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Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques,

Informatique médicale• Organisation des cours• Objectifs pédagogiques• Pourquoi des statistiques en médecine ?

– Variabilité– échantillon

• Pourquoi une lecture critique de l’information scientifique ?

C’est une suite de la PACES• Cours de biostatistiques

Premier semestre P1– Philippe Cinquin– José Labarére

• Cours de méthodologie épidémiologie deuxième semestre P1– José Labarére

Ces connaissances théoriques seront mises en pratique en P2

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Ça continue après le P2• EN DCEM1

Lecture critique– Essai thérapeutique– Etudes épidémiologiques

• En DCEM2, 3, 4– LCA modalité de validation des stages d’étudiants

hospitaliers

• À l’examen classant national – LCA

• En troisième cycle– Master, Thèse, pratiques médicales en stage

Cours en amphi P2• Des statistiques pour les médecins ?

– JL Bosson Lundi 19 Novembre

• Analyse de survie– JF Timsit Vendredi 7 Décembre 8H-10H

• Méthodologie de recherche clinique. Essai thérapeutique– S David Tchouda Vendredi 14 Décembre 8H-10H

• Validation d’un test diagnostique– S David Tchouda Vendredi 18 Janvier 8H-10H

• Principe d’un test statistique – JL Bosson Mardi 12 Février 8H-10H

• Interprétation d’une étude en recherche clinique– A Ego Lundi 18 Février 8H-10H

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Laboratorium of EpidemiologyUn programme de recherche clinique à la faculté de

médecine de Grenoble

Contrôle de connaissances

• Contrôle continu (2/3 de la note)–Une note portant sur la qualité du travail de recherche présenté en quadrinôme après la soutenance du mémoire ++++

• Portant sur le fond (qualité de la démarche et pas des résultats) et sur la forme (écrit, oral et participation au programme de recherche)

• Un examen écrit (1/3 de la note)–1 heure 10 questions ouvertes et courtes–Analyse critique d’une étude –12 Mars 2013 14H-15H

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Objectifs pédagogiques Recherche clinique, Biostatistiques, et

informatique• 1) Initier les médecins à la réalisation de

protocoles de recherche et au traitement statistique de données– 90 % des thèses de Médecine ….– Tous les médecins sont investigateurs dans les

études• 2) Initier les médecins à la rédaction d’articles

scientifiques et à la communication scientifique

• 3) Assurer une mise en oeuvre en pratique de l’utilisation de l’informatique – réseau, bureautique, recherche internet

Objectifs pédagogiques Biostatistiques, et informatique• 4) Former les médecins à la lecture critique

des articles médicaux– Modalités de l’examen en P2– Cours + TD en D1, examen trimestriel– Modalité de validation des stages hospitaliers de

D2 à D4– Examen National Classant de fin de deuxième

cycle 10 % de la note (1 dossier sur 10)– Notion de médecine par les preuves

• Formation initiale (Apprentissage Par Problème)• Formation continue

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Un document de référence pour toutes les étudeshttp://www.cnci.univ-paris5.fr/medecine/Glossaire-

ECN-LCAM.pdfGlossaire des termes utiles à la lecture

critique d’un article médical

Ajustement...................................................................................................................................................... 4

Analyse de sous-groupe................................................................................................................................ 5

Analyse de survie........................................................................................................................................... 5

Analyse en intention de traiter ...................................................................................................................... 5

Analyse en per-protocole .............................................................................................................................. 6

Analyse multivariée........................................................................................................................................ 7

Appariement ................................................................................................................................................... 7

Aveugle ........................................................................................................................................................... 7

Biais ................................................................................................................................................................ 8

Biais d’attrition ................................................................................................................................................ 8

Biais d’avance au diagnostic......................................................................................................................... 9

Biais d’incorporation ...................................................................................................................................... 9

Biais d’indication ............................................................................................................................................ 9

Biais de classement ..................................................................................................................................... 10

Biais de confusion........................................................................................................................................ 10

Biais de sélection ......................................................................................................................................... 11

Biais de surdiagnostic.................................................................................................................................. 11

Biais lié « aux travailleurs sains » (healthy worker effect) ........................................................................ 11

Biais protopathique ...................................................................................................................................... 12

