou doubles hétérozygotes.-Il s’agit d’une anémie hémolytique normocytaire.

OBJECTIFS POUVOIR DEFINIR LA MONONUCLEOSE CONNAITRE LE GERME RESPONSABLE DE LA MALADIE CONNAITRE LE MODE DE TRANSMISSION ET SON EVOLUTION POUVOIR FAIRE LE DIAGNOSTIC

PLAN-INTRODUCTION-EPIDEMIOLOGIE-MODES DE TRANSMISSION-FACTEURS DE RISQUE-PHYSIOPATHOLOGIE-EVOLUTION DE LA MALADIE-PERSONNES A RISQUE-DIAGNOSTIC-TRAITEMENT-COMPLICATIONS

1 -INTRODUCTIONLa mononucléose infectieuse est une maladie provoquée par un premier contact avec le virus Epstein-Barr, un virus Très contagieux de la famille des herpès. Le virus Epstein-Barr, à l'origine de la mononucléose (voir image ci-dessous)Sa taille varie de 120 à 150 nanomètres de diamètre. Les chercheurs peuvent l'observer seulement à travers la lentille d'un microscope hyperpuissant : le microscope Électronique. Le virus d'Epstein-Barr (E.B.V.) : Virus à ADN appartenant à la famille des Herpesviridae, à fort pouvoir transformant, qui induit une réponse Immune T cytotoxique. Présent dans la mononucléose infectieuse et dans la maladie de Hodgkin, son implication est Reconnue dans un nombre croissant de maladies lymphoïdes de nature B et de nature T.

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MONONUCLEOSE

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2-EPIDEMIOLOGIEEn Amérique du Nord, dès l’âge de cinq ans, 50 % de la Population est porteuse du virus Epstein-Barr; à 40 ans, Le pourcentage est de 90 %. Il y aurait en France entre 70 000 et 100 000 cas par an. La maladie est plus fréquente chez les jeunes de 15 à 25 Ans bien qu'elle survienne aussi durant l'enfance et passe Parfois inaperçue.

3-MODE DE TRANSMISSIONLe virus Epstein-Barr est très contagieux, mais moins que le Rhume, car il ne provoque pas d'éternuements. La mononucléose peut se transmettre par contact direct avec La salive (d'où l'appellation «maladie du baiser») ou par Contact avec des objets contaminés (ex. : ustensiles, verre) par de la salive infectée, de la mère à l'enfant. Il peut occasionnellement être contracté durant une Transfusion de sang ou une transplantation d’organe. La contagiosité est faible. Pour ce qui est de la période de contagion, elle varie Passablement d'une personne à l'autre. Généralement, Une personne infectée est contagieuse quelques jours Avant l’apparition de la maladie et jusqu'à 18 mois après Celle-ci.

4-FACTEURS DE RISQUELes sociétés où l’hygiène est importante seraient les plus Touchées par la mononucléose, car l'infection se transmet Alors plus tardivement dans la vie (durant l'adolescence Plutôt_que l'enfance).

5-PHYSIOPATHOLOGIEL'infection par le virus d'Epstein-Barr agit normalement Au niveau des lymphocytes de type B, par le biais de Récepteurs membranaires, ce qui entraîne l'activation de Ces cellules et leur prolifération. Celle-ci est contrôlée par Les cellules cytotoxiques de l'hôte qui détruisent Spécifiquement les lymphocytes B infectés, réponse Immune à l'origine de certains signes cliniques de la Mononucléose infectieuse

6-EVOLUTION DE LA MALADIEAprès son introduction dans l'organisme, le virus Prolifère rapidement au fond de la gorge, plus Spécifiquement dans les globules blancs. L’incubation, c’est-à-dire le temps entre l’introduction du virus Et l’apparition des symptômes, varie de quatre à six semaines. Les signes de l'infection disparaissent au bout de deux à trois Semaines, mais un état de fatigue peut persister durant Quelques mois. Il s'écoule environ 4 à 6 semaines entre le début de L’infection et l'apparition des premiers symptômes. La maladie débute progressivement et les premières Manifestations sont généralement vagues : fièvre, mal de Gorge, fatigue, douleurs musculaires, maux de tête et perte d'appétit.La forme classique associe de façon variable: - angine pseudo membraneuse- inflammation souvent douloureuse des ganglions lymphatiques occipitaux et cervicaux- dysphagie intense- adénopathie généralisée- fièvre d'importance variable- asthénie intense- augmentation des globules blancs - anomalies typiques de la formule leucocytaire- courbatures. - rougeurs. Les autres symptômes, moins constants, de l'affection sont : Une éruption fugace, une hépato splénomégalie, une conjonctivite, un purpura du voile du palais...Durée des symptômes de 2 à plusieurs semaines. PERSONNES A RISQUE- Les adolescents et les jeunes adultes sont les plus touchés. - Les personnes qui reçoivent des transfusions sanguines. - Les personnes dont le système immunitaire est affaibli ou supprimé par une autre maladie ou des médicaments, comme les personnes porteuses du virus del'immunodéficience humain (VIH) ou celles qui suivent un traitement antirejet après une transplantation d'organe.

7-DIAGNOSTICLe diagnostic est affirmé par la positivité de la réaction de Paul-Bunel-Davidsohn plus spécifique mais moins rapide que le "MNI test" qui utilise des globules rouges de bœuf formolés.

8-TRAITEMENT

30

Page 31: cour hematologie

Il n'existe pas de traitement spécifique pour la mononucléose. La MNI se guérit spontanément, au bout de quatre à sixSemaines. Mais il subsiste une fatigabilité assez longtemps (au moins plusieurs semaines, parfois plusieurs mois) après la disparition des signes (angine, etc...).Il faut traiter les symptômes et accorder énormément d'importance au repos. La MNI, d'évolution bénigne chez l'immunocompétent, ne nécessite en général pas de traitement spécifique. En revanche des thérapeutiques ont été envisagées dans certaines lympho-proliférations graves de l'immunodéprimé. Un vaccin en cours d'étude ne devrait concerner que les populations à risque de cancer associé à l'EBV.

9-TRAITEMENT MEDICAMENTEUXIl existe quelques médicaments qui permettent de soulager les symptômes et de soigner les complications le cas échéant. Analgésiques. Pour la fièvre, les maux de tête, les douleurs de la gorge et les courbatures, le médecin pourra conseiller de prendre des comprimés d'acétaminophène (Tylenol®) ou d'ibuprofène (Advil®, Motrin®).Mise en garde : l'aspirine est déconseillée dans les cas d'infections virales pour les enfants de moins de 16 ans, car elle peut provoquer le syndrome de Reye, une affection rare, mais souvent mortelle. Antibiotiques. Environ 20 % des personnes affectées par la mononucléose développent simultanément une infection bactérienne (de la gorge, des sinus ou des amygdales). Le médecin peut alors prescrire un antibiotique d’une famille autre que celle des pénicillines. En effet, les antibiotiques dérivés de la pénicilline provoquent des éruptions cutanées importantes chez 90 % des individus ayant la mononucléose. Corticostéroïdes. Les corticostéroïdes sont recommandés uniquement pour traiter les complications, comme une augmentation anormale de la taille des amygdales, ou pour prévenir une rupture de la rate.

