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Le Cancer
Épidémiologie
Le cancer touche environ 10 millions de personnes dans le monde. Plus de 4.4 millions de cas proviennent d’Asie, dont 2.5 millions de l’Asie Orientale qui a le taux le plus élevé. L’Europe compte 2.8 millions de cas, l’Amérique du Nord 1.4 millions et l’Afrique 627 000 cas. Le cancer du poumon est le cancer le plus répandu dans les pays développés.
Quelle est l’incidence des cancers en France ?
En France, les cancers représentent la première cause de mortalité chez les hommes et la deuxième chez les femmes après les maladies cardiovasculaires
Chez les hommes, on constate une augmentation de la mortalité par cancer du poumon depuis 1950. Entre 1950 et 1990, ce chiffre a été multiplié par 4,5.
Evolution de la mortalité par cancer pour les hommes tous âges
Evolution de la mortalité par cancer pour les femmes tous âges
Chez les femmes, la mortalité par cancer du sein a augmenté de 1,6 entre 1950 et 1990. Mais le dépistage plus précoce a permis d’enrayer cette progression. Plus préoccupant, on peut noter l’augmentation très importante du cancer du poumon chez les femmes.
Cette courbe inquiétante suit celle du tabagisme féminin.
Le tableau représenté ici apporte le nombre de cas de cancer pour l’année 2000.
Nombre de nouveaux cas
en 2000
Nombre de décès en 2000
Sein 41 845 11 637
Prostate 40 209 10 004
Colon/Rectum 36 257 15 973
Poumon 27 774 27 164
Lèvre - Bouche - Pharynx 15 385 5 090
Vessie 10 771 4 558
Lymphome malin non-hodgkinien
9 908 5 243
Reins 8 293 3 607
Mélanome de la peau 7 231 1 408
Estomac 7 126 5 069
Leucémie 6 243 5 095
Foie 5 976 7 856
Système nerveux central 5 299 3 168
Corps de l’utérus 5 064 1 809
Oesophage 4 968 4 434
Pancréas 4 887 7 181
Ovaires 4 488 3 508
Larynx 4 226 2 134
Thyroïde 3 711 431
Myélome multiple et maladies
immunoprolifératives
3 587 2 254
Col de l’utérus 3 387 1 004
Maladie de Hodgkin 1 367 220
Mésotheliome 871 1 157
Total cancers 278 253 150 045
Malgrès les progrès des techniques de détection, de la chirurgie, de la radiothérapie et des médicaments, la bataille contre ce fléau est encore loin d’être remportée
Quatre cancers (sein, prostate, poumon et côlon-rectum) sont responsables de près de la moitié de tous les décès par cancer en France. Ils représentent également près de la moitié des nouveaux cas détectés chaque année
Qu’est ce que le cancer ?
Le terme cancer désigne plus d’une centaine de maladie. Il peut affecter l’ensemble des tissus de l’organisme. Chaque cancer présente des caractéristiques qui lui sont propres mais les mécanismes qui engendrent ces tumeurs sont communs. Nous savons, à ce jours, qu’une cellule unique, dont la division est devenue anormale est à l’origine de toutes les cellules d’une tumeur.
Dérèglement de l’horloge cellulaire
La transformation maligne de la cellule responsable de la tumeur est le résultat de l’accumulation de lésion dans son génome. Plus particulièrement, deux catégories de gènes, les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, jouent un rôle fondamental dans l’apparition du cancer. En temps normal, leur fonction principale est de réguler l’ensemble des réactions biochimiques du cycle cellulaire afin que chaque tissu conserve la taille et l’architecture nécessaire à son bon fonctionnement. Dès lors, des mutations de ces gènes conduisent à la prolifération incontrôlée des cellules à l’origine des cancers.
Le Cycle cellulaire
Le cycle cellulaire se compose de 4 étapes successives.En phase G1, la cellule grossit et fabrique les protéines nécessaire à la duplication de l’ADN. Cette duplication a lieu au cours de la phase S : chaque chromosome est précisément recopié. En phase G2, la cellule se prépare à se diviser et enfin, en phase M, la cellule mère
donne naissance à deux cellules filles possédant chacune le génome intégral de la cellule souche. L’activation ou l’inhibition de cette succession d’événements est sous la tutelle de protéines spécifiques. Une hyperactivité des protéines de stimulation (cyclines D, E et CDK4) et/ou une inactivation des protéines d’inhibition (p53, RB, p16 et p15) dérèglent l’horloge cellulaire et conduisent à une prolifétation excessive des cellules.