Clause d’ambivalence ................................................................................................................................. 12

Cohorte ......................................................................................................................................................... 12

Critère de jugement ..................................................................................................................................... 13

Critère de substitution.................................................................................................................................. 13

Echantillon .................................................................................................................................................... 14

Enquête cas-témoins ................................................................................................................................... 14

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• Aller plus loin en recherche clinique en validant un M1– 30 ECTS validés dans le programme de Médecine– 2 UE (2*6 ECTS) du Master 1

• enseignements complémentaires dans le champ de la recherche clnique:

– méthodologie en recherche clinique– Méthodologie en épidémiologie– Statistiques avancées– Physiologie du sport et expérimentation

• plus une UE 3 ECTS (conduite de projet….) – plus un stage recherche pendant les stages

d’externes mais validant recherche (15 ECTS)• Centre d’Investigation Clinique du CHU

Les statistiques : Du latin status : description d’un état

La StatistiqueScience qui permet de traiter les problèmes où

intervient la variabilité

organiser le recueil, traiter, décrire et interpréter les données

« Science de l’incertain »

Biostatistique : Science qui permet….

….dans le domaine du vivant, et de la médecine en particulier

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décrire et interpréter

Fréquence d’utilisation du prénom François au 20ème siècle

Nb de naissances au 20ème siècle

300

400

500

600

700

800

900

1000

naissances

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1041900+

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300

400

500

600

700

800

900

1000

naissances

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1041900+

Et Nathalie ?

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Et Nathalie ?

• La place rouge était vide• Devant moi marchait Nathalie• Il avait un joli nom, mon guide

• Nathalie, Nathalie

• C’est de l’interprétation

Décrire et interpréter rationnellement

• Un langage universel avec des définitions – Utiles– Simples et lisibles par tous

• Des outils d’aide à la décision– Contrôler le risque d’erreur dans l’interprétation– Les données méritent-elles une interprétation

• Différences non dues aux fluctuations d’échantillonnage– Argumenter la relation causale

• Pb de Méthodologie, pas de statistiques

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Caractéristiques du vivant• Complexité

– Régulation du taux de glycémie– Tension artérielle– Hémostase

• Paramètres biologiques résultant d’actions multiples – Une partie des phénomènes peut être

considérée comme aléatoire– Instabilité des valeurs

Source de variabilité• Erreur de mesure

– Tension artérielle au brassard plus stéthoscope + externe inexpérimenté(e)

• Variabilité analytique – Dosage biologique

• Variabilité intra-individu– Une même mesure dans les mêmes

conditions chez un même individu– Tension artérielle de repos tous les 1/4

d’heure

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Source de variabilité• Variabilité inter-individu

– Ce qui caractérise le vivant• Capital génétique …..

– La tension artérielle est une des caractéristiques d’un individu

– L’addition des ces caractéristiques individuelles au sein d’un groupe conduit à une valeur moyenne forcément différente d’un groupe à l’autre

• Variabilité biologique– Glycémie à jeun ou post prandiale

• Variabilité chronobiologique – Cycle du cortisol

Conséquence de la variabilité• Il n’existe pas de « vraie valeur »

• Un ensemble de mesures permet d’estimer une valeur caractéristique d’un groupe de n individus

• La probabilité d’observer une valeur donnée peut être connue car ces variables suivent des lois de de distribution connues– Valeur banale, usuelle– Valeur exceptionnelle, hors norme

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Conséquence de la variabilité• Etude de la relation HBA1c et équilibre

glycémique – 10 mesures– Relation ?

Conséquence de la variabilité• Etude de la relation HBA1c et équilibre

glycémique – Moyenne de 2 mesures de glycémie à des temps

différents– Relation ?

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Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique

• Le mode d’acquisition des données est plus important que le traitement statistique proprement dit

• On ne peut interpréter des résultats sans connaître la nature des données– Méthodologie– Protocole expérimental– Démarche qualité

• On écrit ce qu’on va faire• On fait ce qu’on a écrit

Définitions, Population et échantillon– Population de référence :

• Ensemble généralement très grand, voire infini, d'individus ou d'objets de même nature

» Exemple : toutes les naissances de l’année en cours» Exceptionnellement étudiable (recensement…)

– Sous population (Plus facile à étudier que la population complète)

• Définie par la méthodologie de l’étude– Cas témoins, Exposé non exposé

» Décrire les 2 populations séparément– cohorte

– Échantillon (Plus facile à étudier que la population complète)

• Échantillon représentatif a les mêmes caractéristiques que la population source : « représente » bien celle-ci

constitué de façon aléatoire (tirage au sort)• Etudes descriptives, prévalence ….