10-COMPLICATIONSLes complications sont rares et le malade se rétablit habituellement en moins de 4 semaines. Le virus d'Epstein Barr, responsable de la maladie, peut toutefois provoquer une atteinte du foie ce qui peut faire craindre une hépatite virale sans jaunisse (ictère). L'hépatite survient alors dans un contexte de fatigue, avec forte angine et de très nombreux ganglions dans le cou. Autres complications (rare) : anémie hémolytique auto-immune, rupture de la rate, péricardite ou myocardite, Méningo-encéphalite et autres symptômes neurologiques. Le virus de la mononucléose pourrait jouer un rôle dans l’apparition du syndrome de fatigue chronique et est, en outre, en cause dans l’apparition de divers cancers (par exemple, le lymphome de Burkitt en Afrique et le lymphome post-transplantation chez les jeunes transplantés d'organe).

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES

PLAN DEFINITION DES SMD EPIDEMIOLOGIE

-INCIDENCE-ETIOLOGIE PHYSIOPATHOLOGIE CLASSIFICATION DIAGNOSTIC FACTEURS DE PRONOSTIC EVOLUTION ET COMPLICATION DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES SMD TRAITEMENT

1-DEFINITION-Groupe hétérogène d’affection hématologique- Correspondant à une maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique-Caractérisé par une prolifération et une différenciation anormale d’une ou plusieurs lignées myéloïde avec apoptose de nombreux précurseurs médullaires- Caractérisées par une ou plusieurs cytopénies diversement associées dues à une hématopoïèse inefficace-Évolution vers un tableau de leucémie secondaire ou d’insuffisance médullaire

INCIDENCE3/100000Maladie des gens âgés > 70 ans

ETIOLOGIESPrimitive surtout (instabilité génétique due à l’âge avancé, tabagisme, insecticides.)10% des cas de SMD sont secondaires

CAUSES SECONDAIRES-Chimiothérapie (akylants et inhibiteurs de topo isomérase)

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Page 32: cour hematologie

-Toxique: benzène, -Les irradiations -Les maladies hématologiques acquises (aplasie médullaire )

Anomalies chromosomiques:-50 à 90% des cas dans les SMD secondaires- situées Souvent à proximité d’oncogènes ou de facteurs hématopoïétiques de croissance5q et gènes pour GM-CSF Monosomie 7 et érythropoïétine

Anomalies chromosomiques complexes de mauvais pronostics

PATHOGENESE►Apoptose extensive ou mort cellulaire prématuré intra médullaire ►Contrôle moléculaire dans le SMD ?

-Apoptose extensive annulerait le taux de croissance et de prolifération → hématopoïèse inefficace-Mécanisme moléculaire dans le déclenchement de l’apoptose exagérée non élucidée

CONTRÔLE GENETIQUE DE L’APOPTOSE-P53 induit l’apoptose des cellules myéloïdes (gènes antioncogènes)-C-Myc → l’induction des signaux de prolifération et de mort cellulaire-Bcl-2 family associé à la protéine Bcl2→ la suppression de l’apoptose-Anomalies chr portant sur les ≠ gènes ,Genes suppresseurs de tumeur ,Genes de contrôle de la transcription (LAM1)

32

Physiopathologie des SMD

PATHOGENESE

Page 33: cour hematologie

CLASSIFICATION DES SMD

Différentes catégoriesAnémies réfractaires sidéroblastiques (ARS)

Hyperplasie erythrobastiqueDysérythropoïèseSidéroblaste en couronne ≥15%Blaste<5%

Anémies réfractaires (AR)Mêmes caractéristiques mais sidéroblastes en couronne<15%

Différentes catégories-Anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB)

Dysmyélopoïèse touchant 2 à 3 lignéesBlastes médullaires entre 5 et 10%

-Anémies réfractaires avec excès de blastes en transformation (AREB-t)

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CLASSIFICATION DES SMD (OMS-2001)

CLASSIFICATION DES SMD (OMS-2001)

Page 34: cour hematologie

Identique au précédent mais 20%<Blaste>30% dans la moelle-Leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC)

Monocytose sanguine associé ou non à une hypeyleucocytoseAspect de dysmyélopoïèse de la moelle

DIAGNOSTIC DES SMDLe diagnostic repose sur la combinaison des données:

-Statut clinique-Évaluation morphologique du frottis et ponction biopsie de la moelle-Analyse cytogénétique

Diagnostic positif1) Circonstance de découverte

Signe révélateur d’anémie dans 90%10% des cas problème infectieux (neutropénie) ou accident hémorragique

2) Examen cliniqueGénéralement normal

Pâleur cutanéo-muqueux (anémie)Purpura et bulles hémorragiques (thrombopénie)

Splénomégalie probableDiagnostic biologique

1) Numération formule sanguineAnémie normocytaire ou macrocytaire normo chrome non régénérativeTaux de réticulocyte bas Neutropénie dans 60% des casThrombopénie dans 60% des casAnomalie du type macrocytes et ponctuation basophile sur frottis

2) Myélogramme-Affirme le diagnostic et classifie

►moelle hyperplasique -Anomalie quantitative

Augmentation du compartiment rouge touchant toutes les lignées erythroïdes (dyserythropoiese)- Anomalie qualitative anomalie morphologique:

-Lignée rouge: noyaux bi ou tri nucléés et cytoplasme à aspect feuilleté - Lignée granuleux: noyaux peu segmentés, chromatine condensée, cytoplasme avec grains anormaux ou dégranulé. - Mégacaryocyte: modification de la taille (micro mégacaryocyte ou macrothrombocytes.)3) Coloration de perls

- Sidéroblastes en couronne 4) Biopsie médullaire

-Met en évidence une myelofibrose -Anomalie de répartition des lignées avec hyperplasie d’une lignée p/p à une autre -Foyer de cellules immatures - Permet de réaliser un immunomarquage

DIAGNOSTIC DES SMDDiagnostic biologique

5) Caryotype - Anormal dans 80% des cas: surtout:

Perte de matériels génétiques Perte totale ou délétion partielle des chromosomes 5 et 7 - Translocation exceptionnelle6) Culture de pro géniteur hématopoïétique in vitro anormale même en présence des facteurs de croissance spécifique

Autres anomalies biologiques-Augmentation de l’hémoglobine F-Perte d’antigène du groupe sanguin-Augmentation du temps de saignement (anomalie fonctionnelle des plaquettes)-Augmentation de l’acide urique (hyper catabolisme médullaire)

Entités cliniques:-Le syndrome 5q: Anémie macrocytaire+plaquettes élevés-Monosomie 7: Pancytopenie et anomalies de la fonction des neutrophiles→ évolution vers leucémies.