Les étapes du développement de la maladie
Au départ, une unique cellule génétiquement modifiée perd sa capacité à contrôler le rythme de ses divisions. Cette prolifération excessive naît une population de cellules filles d’aspect normal mais qui se multiplient de manière exagérée: c’est la phase d’hyperplasie. Parmi cette population, une ou plusieurs modifications génétiques supplémentaires peuvent se produire et endommager davantage le système de régulation de la croissance. Les nouvelles cellules formées ont une forme et une orientation anormale : c’est la dysplasie. Le terme de cancer in situ est employé lorsque les cellules de plus en plus anormales forment une tumeur qui ne franchit pas les limites du tissu auquel elle appartient. Puis, de nouvelles mutations peuvent permettre à des cellules malignes de pénétrer la circulation sanguine et d’être exportées vers d’autres tissus. Si elles y trouvent un terrain favorable, elles pourront alors remettre en action leur capacité de prolifération et former une métastase : il s’agit d’un cancer invasif.
Les différents modes de thérapie
Les cancers sont très souvent traités par chirurgie. Si ce constat est vérifié depuis plusieurs années, il doit cependant être précisé que les techniques chirurgicales ont largement évolué, permettant moins de séquelles, moins d’ablation totale… Bénéficiant des progrès des techniques, de l’imagerie et des autres traitements, la chirurgie reste le pilier incontournable du traitement de la plupart des cancers.Le principe de la chirurgie anticancéreuseLa chirurgie reste le principal traitement du cancer. Elle est aujourd’hui largement complétée par d’autres techniques, dont principalement la radiothérapie, la chimiothérapie ou l’hormonothérapie. Le but de l’opération est d’enlever les cellules cancéreuses mais également d’éviter qu’elles se propagent.
La chirurgie
La radiothérapie
Depuis près d’un siècle, la radiothérapie fait partie de l’arsenal thérapeutique des maladies cancéreuses. Après quelques balbutiements, la technique est aujourd’hui bien maîtrisée et constitue avec la chirurgie le traitement le plus répandu des cancers, aboutissant à un grand nombre de guérisons.
Le principe de la radiobiologie
Le principe de la radiothérapie est des plus simples : il s’agit d’exposer les cellules cancéreuses à une ionisation, c’est à dire une émission de radiations qui va altérer la composition de l’information génétique des cellules cancéreuses. De nos jours, les spécialistes ont à leur disposition un éventail très large de qualité et de quantité de radiations ionisantes.Ce matériel génétique contenu sous la forme d’ADN subit des transformations, qui rendront la cellule incapable de se reproduire. Cette "stérilisation" réduit ainsi la reproduction anarchique de ces cellules malignes, responsables du cancer.
Certains cancers se nourrissent des hormones. Pour stopper leur croissance, l’une des solutions est de bloquer cette stimulation hormonale. On parle alors d’hormonothérapie. Certains cancers peuvent être traités par un traitement hormonal.
Le principe de l’hormonothérapie
Chez les cancers dits hormonodépendants ou hormonosensibles, la multiplication de certains types de cellules cancéreuses est stimulée par des hormones naturelles. Les estrogènes produits par les ovaires peuvent ainsi influer sur le développement des cancers du sein et de l’utérus. Les androgènes produites par les testicules sont capables de jouer un rôle dans le développement des cancers de la prostate. L’hormonothérapie consiste ainsi à bloquer les hormones pour qu’elles cessent de stimuler le cancer.
L’hormonothérapie
L’hormonothérapie peut revêtir différentes formes :
La destruction de la source des hormones : cette technique radicale peut être réaliser par chirurgie. Face au cancer du sein, l’ablation des ovaires est appelée ovariectomie. Elle peut être remplacée par une destruction par radiothérapie. Pour le cancer de la prostate, les testicules peuvent être retirés, on parle alors d’orchidectomie ;
Le recours à des analogues de l’hormone hypothalamique (LR-RH) : Ces substances vont inhiber la sécrétion d’une hormone produite par l’hypophyse (glande située dans le cerveau) et donc la sécrétion des hormones sexuelles (androgènes et estrogènes). Il s’agit alors de castration chimique.