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La taille de l’empereur de chine

• Pour faire une statue, on doit calculer la taille de l’empereur de chine

Mais sans approcher cet auguste personne retranché dans la cité interdite

Première approche : échantillonnage gigantesque

• 100 enquêteurs partent dans toute la chine interroger chacun 100 chinois

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Deuxième approche : échantillonnage plus petit mais plus pertinent

• On interroge 200 personnes de l’entourage de l’empereur

Finalement• L’empereur de Chine mesure

1, 947 654 321 m• L’empereur est ravi d’avoir une taille aussi

remarquable• Les enquêteurs sont stupéfaits de la

précision de la mesure– les stats, c’est magique !!!

• Le sculpteur est déprimé ….

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Conclusion• Le nombre de cas ne résume pas la qualité

d’un échantillon de mesures• Un échantillon doit aussi

– Etre représentatif, sans biais (tirage au sort)– Pertinent (Pb de méthodologie de

l’expérimentation)• La précision de la mesure dépend, elle, de la

taille de l’échantillon – Notion d’intervalle de confiance la fréquence

d’infections nosocomiales est estimée à 5 % ± 1%– Le ± x% représente les variations possibles de la

mesure liées aux fluctuations d’échantillonnage

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Pourquoi une lecture critique des articles scientifiques

• Evolution des connaissances• Evolution des patients

– Coopération Médecin / Malade• Des intérêts pas toujours convergents

– Pouvoir public (HAS)– Industries pharmaceutiques– MG et spécialistes– Patients

• Un savoir scientifique complexe• Pas toujours bien présenté et interprété

• Plaquette de présentation d’un nouvel anti-inflammatoire

• Essai thérapeutique résumé

• Rôle des visiteurs médicaux

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• Des termes techniques

• Des descripteurs standardisés

• Des conclusions formelles

• Qui masquent certains défauts méthodologiques

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Maladie Thrombo-Embolique Veineuse MTEV

• Thrombose veineuse profonde (TVP)– TVP : thrombus veineux fibrino-cruorique

• Membres Inférieurs +++• Pelvis• Membres Supérieurs• A l’exclusion des Thromboses Superficielles

• Embolie pulmonaire (EP)– Migration du thrombus dans les artères pulmonaires

Histoire naturelle• Naissance dans les remous au contact des valvules

(stase)

• Extension par strates successives• Pas de symptôme de TVP

– Risque d’EP +++

• Thrombus complet– Symptômes de TVP +++– Risque d’EP +

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Conséquences MTEV• Mortalité

– Première cause de décès « inattendus » à l’hôpital (séries autopsiques)

• Récurrence– 40 % de récidives à 5 ans

• Insuffisance veineuse– 30 à 50 % des patients avec TVP– Chronique et invalidant

• Cœur pulmonaire chronique– 1 à 2 % des patients avec EP– Gravité +++

Incidence de la MTE en fonction de l’âge

- L’incidence annuelle augmente avec l’âge pour atteindre à 75 ans plus de 4/1000 habitants- Pour 70% des patients décédés d'EP, ce diagnostic n’avait pas été évoqué cliniquement - Le risque double à chaque décade après 40 ans, modèle exponentiel- Hommes > FemmesThe Epidemiology of Venous Thromboembolism, Richard H. White, MD, Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.

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Cas clinique

• Mr X, 73 ans se présente aux urgences via son médecin traitant pour une douleur thoracique

• ATCD – HTA traitée– Fracture du col du fémur opérée

il y a un mois• Douleur permanente• Oedeme modéré des 2 MI• T° 37°5• Auscultation cardio

pulmonaire RAS

Diagnostic d’embolie pulmonaire sur thrombose fémorale

Quel TTT ?• Anticoagulant quel modalités ?