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Page 35: cour hematologie

FACTEURS PRONOSTICS Le pronostic des MSD s’établit sur divers critères:

Sévérité de la ou des cytopénie(s) L’âge Sous groupe OMS Anomalie cytogénétique Marqueur moléculaire (perte d’anti oncogène P53)

COMPLICATION-EVOLUTION DES SMD COMPLICATION

-Infection récurrente-Manifestation hémorragiqueTrouble immunitaire

EVOLUTION-Évolution vers insuffisance médullaire-Évolution vers leucémie aiguë -Progression leucémique résultant des clones néoplasiques ayant échappés au contrôle apoptotique

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EVOLUTION ET SURVIE DES SMD

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES SMD

MYELODYSPLASIE

NON CLONALES CLONALESCarence en vit B12 Carence en folate Chimiothérapie, GSF Arsenic Parvovirus B19 HIV SMD - Primitive - Secondaire

Page 36: cour hematologie

TRAITEMENT Symptomatique

-Transfusion de globules rouges ou de plaquettes-Antibiotiques

A visé curatif-Facteurs de croissance

ErythropoïetineInterleukine (IL3, IL6)Granulocyte stimulating factor

-Chimiothérapie-Greffe de la moelle allogenique(seul ttt curatif)-Immuno suppresseur (SAL=Sérum Anti Lymphocytaire) dans les SMD hypoplasiques

CONCLUSIONLe diagnostic de SMD doit être posé avec prudence et implique une revue soignée de :

-L’anamnèse-La présentation clinique -Et des données hématologiques

LES ANEMIES

36

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES

PANCYTOPENIES PANCYTOPENIES

Centrale Périphériques

- Aplasies - Hypersplenisme

- Infiltrations - Autoimmunité

- Dysplasies - Fibroses

Page 37: cour hematologie

Cas cliniqueMadame Lucienne B., 45 ans, a consulté son médecin pour une fatigue, une dyspnée et une tachycardie survenant à l ’effort depuis 15 jours.Elle est pâleLe médecin a demandé un hémogramme

Quelle maladie recherche-t-il ? Signes cliniques de l’anémie Signes liés à l’hypoxie tissulaire : -asthénie-pâleur-céphalées-angorSignes liés à la compensation :-polypnée-tachycardieAggravation des signes cliniques : -intensité de l’anémie (Hb)-rapidité d ’installation (jours ou semaines)-état antérieur du patient (âge, cœur, poumon)

Une AnémieDéfinition de l ’Anémie-Hémoglobine < 13 g/dl < 12 g/dl , -Hémoglobine < 10,5 g/dl (femme enceinte)

Face à une Anémie :Quels signes regarder sur l ’hémogramme ?

-- Hémoglobine-VGM : Volume Globulaire Moyen -Hématocrite:-TCMH : Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine -Réticulocytes

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Dr. Françoise NGO SACK

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BREST

Laboratoire d'HEMATOLOGIE - Pr. JF ABGRALL

Boulevard Tanguy Prigent - 29609 BREST cedex Tel : 02 98 34 70 33

DOS.403711/182336 du 29/04/03 15h57 Prélevé le 29 avril 2003 Page 1

HEMATOLOGIE GENERALE

Valeurs de référence

NUMERATION GLOBULAIRE

Leucocytes . . . . . . . . . . . . . 8,6 Giga/1 4,0 - 10Hématies . . . . . . . . . . . . . . 3,97 Tera/1 4,5 - 5,9Hémoglobine. . . . . . . . . . . . . 13,4 g/dl 13 - 17Hématocrite. . . . . . . . . . . . . 37,8 % 42 - 52V.G.M. . . . . . . . . . . . . . . . 95,2 fl 80 - 100T.C.M.H. . . . . . . . . . . . . . . 33,8 pg 28 - 32C.C.M.H. . . . . . . . . . . . . . . 35,4 % 33+/-3I.D.R. . . . . . . . . . . . . . . . 11,6 <15.0

Plaquettes . . . . . . . . . . . . . 326 Giga/1 150 - 500V.P.M. . . . . . . . . . . . . . . . 8,8 fl (6-10)

FORMULE LEUCOCYTAIRE

Polynucléaires neutrophiles. . . . . 67,6 %soit: 5,8 Giga/1 2 - 7,5

Polynucléaires éosinophiles. . . . . 3,3 %soit: 0,28 Giga/1 0,04 - 0,8

Polynucléaires basophiles. . . . . . 0,9 %soit: 0,08 Giga/1 <0.1

Lymphocytes. . . . . . . . . . . . . 13,3 %soit: 1,1 Giga/1 1 – 4

Monocytes. . . . . . . . . . . . . . 14,9 %soit: 1,28 Giga/1 0,2 - 1

.../...

*** Edition Totale *** Brest le 30 avril 2003 09h06

Mr XXXXXXXXNé(e) le : 13/09/1941 Ref:100580709

1046 U.F. HC HEPATO-GASTRO

Page 38: cour hematologie

HémoglobineVGM : < 80 fl ; > 110 fl (Ht%/GR) Hématocrite:TCMH < 27 pg (Hb/GR) Réticulocytes : > ou < 120 Giga/l

Signes biologiques peu utiles Nombre de Globules Rouges

-pas utile dans anémie-utile dans polyglobulie

CCMH (Hb/Ht%) -moins fiable que TCMH pour hypochromie

Morphologie des GR Variations de Taille : anisocytose (+ à +++)

anisocytose, microcytose, macrocytose Variations de Forme : Poïkilocytose

-Schizocytes, Sphérocytes, Drépanocytes, dacryocytes, elliptocytes Coloration : hypochromie, polychromatophilie Rouleaux : immunoglobuline, fibrine Inclusions : -corps de Jolly, anneaux de Cabot, corps de Heinz -parasite : plasmodium, babésiose

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Dr. Françoise NGO SACK

ErythropoïèseMoelle osseuse

Sangréticulocytes

hématie

Cellule souche

Progéniteur BFU-E

Érythroblaste basophile

Érythroblaste acidophile

ADN

Hb25 mm

7 mm

EB

Page 39: cour hematologie

Caractérisation des Anémies :le VGM

Microcytaires : petits globules (VGM < 80-82 fl ) Normocytaires Macrocytaires : gros globules (VGM > 110 fl)

Anémies Démarche diagnostique

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Hémolyse physiologique

durée de vie des hématies : 120 jhémolyse (macrophages médullaires et spléniques)transformation de l ’hémoglobine en bilirubinebilirubine libre est conjuguée dans le foie

ErythropoïèseTf

TfR

FerTf Tf

macrophage

Page 40: cour hematologie

Anémies microcytaires = Anomalie de synthèse de l’hémoglobine 1 Carence en fer (n° 1 hors Europe et USA) 2 Inflammation (n°1 à l’hôpital) 3 Thalassémie (éthnie) 4 Myélodysplasie (> 60 ans)

Carence en Fer Epidémiologie Déplétion totale en Fer (ferritine) femmes+++

-femmes < 50 ans : 23 %-ménopause : 5 %-pilule : 13,6 %-DIU : 28,1 %

Pertes et besoins quotidiens en Fer Pertes et besoins quotidiens en Fer

-Pertes quotidiennes : Homme : 1 mg /j Femme : 2 mg/j-Besoins quotidiens :