.
Les différentes techniques d’hormonothérapie
L’administration d’hormones naturelles peut également jouer un rôle : progestérone face au cancer du sein notamment.
Les antiandrogènes ou antiestrogènes bloquent l’action des hormones au niveau des tumeurs en se fixant sur les récepteurs des estrogènes. Dans certains tissus comme la glande mammaire, ils empêchent ces hormones d’agir, ce qui explique leur efficacité thérapeutique dans les cancers du sein ayant des récepteurs hormonaux. Le plus connu des médicaments de cette classe est le tamoxifène ;
Les anti-aromatases agissent en empêchant la production des estrogènes à partir des androgènes dans la glande surrénale. Cet effet est lié à leur capacité de bloquer l’enzyme (l’aromatase) responsable de cette transformation.
Les différentes techniques d’hormonothérapie (suite)
L’Immunothérapie
Le principe de l’immunothérapie
Le médicament d’immunothérapie cible des cellules cancéreuses reconnues comme "étrangères" par le corps du malade afin de les détruire. Il s’appuie sur l’immunité naturelle du patient pour vaincre le cancer. A ce jour, cette technique est utilisée en plus des traitements classiques (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie…) afin de les compléter.
Deux types d’immunothérapies existent :
•Locale : avec des stimulations immunitaires par injection ; •Générale : qui met en jeu des réactions puissantes de défense par le biais d’interférons, d’interleukine ou d’anticorps. Produits par synthèse, la plupart de ces médicaments sont des substances que notre organisme fabrique naturellement
Les différents médicaments en immunothérapie
De nombreuses molécules sont encore en cours de développement dans cette voie innovante. La recherche contre le cancer travaille chaque jour pour faire avancer les découvertes. Trois principaux types de traitements sont actuellement sur le marché :
Les interférons
L’interleukine
Les anticorps monoclonaux
Les vaccins
Les agents chimiothérapeutiques actuels et leur mode d’action
But :
Il est évident que le but recherché dans l’utilisation des agents antitumoraux est d’atteindre les cellules tumorales spécifiquement afin de les détruire, en agissant sur une ou plusieurs cibles. Bien qu’elles présentent des constituants de base identiques à ceux de la cellules normales, les cellules tumorales s’en distinguent par une certaine autonomie biologique. Les anomalies observées lors de la transformation maligne sont à la fois morphologiques et biochimiques :
modification de la perméabilité de la membrane plasmique dérégulation du cycle cellulaire à l’origine de mitoses nombreuses et anormales
processus apoptotique restreint possibilité de dissémination (métastases)
Approches classiques ANTIMITOTIQUES
Désorganisation du cytosquelette
ANTIMETABOLITES
Blocage de l’élaboration de l’ADN
AGENTS ALKYLANTS
Interactions au niveau de la structure de l’ADN
INTERCALANTS /
INHIBITEURS DE TOPOISOMERASES
Interactions avec les systèmes de réparation de l’ADN
Biosynthèse
Approches en développement
Interférences avec la signalisation cellulaire
P-gp
Inducteurs de l’apoptose ou de la
sénescence cellulaire
Métastases Angiogenèse
Contrôle du cycle cellulaire
Résistance
Cette figure résume les diverses cibles potentielles de la chimiothérapie antitumorale.
Agents alkylants
Définition
Les agents ciblant l’ADN représentent une des classes les plus importantes d’agents antitumoraux. Leurs mécanismes d’action permet de définir deux familles de composés : d’une part, ceux qui se lient de façon covalente à l’ADN, généralement désignés sous le nom « alkylant » et d’autre part ceux qui induisent ou stabilisent ses coupures. De telles réactions conduisent à des produits monoadduits, des alkylation intra ou intercaténaires ou encore des liaisons ADN-protéine (Figure suivante)
Différents types de pontages par les alkylants
A BB
OH
+
ADN double hélice
agents alkylantsbifonctionnel M onoadduit
pontage intrabrin pontage interbrin pontage interhélice
pontage ADN-protéine mono adduit hydrolysé
Les différentes familles d’alkylants
Les moutards à l’Azote
La Méchloréthamine et le Chlorambucil sont deux des agents chimiothérapeutiques les plus largement utilisées. Leur efficacité est liée à leur capacité à inhiber la réplication de l’ADN en induisant des ponts intercaténaires. Les moutardes à l’azote se lient de manière covalente à l’ADN par l’intermédiaire du cation aziridinium très réactif.