– TTT par HBPM ou NACO ?• Mobilisation immédiate ou décubitus

– Repos au lit strict 5 jours ?• Contention élastique ?• Fibrinolyse pulmonaire ?• TTT à domicile ?

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Comment faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ?

• Essai thérapeutique IMPOSSIBLE• Etudes épidémiologiques OUI car accès possible à une

base de données LOE– Quels sont les facteurs de risque prédisposant à la MTE

?– Les différents type de MTE ont-ils les mêmes facteurs

de risque ?– Quelle est la performance diagnostique de la biologie

• D-Dimère• NFS plaquettes ?

– Quel est le pronostic vital des patients– Quel est le risque de récidive ?

Pourquoi faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ?

• Il faut réactualiser la connaissance– Les modalités diagnostiques ont changé

• Prédominance de formes cliniques moins graves pas ou peu étudiée (TVP distale, Thrombose superficielle ….)

– Les progrès de la prévention ont modifiés la MTE • La chirurgie était une situation à très haut risque avant

la prévention. Est ce toujours vraie ?– Les pratiques médicales ont changées

• Faut –il définir des profils de patients à risque selon les situations médicales (analyse de sous-groupes)

– Post-opératoire, cancer, médecine, sujets âgés ….

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1 Enquêtes de prévalence (transversale)

Estimer la fréquence de MTE dans une population ou plusieurs populations (différents hôpitaux, différentes situation) à un instant donné “t”

P =MN

nombre de cas (malades)

nombre total de sujets (malades + non-malades)

2) Etude exposés non-exposés :l’alitement est-il un facteur de risque de

thrombose veineuse (TVP) ?

% nouveaux cas(X % TVP +)

Non-exposés400 patients

non alités

Différence statistiquement significative ?

% nouveaux cas(Y % TVP +)

Exposés200 patients

alités

Population(entrée hôpital)

Temps (étude prospective). On fixe artificiellement la fréquence du FDR (exposé) On mesure la fréquence de la maladie

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3) Etude cas-témoins. Pour des situations pathologiques pas très fréquentes : la chirurgie est elle un facteur de risque

d’Embolie Pulmonaire ?

Population(Après examens

complémentaires)

Cas(233 EP+)

Témoins(233 EP-)

X % FDR +(9% chirurgie)

Y % FDR +(3% chirurgie)

Temps (toujours rétrospective).On fixe artificiellement la fréquence de la maladie. On mesure a posteriori la fréquence des FDR

Différence statistiquement significative ?

4 Etudes de cohorte% nouveaux cas

(% TVP +)

Différence ?

% nouveaux cas(% TVP +)

Cohorte

temps

début suiviRecueil FDR

Groupe de sujets ayant une caractéristique commune- patients avec suspicion clinique de MTE

Risque relatif

Odds ratio

Avantages :

Plusieurs FDR

On ne détermine ni la fréquence des FDR ni de la maladie

C’est la vraie vie pour une population donnée

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5) Etudes Pronostiques% critères de

jugement(complications, décès)

% critères de jugement(complications, décès)

Cas

Temps long 1 an ? Recul prolongé : RR (analyse de survie)

Recueil Facteurs pronostiques

Groupe de sujets ayant une MTE mais des caracatéristiques différentes (Age, type de MTE, Co-morbidités ….

Différence ?

6) Performances diagnostiques

Définition - de patient avec MTE (après examens complémentaires) - de patients sans MTE

Recueil d’un signe clinique ou d’une valeur biologique puis classement - patient avec le signe - patient sans le signe Ou avec un test biologique positif ou négatif

Calcul sensibilité, spécificité, VPP, VPN ……

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Article scientifique• Rapporte les résultats d’une étude pour

répondre à un objectif principal• Structure précise (IMRAD)• Un résumé structuré• 1 ou 2 tableaux précis et complet• 1 ou 2 graphes mettant en valeur le

résultat principal• 3 à 5000 mots tous utiles et justifiés• C’est le format obligatoire des thèses et

mémoires de master

Structure précise (IMRAD)

– Introduction présente le contexte et la question de recherche

– Matériels (ou Population) et méthodes décrit la manière dont les données ont été obtenues et traités

– Résultats présentation neutre sans commentaire

– Discussion• Cohérence interne• Cohérence externe