Homme : 1 mgfemme non ménopausée : 2 mg , femme enceinte : 2,5-5,2 mgEnfant 1 an : 8-10 mg

40

Anémie

VGMVGM< 82 fl

FerritineFerritine basse=

carence en fer

Ferritine normale inflammationThalassémieMyélodysplasie

VGM > 82 flRéticulocytes<120 arégénérativeinflammationalcoolhémodilutioninsuff.rénalehypothyroïdie

>120 régénérativerégénérationhémolysehémorragieMyélogramme

Page 41: cour hematologie

Carence en Fer Fer sérique et CTF (capacité totale de fixation de la sidérophiline)

Variations intra-individuelles : 30 % ,Ne plus doser Fer et CTF

Carence en Fer

Ferritine : réserves en fer (Ainflammation)< 20 ng/ml� < 30 ng/ml� < 60 ng/ml sujet > 60 ans

si doute : Récepteur soluble de la transferrine -sensible et précoce-ne varie pas pendant l’inflammation-sTfR > 2,75 mg/l = carence en fer

Causes de Carence en FerSaignement chronique et microscopique-digestive-utérineCarence d’apport :-pays en voie de développement-végétaliens-nourrissons

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Métabolisme du Fer

Fe

Fe

10 mg/j

1 mg/jFe Fe

TfFe

plasma

EB macrophageF

FFerritineHépatocyte

25 mg/j

5 mg/j

Cellule intestinale

Carence martialePhysiopathologie

Ferritine sTfR Fer VGM / TCMH Hb

Apparition des anomalies dans le temps

Page 42: cour hematologie

-vieillards Recherche de la cause

Lésion utérine :Interrogatoire (ménorragies, métrorragies)Examen gynécologique

Lésion digestive : -interrogatoire : symptômes digestifs-Hemocult® inutile (non sensible, non spécifique) -endoscopies digestives haute et basse à tous Carence en FerRecherche de la cause Aucune cause retrouvée : 50 % des casDevenir de ces patients :70 % : guérison sans récidive25 % : anémie modérée

Traitement de la Carence en Fer 1) Traiter la cause 2) Reconstituer les réserves en Fer :

-Dose de Fe+++ : 200-250 mg/j-Durée : 3 mois minimum -Objectif : Ferritine > 50 ng/ml Ne transfuser qu’en cas de nécessité absolue

InflammationFréquence : cause n°1 Diagnostic biologique : -VS accélérée -CRP élevéeDiagnostic étiologique : -Rhumatismes

-Maladies inflammatoires, Cancers -Maladies infectieuses chroniques

Anémie inflammatoire Mécanismes Apoptose des EB par le TNFHepcidine : -réduit absorption intestinale

-séquestre le fer dans les macrophages -hormone, hépatocyte -régulateur négatif principal du Fer -synthèse X 100 par inflammation

Traitement de l’anémie inflammatoire 1) Traiter la cause 2) Ne pas traiter par le fer 3) Ne pas transfuser si ce n’est strictement nécessaire

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Page 43: cour hematologie

ThalassemiesAnomalie de synthèse d’une chaîne de globine (chaîne beta ou alpha)Etat normal : α2β2

microcytose sans anémie : 60-70 fl électrophorèse de l’hémoglobine :

Hémoglobine A2↓ > 3,5 % Anémies non microcytaires VGM > 82 fl

Régénératives : réticulocytes > 120 giga/l-Hémolyse-Hémorragie aigüe-Régénération (traitement)

Arégénératives : réticulocytes < 120 giga/l43

Index de Distribution des Globules Rouges

Définition : variation de taille des GR

Valeur de référence : < 15 %

Pathologies : Anémies microcytairesCarence en fer : IDR > 17 % (spécificité 91 %)Inflammation : IDR ~ 17 %Thalassémie : IDR ~ 17 %

Anémie

VGM

VGM< 82 flIDR> 15 %

carence en fer

IDR< 15 % inflammationThalassémieMyélodysplasie

VGM > 100 flmacrocytaire

80 <VGM > 100 flnormocytaire

IDR> 15 %TCMH < 27 pg

carence en ferIDR> 15 %TCMH > 27 pg

inflammationinsuff.rénalehypothyroïdie

IDR<15 %hypoplasie

IDR> 15 %mégaloblastose

Page 44: cour hematologie

-Macrocytaire : VGM > 110 fl -Normocytaires : 82 <VGM<110 fl

Anémies RégénérativesRéticulocytes > 120 Giga/l

Causes :-Hémorragie aigüe-Régénération (An.Arégénérative traitée)-Hémolyse

Diagnostic d’une hémolyse Circonstances d’apparition de l’hémolyse :

-rapidité-mauvaise tolérance (cœur, cerveau)

Signes cliniques d’hémolyse : -ictère conjonctival-splénomégalie

Affirmer l’hémolyse : -bilirubine libre élevée-haptoglobine effondrée-LDH élevées (non spécifiques)

Chercher l’étiologie :-ethnie (noirs, asiatiques)-frottis sanguin (sphérocytes, drépanocytes,…-constitutionnelle ou acquise

44

Anémies HémolytiquesCorpusculairesmembraneenzymeHb

Extracorpusculaire- anticorps- virus- parasite- bactérie- mécanique- médicament

Page 45: cour hematologie

Anémie hémolytique auto-Immune

Diagnostic :-Test de Coombs érythrocytaire direct +

Etiologies :-Maladies Auto-immunes (Lupus ED, PR,…)-Hémopathies lymphoïdes (LLC, Lymphomes)-Viroses (MNI, CMV)-AHAI idiopathique

Anémies Arégénératives Macrocytaires

-carence en Vitamine B 12-carence en Acide folique-Ethylisme-Myélodysplasies

Normocytaires -5 causes-Myélogramme Normocytaires 5 causes :

Hémodilution Insuffisance rénale Hypothyroïdie Inflammation Ethylisme chronique

Indications du Myélogramme Absence des 5 causesSuspicion de :

-Moelle pauvre (aplasie, myélofibrose)-Moelle envahie (leucémie, métastases)-Moelle riche (myélodysplasie)

Anémies Arégénératives Macrocytaires1) Doser :acide folique sérique (intra-érythrocytaire ?)vitamine B 122) Myélogramme :

Mégaloblastose Myélodysplasie

Anémie de Biermer

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Test de Coombs directAg Ac = Ig Anti-Ig

Agglutination

Page 46: cour hematologie

Cause :-destruction cellules fundiques estomac-absence de facteur intrinsèque

Diagnostic :-gastrite atrophique-achlorhydrie gastrique (résistant à pentagastrine)

Traitement : B12 intramusculaireAnémies du sujet âgé

Augmente avec l’âge :Hommes 70-74 ans : 8,6 %Hommes 80-84 ans : 18 %Hommes > 90 ans : 40,7 %

dépend de la population étudiée :À domicile : 2-3 %En institution : 31-40 %Hospitalisés : > 40-50 %

dépend du sexe : hommes > femmes causes

Maladies chroniques : 30-45 %Carence en Fer : 15-30 %Post-Hémorragique : 5-10 %Déficit en B12 ou Folates : 5-10 %Leucémies-Lymphomes : 5 %Myélodysplasies : 5 %Cause inconnue : 15-25 %