ClN
Cl
ClN
Cl
COOH3
Méchloréthamine
Chlorambucil
Mécanisme d’action
ClN
ClCl
N
N
NN
N
O
NH2ADN
N
NN
N
O
NH2ADN
NCl
+
Cation aziridinium
Monoadduit
Pontage interbrin
Pontage interbrin dimere
Les Nitrosourées
Les chloroéthylnitrosourées sont des agents cliniques antinéoplasiques utilisés spécifiquement dans le traitement de tumeurs en raison notamment de leur capacité à traversé la barrière hémato-encéphalique. Le mécanisme d’action des nitrosourée est étroitement liée à leur réactivité chimique. Quelques heures après leur administration, ils se forment d’une part, le diazohydroxyde qui se fixe sur l’ADN et d’autre part, l’isocyanate qui, en réagissant avec les groupements nucléophiles des protéines, les inactive.
Décomposition des nitrosourées
ClN N
R
O
HNO
H
OH
H
OH Cl
N N
OH
NON
H-Cl
O NR
+
ADN
Action alkylant
+
Protéine
Action carbamoylante
Ou
CENU
Triazènes
La décomposition chimique des 1,3-diakyl-3-acyltriazènes a été largement étudiée en raison de l’importance biologique des produits de dégradation formés et notamment de l’espèce chloroéthyldiazonium capable d’alkyler les sites guanosine de l’ADN.
ClN
NN CH3
Ac
N CH3
Ac
H ClN2 +
Décomposition +
En raison de leur comportement en conditions physiologiques, les triazènes cycliques dont le Mitozolomide, se comportent comme des prodrogues efficaces alliant une plus grande stabilité à une potentiel alkylant équivalent voire supérieur à celui des triazènes acycliques
Métabolisme du mitozolomide
N
NN
NN
NH2
O
OCl
N
N
NH2 O
NN
NH
Cl
COOH
N
N
NH2 O
NN
NCl
COOH
N
N
NH2 O
NN
NCl OH N
N ClNHN
NH2NH2
O
H2O
- CO2
+
+
Mitozolomide
Complexes au Platine
Le cis-diamminedichloroplatine ou cisplatine (DCI) n’a fait véritablement son entrée en thérapeutique que depuis une trentaine d’années. L’alkylation de l’ADN est précédée d’une necessaire transformation in situ du complexe en intermédiaire électrophile. Deux voies aboutissant à la platination de l’ADN sont reconnues et représentées dans la figure suivante :
PtCl
Cl
NH3
NH3
PtOH2
Cl
NH3
NH3
PtOH2
OH2
NH3
NH3
PtLg
S
NH3
NH3
R
CH3
NH
N
N
N
O
NH2
PtN
N
N
NHO
NH2
NH3
ADN ADN
NH3
PtO
O
NH3
NH3
+ +2
+
+ +
Voie des aquo complexes
Voie des complexes soufrés
Lg = ligand
Pontage intrabrin
Les alkylants actifs par bio-oxydation
Le cytochrome P 450 est largement impliqué au cours de la transformation oxydative des prodrogues en agents alkylant.
Les oxazaphosphorines ont été les premières cytotoxiques de cette famille. Après oxydation du C4 de l’hétérocycle par les isoformes P450, la 4-hydroxyoxazaphosphorine franchit les membranes cellulaires contrairement à la prodrogue, s’ouvre spontanément pour donner l’aldophosphamide. L’ouverture du cycle s’accompagne d’une réaction de rétro-Michael, qui libère l’acroléine et le phosphoramide bis chloroéthylé, conduisant par hydrolyse à la nor-chlomethine. L’amine secondaire évolue ensuite vers une chloroéthylaziridine. Une alcool deshydrogénase transforme l’alcool intermédiaire en 4-oxo oxazaphosphorine qui se lie aussi à l’ADN.