LES LYMPHOMESIntérêt

46

Page 47: cour hematologie

Epidémiologique-Fréquence non négligeable dans notre milieu-Certains types semblent être plus fréquents chez nous (Lymphome de Burkitt)-Fréquence augmentée avec l’avènement du VIH-SIDA

DiagnostiqueProblème de diagnostic différentiel des adénopathies (satellite, TB, cancer 2ndaire)Diagnostic difficile lorsque l’adénopathie est inaccessible au prélèvementType histologique parfois difficile à déterminer, nécessité d’un recours aux moyens diagnostiques non disponibles chez nous (immunophénotypage)

Pronostique -Sensibilité variable aux différents moyens thérapeutiques-Besoin de données locales fiables pour optimiser la prise en charge

Objectifs -Connaître les différents organes lymphoïdes et l’histologie du ganglion lymphatique-Définir et classifier les lymphomes-Faire le diagnostic d’un lymphome-Connaître les différents moyens thérapeutiques et leurs indications-Connaître les paramètres du pronostic et du suivi d’un patient atteint de lymphomePlan

RappelsOrganes lymphoïdes Histologie fonctionnelle du ganglion lymphatique

LymphomesDéfinitionClassificationEtiologie EpidémiologiePathogénie DiagnosticTraitement et suivi

Conclusion

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RappelsOrganes lymphoïdes

Page 48: cour hematologie

48

Histologie de la rate

Histologie du ganglion lymphatique

MALT: amygdales

Page 49: cour hematologie

49

Stades d’activation des Lymphocytes B

Précurseur B

Lymphocytes B naïfs

Cellule du manteau

Immunoblaste B

Lymphoplasmocyte à IgM

Blastes folliculaires

Centroblaste

Centrocyte

Cellule marginale

Cellule marginale Plasmocyte

Page 50: cour hematologie

LymphomesDéfinitionProliférations malignes du tissu lymphoïde S’étendant de proche en proche et d’une aire ganglionnaire à l’autrePour envahir d’autres organesClassificationEvolution dans le tempsClassification histologique basée sur la morphologie des cellules caractéristiques

Lymphome de HodgkinLymphome de BurkittLymphomes malins non Hodgkiniens

Classification clinique en fonction du grade de malignité (faible, intermédiaire ou haut)OMS 2001: REAL classification (Revised European American classification of Lymphoid neoplasm) Classification OMS

Critères d’identification (REAL, 1994)-Morphologie des cellules néoplasiques-Expressions antigéniques (immunophénotypage)-Modifications génétiques (études cytogénétiques)-Expression clinique

Correspondance de ces critères avec les stades de différentiation des lymphocytes Critères de stratification

Type B, T ou NK Précurseur ou cellule mature Dans les cellules matures, stade d’activation de la cellule

Critères de localisation primaireLymphomes ganglionnairesLymphomes extra-ganglionnaires (thymus, MO, rate, MALT, autres organes)Lymphomes diffus

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Nomenclature des cellules lymphoïdes matures

Petites cellulesGrandes cellules

Page 51: cour hematologie

2 types classiques Lymphome de Hodgkin Lymphomes Malins Non Hodgkiniens

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Stades d’activation des Lymphocytes B et types

histologiquesPrécurseur B (LAL)

Lymphocytes B naïfs (LLC/lymphome lymphocytaire)

Cellule du manteau, (LCM)Immunoblaste B, (L Dif grde cel)

Lymphoplasmocyte à IgM, (L lymphoplasmocytaire)

Blastes folliculaires, Burkitt

Centroblaste, (L Dif grde cel)

Centrocyte, (L folliculaire)

Cellule marginale, (L zone marg)

Plasmocyte, (plasmocytome)

Page 52: cour hematologie

EtiologiesPas d’étiologie vraie mais des facteurs prédisposants

Les déficits immunitairesCongénitaux: LMNHTraitements immunosuppresseurs: LMNHSIDA: 5-10% développent un LMNH

Facteurs environnementauxAlimentation riche en protéines animalesIndustrie du bois, papier, caoutchouc

Certaines infectionsEBV: lymphome de Burkitt endémiqueHTLV1: lymphomes THIV: LMNH de type BHCV: lymphome lymphoplasmocytaireHélicobacter pilori: lymphome de MALT gastrique

Agents physico-chimiquesRayons XPesticides, insecticides Epidémiologie

Lymphomes B90% des néoplasies lymphoïdesPlus fréquentes dans les pays développés (inc: 15/100 000 USA)Les types folliculaire et diffus à grandes cellule représentent 50% des lymphomes BLymphome de Burkitt endémique en Afrique, 1er cancer de l’enfanceAge moyen >60 ans sauf Burkitt (30) et médiastin à grandes cellules (37)Prédominance masculine sauf lymphome folliculaire et médiastinal à grandes cellules

Lymphomes T et NKBien moins fréquents que les lymphomes BRetrouvées surtout en Asie (HTLV1++)

Données épidémiologiques encore pauvres car distinction récente des lymphomes BPathogénie

52

Distribution des lymphomes non hodgkiniens (adultes)

L diffus à grandes cellules BPetits lymphocytes B

Lymphome folliculaire

L de Burkitt

Page 53: cour hematologie

Mécanismes de pathogénèse encore mal connusCependant corrélations spécifiques entre certaines altérations génétiques et types histologiquesCes altérations interfèrent avec les mécanismes de régulation de l’apoptose cellulaireEntraînent l’immortalisation de la cellule à un stade de différenciation et sa proliférationCe stade de différenciation correspond au type histologique du lymphome

Evolution rapide: La cellule lymphomateuse correspond à un stade de prolifération (Burkitt, grdes cellules centroblastiques)Complications loco-régionales fréquentes

Tendance à la diffusion:La cellule lymphomateuse correspond à un stade de migration (précurseurs et lympho naifs)Lymphomes ressemblant aux leucémies

LymphomesDiagnostic

CliniqueTrès variable en fonction de la localisation de la tumeur et de son extensionUn examen clinique complet est donc nécessaire car fait en même temps le bilan d’extensionL’ADP >1cm, asymétrique, ferme, mobile, sans signe inflammatoireSignes généraux: asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit

Diagnostic positifIl est histologiqueRepose sur la biopsie de l’organe lymphoïde concernéThoracotomie et laparotomie nécessaires pour les ADP médiastinales et intra-abdominalesLa cytoponction ganglionnaire n’a qu’une valeur d’orientationL’immonophénotypage et les études cytogénétiques complètent les caractères morphologiques pour identifier le type histologique (surtout LMNH)

53

LymphomesClinique

Page 54: cour hematologie

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Lymphome de Hodgkin

Sclérose

Nodule

Cellule Sternberg

Cellule HodgkinLymphome de

Burkitt

Cellules lymphomateuses

Lymphome folliculaire

Centroblastes

Centrocytes

Page 55: cour hematologie

Bilan complémentaireImagerie

Participe au DQ lorsque l’ADP est d’accès difficile à la clinique (ORL, thorax, abdo, SNC) Complète le bilan d’extension clinique en explorant les aires intra-thoraciques et intra-abdominales (Rx thorax + Echoabdomino-pelvienne ou Scanner thoraco-abdomino-pelvien)

Biologie Évalue les répercussions sur le plan général (NFS, myélogramme, VS, électrophorèse des protéines sériques)Recherche une cause infectieuse (HIV, EBV, HTLV1, HCV)Recherche un syndrome de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie)Evalue certains éléments pronostiques (LDH sérique)Evalue les fonctions rénale et hépatique pour le Traitement

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Lymphome diffus à grandes cellules

L. immunoblastique

L. centroblastique

BILAN D’EXTENSION

Page 56: cour hematologie

Staging: classification d’Ann-ArborStade I: 1 seul territoire ganglionnaire ou 2 contigus atteintsStade II: 2 ou plusieurs territoires non contigus atteints du même côté du diaphragmeStade III: atteintes ganglionnaires des 2 cotés du diaphragmeStade IV: atteinte viscérale extra ganglionnaire autre que par contiguïtéNB:

Ajouter E si atteinte viscérale par contiguïtéAjouter S si atteinte spléniqueAjouter A si aucun général et B si au moins 1 signe généralFacteurs pronostiques (IPI)

LMNHAge > 60 ansStades III et IV Index d’activité OMS >2 (performans status)Taux élevé de LDHPrésence de plus d’une localisation extraganglionnaireInfection à VIHType histologique (peu important dans le Hodgkin)

Lymphome de Hodgkin (en plus)Présence des signes généraux cliniquesElévation de la VSAnémie, lymphopénieMauvaise réponse aux thérapeutiques de 1ère intention

Moyens de traitementChimiothérapieRadiothérapieChirurgieAssociations chimio+Radio ou chimio+chirurgieGreffe de moelle ou de cellules souches périphériquesLymphomesIndications du traitementDépendent:

Du type histologique (grading)Faible grade de malignité: monochimioHaut grade de malignité: polychimio répétées

Du stagingStade IA et IIA: radio ou chirurgie puis chimioAu-delà: polychimio puis éventuellement radio si persistance d’un foyer localisé

Protocoles de chimiothérapie Monochimiothérapies

ChloraminophèneEndoxan Fludarabine

PolychimiothérapiesLMNH:

CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisolone) Association de méthothrexate intrathécal si atteinte SNC

Lymphome de HodgkinMOPP (Chlorméthine, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone)ABVD (Adriblastine, Bléomycine, Vinblastine, dacarbazine)Résultats des traitements

LMNHRadiothérapie: 60-80% de rémission > 5ansCHOP: 40-85% de Réponse complète (RC) et 35-65% de survie à 5 ans

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Page 57: cour hematologie

Hodgkin Radiothérapie: RC > 90% mais 50% rechutes avant 5 ansPolychimiothérapie après 6 cures: RC < 80% et rechutes avant 5 ans de 30-50%Complications liées au traitement

Infectieuses: fragilisation des muqueusesHématologiques: cytopéniesGonadiques: azoospermie dépendante du protocole et de la durée du tttCancers secondaires: surtout hématologiques (LMA)Troubles digestifs: diarrhée, doleurs abdominalesTroubles des cheveux et phanères: alopécie, atteintes cutanéesLymphomesSuivi

ButsEvaluer la réponse au traitementSurveiller les complications liées au traitement

MoyensClinique

Recherche les signes généraux et ceux liés aux tttRéévalue le staging

BiologieNFS+FS, VS, LDH, fonctions rénale et hépatique

Imagerie

ConclusionLes lymphomes constituent un vaste groupe d’entités néoplasiquesLes progrès technologiques dans les domaines de l’immunophénotypage et de la cytogénétique ont amélioré leur compréhension et leur classificationLe diagnostic positif est histologiqueMalgré leur sensibilité aux moyens thérapeutiques, le pronostic à long terme est toujours réservé

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Page 58: cour hematologie

LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS PLAN

Conduite à tenir devant une polyglobulie La polyglobulie de VAQUEZ Hyperplaquettoses et TE Hyperleucocytose et LMC Myélofibrose primitive

CONDUITE A TENIR DEVANT UNE POLYGLOBULIE

Grâce à :- Un examen clinique- Un bilan sanguin- Un bilan médullaire- Un bilan d’imagerie

Éliminer les fausses polyglobulies, séparer les causes secondaires d’une atteinte primitive de la moelle osseuse (VAQUEZ)

AFFIRMER LA POLYGLOBULIEL’hémogramme montre une inflation du compartiment des globules rouges (isolée ou non) :-Hématocrite > 51% chez l’homme et > 47% chez la femme-Hémoglobine > 18 g/dl et > 16 g/dl respectivement-Le VGM est normal-Ne pas tenir compte du taux de globules rouges

Ce qui élimine la polyglobulie apparente ou pseudo-polyglobulie de la Thalassémie mineure où le nombre de GR est augmenté mais l’hématocrite est normal et le VGM est microcytaire.

FAIRE UN EXAMEN CLINIQUEÉtablir la fiche signalétique du patientRechercher des signes d’hyperviscositéRechercher un syndrome tumoralRechercher des signes thrombotiques ou hémorragiquesRechercher les autres signes permettant d’orienter la démarche étiologique

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Polyglobulie évoquéeHt > 51% chez l’hommeHt > 47% chez la femme

Maladie de Vaquez et autres SMP

Polyglobulie vraie

SaO2 < 92 % ou HbCO>1,5%et EPO > NlePolyglobulie

secondaire (Hypoxie et tabagisme)

Eliminer une fausse polyglobulie et une polyglobulie apparente

VGI >125% à la théorique

Polyglobulie non isoléeLeucocytose à PNN et HyperplaquettoseSplénomégalieAbsence de causes secondaires

Syndrome cérébelleux, écho abdo anormale (tumeur)EPO >> NlePolyglobulie secondaire

(SiEPO)

GDS (Courbe de dissociation de Hb) Dosage EPOBilan médullaire

Hb hyperaffine

Erythrose pure

Polyglobulie isolée

CAT polyglobulie V

GI

Page 59: cour hematologie

Établir la fiche signalétique du patient:- Age, sexe- ATCD personnels et familiaux (Anomalies de la NFS, thromboses)- Facteurs de risques cardio-vasculaires (Tabagisme, surcharge pondérale, HTA, hyperlipémie, diabète et TTT

thrombogène)- Chauffage

Rechercher des signes d’hyperviscosité:- S. neurologiques: céphalées, acouphènes, phosphènes, somnolence- S. ophtalmologiques : BAV, vision floue (FO pathologique)- S. viscéraux : livédo réticulaire, faiblesse musculaire, dyspnée et ulcère- Autres : HTA, hémorragies, douleurs des extrémités et érythromélalgies.