Bioactivation du cyclophosphamide par les cytochromes P 450
P
OO
N
NCl
ClH
P
OO
N
NCl
ClHOH
O
NH2
P NCl
Cl
O
O
OH
NH2
P NCl
Cl
O
NCl
Cl
H NCl
CH2=CH-CHO
P450 H2O
+
nor-chlotméthine chloroéthylaziridine
Héxamethylmélamine (HMM)
Le HMM est un antitumoral utilisé dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules, des cancers ovariens et du sein. La molécule est oxydée au niveau des microsomes hépatiques en dérivés hydroxyméthylaminés, libérant aisément du formaldéhyde. La formylation de deux adénines via la fonction aminée portée par C6, permettrait le pontage interbrin.
N
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
O H
CH2ON
N
N
NH
NN
N
NN
N
NH
N
NN
N
NH
ADNADN
+
HMM
Pontage interbrin
Les alkylants activés par Bioréduction
Aziridines
L’hypoxie, qui règne au sein de la tumeur, déclenche via la libération d’un facteur hypoxique, la biosynthèse de facteurs de croissance dont le VEGF et le basic FGF, considérés comme les principaux promoteurs de l’angiogenèse tumorale. Afin d’exploiter cet environnement métabolique particulier, l’intérêt s’est porté sur des molécules métabolisées en puissants cytotoxiques, alkylant ou non, dans des conditions hypoxiques et/ou en présence d’un taux élevé de réductases produites par les cellules tumorales. Elles comportent un (des) substituants (s) bioréductible(s), comme par exemple des groupements nitrés ou des structures quinoniques. Métabolisées spécifiquement au niveau de la tumeur, ces prodrogues épargneront, à priori, les tissus sains en normoxie.
Dans cette famille, nous pouvons citer le ThioTEPA ou encore l’AZO
Aziridines
P
N
N
N S
O
O
N
NH
O
N
NH
O
O
O
N
NH
O
N
NH
O
H
H
ThioTEPA AZQ
ADN
ADN Hydroquinone
Les entités réactives semiquinine et hydroquinone de l’AZQ sont formés par transfert de un ou deux electrons respectivement. Ainsi, la basicité des azotes des aziridines est substantielle augmentée, facilitant ainsi la protonation de ces amines tertiaires. Ce processus accroît l’electrophilie des aziridines et génère donc des espèces susceptibles d’alkyler l’ADN.
Mitomycine (MC)
Réduite par la DT-diaphorase et d’autres systèmes enzymatiques, elle forme des adduits covalent avec l’ADN à l’origine des pontages intra et interbrins responsable de l’effet cytotoxique.
O
O
NH2
CH3N
CH2OCONH2
NH
OMe
OH
OH
NH2
CH3N
CH2OCONH2
NH
OMe
O
OH
NH2
CH3N
CH2OCONH2
NH2
ADNADN
OH
OH
NH2
CH3N
NH2
ADN
2e-
2 H+
+
Bioactivation et alkylation de la Mitomycine C
Antimétabolites
Les antimétabolites sont des composés qui interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques par l’un (ou parfois les deux) des mécanismes suivants:
inhibition de la biosynthèse des nucléotides et des acides nucléiques : l’inhibition peut s’exercer soit au niveau des désoxyribonucléotides triphosphates, précurseurs immédiats nécessaires au processus de réplication de l’ADN, soit au niveau de l’ADN polymérase. Elle conduit à un blocage de la synthèse de l’ADN qui, s’il est suffisamment long, entraîne la mort cellulaire ;
incorporation dans les acides nucléiques : la structure de certains antimétabolites est suffisamment proche de celle des dérivés puriques ou pyrimidiques pour qu’ils puissent, au moins en partie, s’intégrer dans le processus anabolique qui conduit à leur intégration dans l’ADN ou l’ARN.
Exemples :
5-fluorouracil
Son mécanisme d’action est basé sur l’inhibition directe de la thymidylate synthétase mais également d’être incorporé dans l’ADN et surtout dans l’ARN.