Rechercher un syndrome tumoral clinique :- Splénomégalie- Hépatomégalie- Rénomégalie

Ce qui sera complété par la réalisation d’une échographie abdominaleFAIRE UN EXAMEN CLINIQUE Rechercher des signes thrombotiques ou hémorragiques anciens ou actuels:

- Thromboses artérielles des gros vaisseaux et de la microcirculation- Thromboses veineuses superficielles et profondes- Hémorragies provoquées

Les autres signes :- Érythrose cutanéo-muqueuse - Prurit déclenché à la balnéation chaude- AEG- Insuff. Respiratoire chronique- Insuff. Cardiaque chronique

PRESCRIRE LES EXAMENS COMPLEMENTAIRESRefaire la NFS pour confirmer la polyglobulie, examiner le frottis et retrouver une autre hypercytoseRéaliser un VGI afin de différencier une polyglobulie vraie d’une relativeRechercher grâce à la RP et l’échographie abdominale, un Sd tumoral et une étiologie secondaireRéaliser un bilan sanguin et médullaire complet La NFS :

- La polyglobulie (Ht et Hb), VGM et frottis sanguin- La leucocytose à PNN- L’hyperplaquettose- La formule sanguine

Le Volume globulaire isotopique :- Affirmation de la polyglobulie vraie si > ou = 125% de la valeur théorique pour l’âge, le sexe, la taille et le

poids.- Oublier > 36 ml/kg chez l’homme et > 32 ml/kg chez la femme

- Si normal et VGI diminué alors P. relative :- par hémoconcentration- de stress (Hypoxie aigue, anxiété majeure)- par Sd de GAISBOCK (Homme, obèse, hypercholestérolémie, hyper-uricémie, HTA)

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Page 60: cour hematologie

L’échographie abdominale à la recherche d’une organomégalie avec mesure de la taille des organes pleins, examen des parenchymes, présence de tumeursLa radiographie thoracique cherchant des anomalies cardiaques ou pulmonaires pour une origine secondaireLe bilan sanguin :

- Sd inflammatoire (VS et CRP)- Coagulation (TP, TCA)- IONO et B.hépatique (AcU, urée, créatinine, LDH)- Gazométrie (SaO2, PaO2, HbCo)- EPO- Ne plus faire PAL et vitB12

Le bilan médullaire : Évaluer le bien-fondé- (Le myélogramme)- Le caryotype- La culture de progéniteurs érythrocytaires (BFU-E)- La biologie moléculaire (Bcr-abl et JAK-2)- La BOM

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VOLUME GLOBULAIRE ISOTOPIQUE

VGT

VPT

VST

VST

VST

VPT

VPT

VGT

VGT

Normal Polyglobulique

Hémoconcentration

Page 61: cour hematologie

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

Éliminer une fausse polyglobulie:• Par hémoconcentration• Par présence d’une thalassémie

Éliminer une polyglobulie secondaire : Par hypoxie tissulaire : - Poumons

- Cœur - Hémoglobine anormale

Par synthèse inappropriée d’EPO : - Cancers - Tumeurs

Par prise d’EPO

61

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

Poser le diagnostic de polyglobulie

primitive

Éliminer une fausse

polyglobulieÉliminer une

cause secondaires

Page 62: cour hematologie

Hypoxie tissulaire :-Altitude-Mal. pulmonaires : BPCO, emphysème, Fibrose et PICKWICK-Mal. cardiaques : shunt D-G-Intox C au CO-Anomalies de l’hémoglobine :

Hb hyperaffine Methémoglobine Déficit en 2-3 DPG Sécrétion inappropriée d’EPO :

-Reins : tumeurs, hydronéphrose et sténose de l’artère rénale-Cancers : foie, hémangioblastome du cervelet-Fibrome utérin-Kystes de l’ovaire-Phéochromocytome et CUSHING

• Prise d’EPO et d’androgènesConfirmer une polyglobulie primitive d’origine médullaire :-Polyglobulie de VAQUEZ-Autres Syndromes myéloprolifératifsN’oubliez jamais que plusieurs étiologies peuvent être concomitamment responsables d’une polyglobulie…

LA POLYGLOBULIE DE VAQUEZPLAN

Définitions et épidémiologie Circonstances de découverte Bilan, examens complémentaires et diagnostic positif Complications Traitements Survie

DEFINITION

Clinique: Augmentation de la masse érythrocytaire sanguine totale avec hyperviscosité sanguine

Biologique:Ht > 51% chez l’homme et 47% chez la femme

Étiologique: Syndrome myéloprolifératif chronique secondaire à l’expansion clonale d’une cellule souche hématopoïétique médullaire pluripotente à différenciation érythroïde prédominante

Physiopathologique: Hypersensibilité aux facteurs de croissance ou anomalies intra-cytoplasmiques de régulation

62

Page 63: cour hematologie

63

EPIDEMIOLOGIE

Age médian : 64 ans chez l ’homme 67 ans chez la femme

Incidence : 10-15 nouveaux cas / Million d ’habitants /an

La polyglobulie de VaquezCirconstances de découverte

Symptômes Incidence

Signes neuro-sensoriels d’hyperviscositéCéphalées 48%Acouphènes 43% Troubles visuels 31%Paresthésies 29%

Autres signes Asthénie 47%

Amaigrissement 29% Sueurs 33%

Dyspnée 26% Douleurs épigastriques 24%Prurit (à la balnéation chaude) 43%

Sd tumoral 75%

Asymptomatique (bilan biologique) 20%

Thrombose vasculaire et HTA

Page 64: cour hematologie

64

Page 65: cour hematologie

DIAGNOSTIC HEMOGRAMMES : Leucocytes 8.500/mm3 Leucocytes 14.000/mm3Hématies 5.500.000/mm3 Hématies 6.500.000/mm3 Hémoglobine 18.5g/dl Hémoglobine 19.5g/dlHématocrite 55.2% Hématocrite 60%CCMH 32.3g/dl CCMH 33.2%Plaquettes 150.000/mm3 Plaquettes 600.000/mm3BILAN DIAGNOSTIQUESang: NFS, IONO, VS, EPO, GAZOMoelle: (Myélogramme), biologie moléculaire, cultures de progéniteurs et caryotypeBOMImagerie: VGI, RP, échographie abdominaleDIAGNOSTIC POSITIFA1 Augmentation du VGI > ou = 125% de la théorique A2 Absence de cause secondaire A3 Splénomégalie clinique A4 Marqueur de clonalité (caryotype: del 20q, del 13q, +1,+8,+9…)B1 Polynucléose neutrophile > 10 Giga/L (chez le fumeur > 12.5)B2 Hyperplaquettose > 400 Giga/L B3 Splénomégalie échographiqueB4 Pousse spontanée des BFU-E ou EPO < 10 mU/mlPolyglobulie de Vaquez si: A1 + A2 + A3 ou A4

A1 + A2 + 2 B

65

Page 66: cour hematologie

AUTRES MARQUEURS• Cytologie: - Myélogramme (svt normal)

- Biopsie médullaire (hyperplasie EB +/- MK +/- fibrose réticulinique)