Mercaptopurine
Cette antipurine pénètre facilement dans la cellule, est transformée en métabolites actifs qui sont capables de leurrer l’organisme en s’intégrant à l’une ou l’autre des étapes de l’anabolisme des nucléotides à purine, essentiellement après phosphorylation par étapes successives.
NH
NH
O
O
F
N
NHN
NH
S
Les inhibiteurs de Topo-isomérases
Les Topoisomérases :
Les topoisomérases sont des enzymes ubiquistes et essentielles à la résolution des problèmes topologiques accompagnant la réplication, la transcription, l’assemblage de la chromatine, la recombinaison et la séparation des chromosomes. Elles sont donc chargées de maîtriser les phénomènes de sous ou surenroulement du matériel nucléique et le réalisent en créant une ou deux coupures temporaires d’une fonction ester au niveau d’enchaînement sucre-phosphatase. Ces enzymes reconnaissent le matériel nucléique et en assurent la coupure sur des sites spécifiques.
Les enzymes appartenant au type I sont capables de couper un des deux brins d’ADN durant la réaction catalytique. Elles diminuent le surenroulement d’un tour par cycle de réaction.
Les enzymes appartenant au type II permettent la coupure de deux brins d’ADN, le transport de deux autres brins d’ADN et enfin la religation des deux premiers.
Mécanisme d’Action
Les inhibiteurs - définition
Le terme inhibiteur a souvent été employé sans se soucier d’un mécanisme d’action précis. La connaissance des différentes étapes du cycle enzymatique et l’étude de l’impact de molécules de structures très différentes sur celui-ci, ont permis de préciser des cibles d’action potentielles. Ces molécules peuvent interférer avec l’ADN de plusieurs façon:
a) De nombreux agents antitumoraux stabilisent l’intermédiaire qui lie d’une façon covalente l’enzyme et l’ADN. Il se forme un complexe ternaire qui empêche la religation du ou des brins (ex doxorubicine ou camptothécine). Les molécules qui provoquent ce phénomènes sont appelés « poisons ».
b) D’autres molécules possèdent une affinité pour l’ADN et inhibent l’activité catalytique des topoisomérases en empêchant l’accès à leurs substrats. Le terme d’inhibiteur catalytique ou « suppresseur» est alors utilisé.
Les inhibiteurs – définition (II)
c) d’autres inhibiteurs catalytiques peuvent se lier directement à la topoisomérase II, empêchant l’évolution du cycle catalytique, par suppression de l’activité ATPase.
d) enfin, certaines autres empêche la fixation de l’ATP et entraîne un effet de même type.
Agents anti-topoisomérase I (famille des camptothécines)
Irinotécan
Topotécan
N
N O
ON
N
O
OH O
O
N
N
O
O
N
OHO
OH
Agents anti-topoisomérase II
Epipodophyllotoxine
O
OO
O
OH
MeO OMe
O
OO
O
OHOH
Etoposide 5
O
OO
O
OH
MeO OMe
O
OO
O
OHOHS
Téniposide 6
Agents anti-topoisomérase II (suite)
Anthracyclines
O
O
O
O OH
OH X
CH3OH
R 1
CH3
OHNH2
O
O
O
O OH
OH O
CH2-OHOH
CH3
OHNH2
OMe
R1 = OCH3 X = O DaunorubicineR1 = OCH3 X = N-NH-Bz ZorubicineR1 = OCH3 X = O Idarubicine
Doxorubicine
Agents anti-topoisomérase II (suite)
Mitoxantrone
O
O NH
NH
OH
NH
OH
NH
OHOH
Poisons du Fuseau
Généralités
Les poisons du fuseau, également désignés sous le terme plus d’antimitotiques, sont des composés qui bloquent la mitose cellulaire et conduisent à l’apoptose des cellules traitées. Leur action s’exerce essentiellement sur la formation et la fonctionnalité du fuseau mitotique constitué par l’auto assemblage d’une protéine particulière, la tubuline, et l’association de diverses autres au rôle encore imprécis. Mais ils peuvent également prendre pour cible un certain nombre de facteurs qui contrôlent la mitose, ainsi que les gènes correspondants. S’attaquant au cœur de la division cellulaire, ils constituent un groupe privilégié de substances à potentialités antitumorale, contrairement à d’autre produits manisfestant une cytotoxicité moins spécifique.
Ils peuvent être distingués en fonction de leur mécanisme d’action et forment à cet égard deux groupes:
Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
Ils empêchent la formation du fuseau :
la colchicine, archétype du groupe, et ses dérivés qui se lient de façon irréversible à la tubuline, mais qui ne conservent qu’un intérêt expérimental.
des lignanes du type podophyllotoxine qui se fixent sur le même site que la colchicine
les alcaloïdes bisindoliques des Vinca dont le site de fixation et le mécanisme d’action vis-à-vis de la tubuline sont différents de ceux de la colchicine.
Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
O
MeO
MeO
OMe
OMe
NHCOCH3
Colchicine
Vinblastine
Vincristine
Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline
Ils complexent la tubuline et se comportent comme des stabilisateurs du fuseau qui perd sa dynamique et ses fonctionnalités :
les taxoïdes, diterpènes tétracycliques; les macrolides, comme les épothilones, en cours de
développement, dont le mécanisme d’action s’apparente à celui des taxoïdes avec le même site de fixation
Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline
Taxoïdes
Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline
Nouvelles Cibles
Les progrès apportés par la biologie ont permis d’identifier des phénomènes moléculaires spécifiquement observés dans les cellules cancéreuses par rapport au tissu sain. Cette meilleure connaissance des mécanismes de l’oncogenèse permet une approche rationnelle dans l’élaboration des nouveaux agents anticancéreux. De nombreuses molécules sont ainsi en développement ou déjà commercialisées. Les axes actuels de recherche sont :
les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF (Epidermal Growth Factor). Il s’agit de quatre classes de récepteurs membranaires ayant une activité de phosphorylation induisant une cascade d’évènements aboutissant à des signaux nucléaires de prolifération.Les inhibiteurs des CDK (Cyclin Dependant Kinase). Les CDK constituent, avec les cyclines, un complexe jouant le rôle de verrous moléculaires au niveau de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire.
Les inhibiteurs de l’angiogenèse. La néovascularisation péri-tumorale est également une cible pharmacologique anticancéreuse car elle est nécessaire aux apports nutritifs et aux apports en oxygène indispensables à la croissance tumorale.
Les « agents antimitochondriaux ». La mitochondrie, par l’intermédiaire de sa perméabilisation et de la libération de molécules proapoptotiques, est un élément clef dans le déclenchement et l’exécution de l’apoptose. Ces dernières années, l’étude des mécanismes de l’apoptose a permis de mettre en évidence l’existence de molécules capables de perméabiliser la mitochondrie par un effet direct.
Nouvelles Cibles
L’APOPTOSE ET LA MITOCHONDRIE
L’ apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus hautement régulé aboutissant à la destruction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène d’inflammation.
Elle survient en réponse à différents signaux extracellulaires ou non. Les principaux mécanismes induisant l’apoptose sont le stress, le traitement par des substances cytotoxiques, l’atteinte de l’ADN, la transmission d’un signal de mort via le récepteur Fas, la privation de facteurs de croissance.
Tous ces signaux aboutissent à une voie commune passant par la mitochondrie, les protéines de la famille Bcl-2 et les caspases
Homodimérisation Bax/Bax
EFFETPROAPOPTOTIQUE
Hétérodimérisation Bax/Bcl-2
EFFETANTIAPOPTOTIQUE
Les anticorps monoclonaux
La très grande spécificité de reconnaissance des anticorps monoclonaux (mAB : monoclonal antiboby)pour un antigène donné leur confère de grandes potentialités pour cibler des thérapies sur les tissus tumoraux. La nature de l’antigène cible et les caractéristiques de l’anticorps monoclonal doivent être soigneusement choisies pour aboutir à une efficacité in vivo. L’antigène cible peut être exprimé à la surface tumorale (effet antitumoral) ou sur la néovascularisation tumorale (effet antiangiogénique). Les anticorps peuvent agir par leurs propres fonctions effectrices (mAbs conjugués) ou peuvent nécessiter la conjugaison avec un agent cytotoxique, une toxine ou un radionucléide (immunoconjugués).