• Caryotype (30% anormal : del 20q, del 13q, +1,+8,+9…)• Marqueurs biologiques: - Bcr-abl négatif

- JAK2 muté• Biologie: - NFS (polynucléose 60, basophilie 60, thrombocytose 50)

- Coagulopathies (WILLEBRAND, thrombopathie) - Autres (VS effondrée)

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CULTURES DE PROGENITEURS

CULTURES DE PROGENITEURS

MUTATION V617F DU JAK-2

Page 67: cour hematologie

COMPLICATIONSCOMPLICATIONS VASCULAIRES

Thromboses des gros VX (15 à 60%)Veineux Artériels

Manifestations vasculaires hémorragiques (15 à 35%)Provoquées >> spontanées

Patients à haut risque vasculaire âge > 60-65 ans Episode vasculaire thrombotique antérieur Taux d’hématocrite > 54% Rôle de l’hyperplaquettose Autres facteurs de risque cardio-vasculaire

67

BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE

COMPLICATIONS HEMATOLOGIQUES

Myélofibrose secondaire Evolution tardive de la maladie de Vaquez ( > 20 ans) Parfois précédée d ’une phase préfibrotique (« spent polyglobulie ») Puis tableau myélofibrose caractérisée (3 à 10%)

Leucémie aiguë secondaire Risque de 10% à la 13eme année Souvent précédée d ’une phase de myélofibrose ou de myélodysplasie Tableau de leucémie aiguë myéloïde Caryotype défavorable : -5/del 5q et/ou -7/del 7q ou del 17p

Page 68: cour hematologie

AUTRES COMPLICATIONS Ulcères et saignements gastriques Excès d’acide urique (Goutte et colique néphrétique) Insuffisance cardiaque

TRAITEMENTS

1- Les saignées C’est le traitement d’urgence : Saignée de 300 à 400 cc de sang 2 à 3 fois / semaine pour obtenir un hématocrite < 45 %.2- Le traitement myélofreinateur HYDREA (Hydroxyurée) et VERCYTE (Pipobroman) pour maintenir un taux d’hématocrite < 45%.3- Autres traitements Interféron α, Anagrélid, P32.4- Prévention des risques thrombotiques (Aspirine à faible dose et TTT des facteurs de risque vasculaire)5-Traitements symptomatiques

LES AUTRES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFSLes syndromes myéloprolifératifs

Ils sont caractérisés par une prolifération clonale acquise d’un précurseur de la lignée myéloïde

hyperplasie médullaire

myélofibrose

Type Risque hématologique Risque vasculaire

PN neutrophiles Leucémie Myéloïde Chronique ++++ +/-

Myélofibrose Splénomégalie Myéloïde +++ +

Globules rouges Polyglobulie Primitive ++ ++

Plaquettes Thrombocytémie Essentielle + +++

HYPERPLAQUETTOSES ET THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE

68

SURVIE

Page 69: cour hematologie

DIAGNOSTIC POSITIF

69

Page 70: cour hematologie

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLEDéfinition

Syndrome myéloprolifératif caractérisé par un nombre élevé de plaquettes dû à une expansion excessive des progéniteurs mégacaryocytaires , Plaquettes > 500 000/mm3 à 2 examens consécutifs sur 1 mois Epidémiologie Age médian : 59 ans (7-86) Sex ratio: 1,67 ,10 nouveaux cas / Million d’habitants / an CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

Formes asymptomatiques 5-73% Manifestations vasculaires de l’atteinte de la microcirculation

Artérielles >> Veineuses (X 6)Thrombotiques >> Hémorragiques

THROMBOSES VASCULAIRESMicrocirculation ArtèresAccidents ischémiques transitoires AVC Crises vaso-occlusives IDMDoigts/ Orteils/ Cerveau/ Rétine/ Mésentère Artériopathie MI

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Form

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Page 71: cour hematologie

• EVALUATION DU RISQUE VASCULAIREPatients à haut risque vasculaire

Âge > 60-65 ans Patients symptomatiques (épisode vasculaire occlusif antérieur) Plaquettes > 1 000 Giga/L Facteurs de risque cardio-vasculaire

La thrombocytémie essentielle Traitement cytoréducteur

Traitement destinés à obtenir une diminution stable du nombre des plaquettes Objectifs - Diminution des plaquettes < 500 Giga/L

- Limiter le risque de cytopénie(s) Moyens - Hydroxyurée 10-20 mg/kg/jour, Bonne, tolérance D Risque d’aphtose buccale, ulcères de jambe, EOA cutanés

- Pipobroman 0.5 mg/kg/jour Bonne tolérance - Anagrélide 0.5-1 mg/jour Nausées, tachycardie...

Traitement antiagrégant : l ’aspirine

71

Page 72: cour hematologie

HYPERLEUCOCYTOSES ET LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

ETIOLOGIES DES HYPERLEUCOCYTOSESRéactionnelles :-Infections Bactériennes A ou C-Inflammation (PR, PAN)-Nécrose tissulaire-Tabagisme actif >15PA-Iatrogène : corticoïdes, FdC et Lithium

Primitives : -Hémopathies malignes SMP (PV, TE, LMC et SMM)

Leucémies-Cancers métastasés-Régénération médullaire

72

SURVIE

Page 73: cour hematologie

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Hyperleucocytose à PNN, PNE, PNB, myélémie et blastose Caractérisée par la présence du chromosome Ph : t(9;22) Acquisition d’une nouvelle protéine kinase par fusion de gene : le bcr-abl Syndrome tumoral : SMG Fréquence faible et pathologie du jeune TTT révolutionnaire : GLIVEC

73

MYELEMIE

Myélémies réactionnelles

Infections sévères avec polynucléose

Régénération (post hémorragie, hémolyse, agranulocytose ou aplasie)

Iatrogènes (Corticoïdes, Lithium ou Stimulation médullaire)

Myélémies primitives

Métastases médullaires de cancers solides (PPRSCT)

Envahissement par hémopathies (LA, LNH)

SMP (LMC et MMM)

Page 74: cour hematologie

74

MYELEMIE: promyélocytes+myélocytes+métamyélocytes

t (9;22)

Page 75: cour hematologie

La leucémie myéloïde chronique Circonstances de découverte

Symptômes Incidence (%)

Signes généraux

Asthénie 83%

Amaigrissement 61%

Fièvre 11%

Signes en rapport avec la splénomégalie

Splénomégalie 95%

Hépatomégalie 48%

Pesanteur abdominale 38%

Douleurs abdominales 33%

STI-571: structure et mécanisme d’action

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FISH en métaphase

FISH en interphase

t (9;22)

Page 76: cour hematologie

SPLENOMEGALIE MYELOIDEDIAGNOSTIC POSITIF

Existence d’une myélofibrose médullaire réticulinique ± collagène observée en BOM Splénomégalie (95% des cas) Poïkylocytose

Erythromyélémie

76

SURVIE

Page 77: cour hematologie

77

Survie comparée des syndromes

myéloprolifératifs

Thrombocytémie

essentiellePolyglobu

lie de Vaquez

Splénomégalie

myéloïde

Leucémie myéloïde chronique